Nedostatak proteina S

Nedostatak proteina S je rijedak poremećaj karakteriziran smanjenom aktivnošću proteina S, plazma serinske proteaze sa složenim ulogama u koagulaciji, upali i apoptozi.[ 1 ] Protein S je antikoagulantni protein otkriven u Seattleu, Washington 1979. godine i nazvan po gradu. Protein S olakšava djelovanje aktiviranog proteina C (APC) na aktivirani faktor 5 (F5a) i aktivirani faktor 8 (F8a). Nedostatak proteina S karakteristično pokazuje nemogućnost kontrole zgrušavanja krvi, što dovodi do prekomjernog stvaranja krvnih ugrušaka (trombofilija) i venske tromboembolije (VTE).[ 2 ] Nedostatak proteina S može biti nasljedan ili stečen. Stečeni nedostatak obično je posljedica bolesti jetre, nefrotskog sindroma ili nedostatka vitamina K. Nasljedni nedostatak proteina S je autosomno dominantna osobina. Tromboza se opaža i kod heterozigotnog i kod homozigotnog genetskog nedostatka proteina S.

Epidemiologija

Kongenitalni nedostatak proteina S je autosomno dominantan s varijabilnom penetracijom. Godišnja incidencija venske tromboze je 1,90%, s prosječnom dobi pojave od 29 godina. Nedostatak proteina S može se pojaviti u homozigotnom stanju, a te osobe razvijaju purpuru fulminans. Purpura fulminans pojavljuje se u neonatalnom razdoblju i karakterizira je tromboza malih krvnih žila s kožnom i potkožnom nekrozom. Incidencija blagog kongenitalnog nedostatka proteina S procjenjuje se na 1 na 500 osoba. Teški nedostatak proteina S je rijedak, a njegova prevalencija u općoj populaciji ostaje nepoznata zbog teškoće u dijagnosticiranju ovog stanja.

Nedostatak proteina S rijedak je kod zdravih osoba bez anamneze venske tromboembolije. U studiji zdravih darivatelja krvi utvrđeno je da je prevalencija obiteljskog oblika nedostatka proteina S između 0,03 i 0,13%. [ 3 ] Kada je pregledana odabrana skupina pacijenata s anamnezom rekurentne tromboze ili obiteljskom anamnezom značajnom za trombozu, incidencija nedostatka proteina S povećala se na 3–5%. [ 4 ], [ 5 ]

Studije koje izvještavaju o kliničkom značaju povezanosti između razine proteina S i rizika od venske tromboembolije sugeriraju smanjenje praga razine proteina S potrebnog za dijagnozu. To bi, pak, promijenilo prevalenciju bolesti. [ 6 ] Podaci iz američkih i europskih studija nisu otkrili razlike u prevalenciji nedostatka proteina S. Međutim, prevalencija nedostatka proteina S veća je u japanskoj populaciji: iznosi 12,7% kod pacijenata s VTE i oko 0,48-0,63% u općoj populaciji. [ 7 ]

Nedostatak proteina S rijedak je u zdravoj populaciji. U studiji na 3788 pojedinaca, prevalencija obiteljskog nedostatka proteina S bila je 0,03 do 0,13%. Kod pacijenata s obiteljskom anamnezom tromboze ili rekurentne tromboze, incidencija nedostatka proteina S raste na 3 do 5%.

Uzroci nedostatak S proteina

Nedostatak proteina S može biti kongenitalni ili stečeni. Mutacije u genu PROS1 uzrokuju kongenitalni nedostatak proteina S. [ 8 ] Većina PROS mutacija su točkaste mutacije, poput transverzijskih mutacija, koje proizvode preuranjeni stop kodon i tako rezultiraju skraćenom molekulom proteina S. [ 9 ], [ 10 ] Opisano je više od 200 PROS mutacija, koje mogu dovesti do tri različita oblika nedostatka proteina S:

• Tip 1: Kvantitativni defekt karakteriziran niskim razinama ukupnog proteina S (TPS) i slobodnog proteina S (FPS), sa smanjenom razinom aktivnosti proteina S.
• Tip 2 (također poznat kao tip 2b): smanjena aktivnost S proteina s normalnim razinama TPS i FPS antigena.
• Tip 3 (također poznat kao tip 2a): kvantitativni defekt karakteriziran normalnim razinama TPS-a, ali smanjenim razinama FPS-a i aktivnošću proteina S.

Nedostatak proteina S je autosomno dominantni poremećaj. Mutacije u jednoj kopiji kod heterozigotnih osoba uzrokuju blagi nedostatak proteina S, dok osobe s homozigotnim mutacijama imaju težak nedostatak proteina S.

