Normotymyky

Sekundarni preventivni učinak psihofarmakoterapije podrazumijeva sposobnost brojnih lijekova s dugotrajnom primjenom da se spriječi napad ili značajno omekša težinu druge afektivne faze ili shizoafektivnog poremećaja. Koncept sekundarne prevencije droga počeo se primjenjivati od 60-ih godina. XX stoljeća. Da bi se označio takav preventivni učinak lijekova M. Ssho je predložio pojam "normotimik", tj. Ravnanje raspoloženja. Ovaj pojam podrazumijeva bimodalno djelovanje lijeka u obliku sposobnosti za suzbijanje razvoja simptoma oba pola, ne uzrokujući inverziju utjecaja i popravljajući stanje bolesnika na stabilnu

[1], [2], [3]

Indikacije za imenovanje normotimike

Preventivna terapija lijekovima treba započeti tijekom ili neposredno nakon kraja shizoafektivne ili afektivnog napad faze na pozadini tretmana održavanja s neuroleptici, antidepresanti i smirenje, koji se postupno oduzimaju kao formiranje remisije. Indikacije za lijekove raspoloženja stabilizatorima - prisutnost u posljednje dvije godine, na najmanje dva ili pogoršanje afektivni afektivna-paranoidni struktura u sljedećim kategorijama dijagnostičkim ICD-10:

• shizoafektivni poremećaj (F25);
• bipolarni afektivni poremećaj (FZO);
• povratni depresivni poremećaj (FZZ);
• Kronični poremećaji raspoloženja;
• ciklotimija (F4.0);
• distimija (F34.1).

Algoritmi za odabir normotimske terapije, uzimajući u obzir kliničke i anamnestičke faktore prognoze učinkovitosti, su kako slijedi.

Karbamazepin je indiciran:

• rani početak bolesti;
• česte exacerbations (više od 4 puta godišnje);
• o-prisustvo "organski inferiornog tla": distimija, disforija;
• obrnuti cirkadijanski ritam;
• otpornost na litijeve soli;
• šizoafektivni poremećaj;
• prevalencija depresije u bilo kojem obliku;
• unipolarna depresija;
• ljut manija;
• nedostatak vitalnih iskustava.

Prikazana je svrha litijevih soli:

• nasljedno pogoršanje poremećaja emocionalnog spektra;
• niska težina negativnih simptoma;
• sintonijska osobnost u premorbidu;
• odsutnost "organski slabijeg tla";
• klasični bipolarni poremećaj;
• skladnu sliku napada;
• prevalencija maničnih epizoda;
• odsutnost faznih inverzija;
• dnevni ritam;
• prisutnost dobrih otpusta.

Imenovanje valproata:

• bipolarni poremećaj;
• prevalencija maničnih epizoda;
• kronične afektivne poremećaje raspoloženja;
• prisutnost "organski slabijeg tla";
• disforne manifestacije u epizodama;
• obrnuti cirkadijanski ritam;
• otpornost na litijeve soli;
• otpornost na karbamazepine.

Prema standardima razvijenima konsenzusom stručnjaka (Stručna konsenzusna smjernica: Liječenje bipolarnim poremećajem, 2000), liječenje bipolarnog poremećaja uključuje:

• potreba za primjenom normotimika u svim fazama liječenja;
• kao lijekove prvog reda, korištenje monoterapije s litijem ili valproatom, s monoterapijom nedjelotvornim - upotrebom kombinacija ovih lijekova;
• kao pripravak druge linije, karbamazepin;
• ako je normotimika prvog i drugog reda nedjelotvorna - uporaba drugih antikonvulziva;
• ako postoje slabo depresivna stanja u kliničkoj slici kao prvi redovi lijekova - imenovanje monoterapije s lamotriginom ili valproatom;
• s izraženijim depresivnim stanjima - upotrebom kombinacije "standardnog" antidepresiva s litijem ili valproatom.

Antidepresivi se koriste 2-6 mjeseci nakon početka remisije.

Klasifikacija normotimika

Trenutno normotimski lijekovi uključuju:

• litijeve soli (litijev karbonat, produženi litijev pripravci);
• antiepileptički lijekovi;
• derivate karbamazepina;
• derivati valproične kiseline;
• antiepileptički lijekovi treće generacije (lamotrigin);
• blokatori kalcijevog kanala (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[4], [5]

Litijske soli

Kao sredstvo preventivne terapije korištene su litijeve soli od 1963. Godine, a do kraja šezdesetih, utvrđeno je da njihova dugotrajna uporaba ima jasan preventivni učinak kod bolesnika s rekurentnim afektivnim poremećajima. Pokazalo se da litij sprečava patološke faze poremećaja raspoloženja i mentalne aktivnosti, tj. Stabilizira pozadinska emocionalna stanja neke osobe. Zato je litij sol pospješuje raspodjele nezavisne klasu psihotropnih lijekova zove stabilizatori raspoloženja i stabilizatore raspoloženja (timoizoleptiki - u skladu s nomenklaturom odgode J., Deniker P., 1961).