Uzroci stečenih fluktuacija u razinama proteina S mogu biti:

• Terapija antagonistima vitamina K.
• Kronične infekcije.
• Teška bolest jetre.
• Sistemski eritematozni lupus.
• Mijeloproliferativne bolesti.
• Nefritički sindrom.
• Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIC). [ 11 ]
• Rizik od VTE također je povećan kod pacijenata koji uzimaju oralne kontraceptive i kod trudnica.[ 12 ],[ 13 ]

Patogeneza

Protein S je neenzimski kofaktor proteina C u inaktivaciji faktora Va i VIIIa, te ima vlastitu antikoagulacijsku aktivnost neovisnu o proteinu C.

Protein S, poput proteina C, ovisan je o vitaminu K i sintetizira se u jetri. U krvotoku postoji u dva oblika: slobodni protein S i protein S vezan za komponentu komplementa C4. Normalno, 60-70% proteina S vezano je za komponentu komplementa C4, regulator klasičnog puta komplementa. Razina vezanja proteina S za komponentu komplementa C4 određuje sadržaj slobodnog proteina S. Samo slobodni oblik proteina S služi kao kofaktor za aktivirani protein C (APC).

Normalno, razina proteina S u plazmi je 80–120%. Tijekom trudnoće, razina i slobodnog i vezanog proteina S je smanjena i iznosi 60–80% i niža u postoperativnom razdoblju.

Nedostatak proteina S nasljeđuje se autosomno dominantno. Nosioci mutacije gena često su heterozigotni, homozigotni nosioci su rijetki. Utvrđeno je da se gen za protein S nalazi na kromosomu 3. Trenutno je poznato do 70 mutacija gena za protein S. Nasljedni nedostatak proteina S može biti 2 vrste:

• Tip I - smanjenje razine slobodnog proteina S povezanog s C4 komponentom komplementa, unutar normalnih granica;
• Tip II - smanjene razine slobodnog i vezanog proteina S. Prema istraživačima, učestalost gubitka trudnoće je 16,5%. Mrtvorođenčad su češća od ranih gubitaka trudnoće.

Heterozigotni nedostatak plazmatskog proteina S predisponira vensku tromboemboliju i sličan je nedostatku proteina C u genetici, prevalenciji, laboratorijskim testovima, liječenju i prevenciji. Homozigotni nedostatak proteina S može uzrokovati neonatalnu purpuru fulminans, koja se klinički ne razlikuje od homozigotnog nedostatka proteina C. Stečeni nedostatak proteina S (i proteina C) javlja se kod diseminirane intravaskularne koagulacije, terapije varfarinom i primjene L-asparaginaze. Dijagnoza se postavlja detekcijom ukupnog i slobodnog antigena proteina S. (Slobodni protein S je oblik koji nije povezan s proteinom C4b.)

Simptomi nedostatak S proteina

Simptomi u bolesnika s heterozigotnim nedostatkom proteina S i blago smanjenom aktivnošću proteina S mogu varirati u težini. Gotovo polovica svih osoba s nedostatkom proteina S razvije simptome prije 55. godine života.[ 14 ] Venski trombotski događaji (VTE), uključujući parenhimske trombe, duboku vensku trombozu (DVT), plućnu emboliju (PE) i predispoziciju za DIC, česte su kliničke manifestacije, a neki pacijenti također doživljavaju cerebralnu, splanhničnu ili aksilarnu vensku trombozu. Kod nekih žena gubitak fetusa može biti jedina manifestacija nedostatka proteina S. Otprilike polovica ovih rekurentnih epizoda VTE javlja se u odsutnosti općih čimbenika rizika za trombozu. Varijabilnost u riziku od trombotičkih događaja kod nositelja mutacija proteina S može biti posljedica različitih funkcionalnih posljedica mutacija PROS1, nepotpune penetracije gena, izloženosti trombotičkim čimbenicima rizika te okolišnih ili drugih genetskih utjecaja.[ 15 ] Obiteljska anamneza tromboze ukazuje na nasljednu trombofiliju. Tromboza prije 55. godine života ili rekurentna tromboza ukazuje na nasljedno trombofilno stanje poput nedostatka proteina S.

Teški nedostatak proteina S, koji je posljedica kongenitalnih homozigotnih mutacija, manifestira se kod novorođenčadi ubrzo nakon rođenja i ima karakterističan obrazac purpura fulminans. Oboljele osobe rijetko prežive do djetinjstva bez rane dijagnoze i liječenja.

Dijagnostika nedostatak S proteina

Dijagnostičko testiranje nedostatka proteina S provodi se funkcionalnim testovima, uključujući testove koagulacije i enzimski imunosorbentni test (ELISA), kako bi se odredila razina aktivnosti proteina S.[ 16 ]

S-antigen protein

Proteinski S antigen može se detektirati kao ukupni antigen ili kao slobodni protein S antigen. Slobodni oblik proteina S je funkcionalno aktivan. I slobodni i ukupni protein S mogu se mjeriti ELISA testom.

Funkcionalni protein S

Funkcionalni testovi za protein S su indirektni i oslanjaju se na produljenje koagulacije krvi zbog stvaranja aktiviranog proteina C (APC) i njegove funkcije u testu.

Mnoga stanja smanjuju razinu proteina S u krvi, kako u antigenskim tako i u funkcionalnim testovima. To uključuje:

• Nedostatak vitamina K.
• Bolest jetre.
• Antagonizam s varfarinom smanjuje razinu proteina S.
• Akutna tromboza.
• Trudnoća.

Razina proteina S u plazmi varira ovisno o dobi, spolu i genetskim ili stečenim čimbenicima poput hormonskog statusa ili metabolizma lipida.[ 17 ] Razina ukupnog i slobodnog proteina S niža je kod žena nego kod muškaraca, iako se razina ukupnog proteina S povećava s godinama, a to je izraženije kod žena zbog hormonalnih abnormalnosti. Razina slobodnog proteina S nije pod utjecajem dobi. Najvažnije je da se lažno nizak funkcionalni protein S može uočiti kod pacijenata s faktorom V Leiden, poremećajem koji oštećuje funkciju proteina C. Dostupno je nekoliko novih komercijalnih testova za točno otkrivanje nedostatka proteina S u faktoru V Leiden nakon razrjeđivanja testne plazme.[ 18 ],[ 19 ]

Nedostatak proteina S klasificira Međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (ISTH) u tri fenotipa na temelju slobodnog i ukupnog antigena proteina S te funkcionalne aktivnosti proteina S, kao što je objašnjeno u odjeljku o etiologiji.

Nedostatak tipa 2 je rijedak. Tipovi 1 i 3 su najčešći.

Testovi ukupnog proteina S daju izvrsne rezultate, ali ne mogu otkriti nedostatak proteina S tipa 2 i 3. Testovi slobodnog proteina S mogu biti korisna alternativa, iako im nedostaje ponovljivost. Mjerenje aktivnosti APC kofaktora može se koristiti kao neizravni pokazatelj nedostatka proteina S, iako ovi testovi imaju visoku stopu lažno pozitivnih.

Mutacijska analiza gena PROS1 može biti važna u dijagnozi nedostatka proteina S, a ISTH održava registar dokumentiranih mutacija.

Analiza hemostaze (prema ISTH): Dijagnoza PROS1 mutacija provodi se sekvenciranjem DNA ili amplifikacijom i analizom lančanom reakcijom polimeraze (PCR), nakon čega slijedi gel elektroforeza.

Liječenje nedostatak S proteina

Pacijenti s nedostatkom proteina C i S refraktorni su na natrijev heparin i antitrombocitne lijekove. Međutim, kod akutnih trombotičkih komplikacija opravdana je primjena natrijevog heparina, a zatim niskomolekularnih heparina. Svježe smrznuta plazma u kombinaciji s natrijevim heparinom koristi se kao izvor proteina C i S. Varfarin se dugotrajno koristi izvan trudnoće kod trombofilije.

Nedostatak proteina S liječi se kod akutne venske tromboembolije. Kod asimptomatskih nositelja bez trombotičkih događaja može se koristiti profilaksa. Liječenje akutne tromboze isto je kao i za sve akutne epizode venske tromboembolije, ovisno o težini bolesti i hemodinamskoj stabilnosti. Liječenje VTE sastoji se od antikoagulantne terapije kao što je heparin (heparin niske molekularne težine ili nefrakcionirani), antagonist vitamina K ili izravni oralni antikoagulans (DOAC). Početno liječenje heparinom može uključivati intravenski nefrakcionirani heparin ili potkožni heparin niske molekularne težine (LMWH). Heparin treba davati najmanje pet dana, nakon čega slijedi antagonist vitamina K ili izravni oralni antikoagulans (DOAC). [ 20 ]

Pacijenti s kongenitalnim nedostatkom proteina S obično primaju antikoagulantnu terapiju dulje vrijeme dok se koagulacijska aktivnost ne stabilizira najmanje dva uzastopna dana. Profilaktička antikoagulacija varfarinom nastavlja se 3-6 mjeseci nakon trombotičkog događaja i treba je produžiti kod pacijenata s istodobnim poremećajima krvarenja.[ 21 ] Doživotna terapija preporučuje se ako je prva trombotička epizoda opasna po život ili se javlja na više ili neuobičajenih mjesta (npr. moždane vene, mezenterične vene). Doživotna antikoagulacija se ne preporučuje ako je trombotički događaj uzrokovan većim događajem (trauma, operacija) i tromboza nije opasna po život ili zahvaća više ili neuobičajena mjesta.

Profilaktičko liječenje treba primijeniti i kod pacijenata s nedostatkom proteina S koji su izloženi faktorima rizika za trombotičke događaje, poput putovanja zrakoplovom, operacije, trudnoće ili dugotrajnih razdoblja imobilizacije. Tijekom trudnoće, pacijentice u prvom tromjesečju ili nakon 36 tjedana trebale bi se liječiti heparinom niske molekularne težine umjesto varfarinom kako bi se smanjio rizik od krvarenja kod fetusa i majke.[ 22 ]