Prema suvremenim podacima, glavna indikacija za terapijsku upotrebu litijevih soli je hipomanska i manična stanja umjerene težine, a učinkovitost terapije veća je lakši sindrom, tj. što više njegove psihopatološke značajke dolaze do tipične (klasične) manije. Mogućnost upotrebe litijuma u liječenju depresije ostaje kontroverzna. Litij soli se ne mogu smatrati učinkovitim antidepresivom. Litij ima pozitivan terapeutski učinak samo s plitkim depresivnim uvjetima pomiješanim s utjecajem, tj. E. Zadržavajući impregniranje bivših maničnih faza. Litij nije indiciran za liječenje teške endogene depresije, niti je prikladno za njegovu uporabu u reaktivnim i neurotičkim depresijama. Istovremeno, postoje preporuke za uključivanje litija u kurativnu shemu u liječenju rezistentnih depresivnih stanja. Profilaktička terapija se provodi dugo (ponekad godinama). Oštar prekid uzimanja normotimika može dovesti do brzog početka afektivnih poremećaja. Ukidanje preventivne terapije trebalo bi postupno, u roku od nekoliko tjedana. Bolesniku treba upozoriti na vjerojatno pogoršanje stanja.

Unatoč činjenici da je dokazani preventivni učinak litijevih soli i uvođenje ovih lijekova u kliničku praksu jedan od najznačajnijih postignuća kliničke psihofarmakologije, korištenje litija trenutno je ograničeno sljedećim čimbenicima.

Visoka učestalost nuspojava:

• litijsko tremor;
• dispeptički poremećaji (mučnina, povraćanje, proljev);
• povećanje tjelesne težine (uglavnom zbog teških napitaka);
• oštećena funkcija bubrega (poliurija sa sekundarnom polidipsijom, glomerulopatija, intersticijalni nefritis, zatajenje bubrega);
• kardiotoksični učinak (hipokalemija);
• kršenje metabolizma vode i soli;
• konvulzivne napadaje (što ga onemogućuje u bolesnika s epilepsijom);
• rjeđe - učinak na funkciju štitne žlijezde (goiter exophthalmos, hyperthyroidism).

Složenost kontrole: sadržaj litija u krvi pacijenta treba odrediti jednom tjedno, a zatim 1 put u 2 tjedna tijekom 2 mjeseca. Nakon 6 mjeseci - svaka 2 mjeseca, a samo ako je stanje bolesnika na litija stabilno godinu dana, možete kontrolirati njezinu razinu 3-4 puta godišnje.

Potreba za pridržavanjem bolesnika s dijetom soli u vodi. Promjena količine vode u tijelu i sadržaja različitih soli utječe na količinu litija uklonjena iz tijela, zbog čega njegova koncentracija u krvi smanjuje ili raste. Pretjerana konzumacija natrijevih soli uzrokuje smanjenje razine litijuma, i obrnuto, njihov nedostatak može dovesti do otrovne razine litijuma. Smanjenje količine tekućine u tijelu (na primjer, s prekomjernom znojenjem) dovodi do dehidracije i opijenosti litijem. Litij treba koristiti s oprezom u slučajevima smetnji u metabolizmu vode i elektrolita (dehidracija, kombinirana uporaba s diureticima, dijetalna ishrana, povraćanje, proljev).

Litija je teško koristiti svoj mali terapeutski interval. Često se klinički učinak pojavljuje kod onih doza litija, koje proizvode značajne nuspojave, što dovodi do litijeve opijene. U litijskim solima, interval između terapeutskih i toksičnih koncentracija je najmanji od svih lijekova koji se koriste u psihijatriji. Terapeutski učinak litijevih soli rezultat je stalne prisutnosti određene količine litija u tijelu. Pri previsokim koncentracijama, učinak lijekova se ne pojavljuje, s pretjerano visokim koncentracijama - razvoj litijevog opijanja moguć je. Optimalni interval za manifestaciju preventivnog djelovanja litijevih soli je koncentracija litija u krvnoj plazmi 0,6-1 mmol / l.

Preventivna terapija s litij karbonatom počinje s minimalnim dnevnim dozama. Nakon tjedan dana određuje se koncentracija litija u krvi, a ako ne dosegne 0.6 mmol / l, povećava se dnevna doza litija i nakon tjedan dana ponovno se kontrolira koncentracija. Obično, kada se koriste prosječne doze litijevog karbonata, njegova koncentracija u krvi se održava u rasponu od 0.4-0.6 mmol / l. Je dodijeljen određeni odnos između rezultata terapije i litij doza potrebnih da se postigne kontinuirana terapijske koncentracije: prognoza je bolje u slučajevima gdje je, kako bi se postigla željena koncentracija dovoljno male doze (1000 mg), i obrnuto, pri čemu se dosegne terapeutska koncentracija u dozi iznad 1500 mg - prognoza je lošija.

Na brojnim psihopatološkim poremećajima dokazano je niska učinkovitost terapije litijevom soli. Među njima su:

• brzu promjenu u ciklusima manično i depresivnih epizoda (više od 3-4 godišnje); u pravilu se ne može liječiti litijem, budući da se preventivni učinak lijeka obično javlja 5-6 mjeseci nakon početka liječenja;
• miješana afektivna stanja (ljut, anksiozna manija, uznemirena depresija);
• organske lezije mozga (Parkinsonizam, cerebralna ateroskleroza, posljedice CCT);
• epilepsije;
• debi u obliku depresivne faze bolesti, u čijoj kliničkoj slici postoje izražene bipolarne afektivne fluktuacije.

Ostali lijekovi koji se koriste za liječenje afektivnih poremećaja

Karbamazepin se koristi za liječenje afektivnih poremećaja od 80-ih godina. XX stoljeća. S obzirom na antimenske i tostabilizirajuće svojstva koja se nalaze u njemu. Teorijska opravdanje za djelovanje karbamazepin normotimicheskoe postati napredovao R. Post i J. Ballenger (1982) hipoteza amygdaloid „potpalu”, prema kojoj je postojanje afektivnih poremećaja, produljeno, periodičko stimulacija nižom dovodi do pražnjenja peradnjaka potencijal GABAergični sustav. Normotimicheskoe mehanizam djelovanja karbamazepina objašnjeno kako blokada nespecifično stimulacija moždanih struktura i blokada inhibitornih funkcije obavlja GABAergični sustav (inhibiciju transaminaze u hipokampusu, bazalnim ganglijima i cerebralni korteks). U skladu s ovom teorijom, sposobnost da potiskuju karbamazepin „potpalu procese”, posebno izražen u limbičkom sustavu, objasniti njegovu učinkovitost u liječenju afektivnih poremećaja.

Prve studije terapeutskog učinka karbamazepina u afektivnim i shizoafektivnim poremećajima pokazale su njegovu veliku djelotvornost u suočavanju s maničnim stanjima, usporedivim i čak superiornijim s tradicionalnim antimenskim lijekovima.

Tumačenje profilaktičkih svojstava karbamazepina događa se vrlo brzo. Stabilni učinak s naknadnim nastankom remisije u karbamazepinu je primijećeno već u prva 2-3 mjeseca liječenja. Istovremeno, brzina razvoja kliničkog učinka karbamazepina je znatno veća od litijuma, moguće je procijeniti preventivni učinak koji nije ranije od 6 mjeseci liječenja. Manično stanje tijekom terapije karbamazepinom se regresorira, prvenstveno zbog afektivnih i ideomotornih komponenti. Neprestana manička stanja, u pravilu, gube težinu simptoma. Na prvom mjestu, jaka psihopatska manifestacija, osobito sukoba i bijesa, pada. Rezultati liječenja depresivnih poremećaja pokazali su da je najvjerojatnije smanjenje anksioznosti, kao i "klasična" depresija, u strukturi čije su zastupljene sve komponente depresivne trijade. Vitalni doživljaji tjeskobe i tjeskobe gube dominantnu poziciju u pritužbama pacijenata i ne nose isti istući karakter. Pod-depresivi u procesu terapije ovim lijekom su modificirani i uzimaju se u obzir karaktera asteničnih stanja, kod kojih su asthaloippokondrijski poremećaji u prvom planu.

Komparativna studija kliničke učinke lijekova iz skupine stabilizatora raspoloženja pokazala su da je težina prvenstva akciju protiv depresivne faze karbamazepina je bolja od litijeve soli, međutim, nešto je slabiji od njih na učinke na maničnih epizoda. Posebna pozornost treba posvetiti otkrivenoj učinkovitosti karbamazepina u bolesnika s kontinuiranim tijekom psihoze s brzom promjenom faze. Također je utvrđena visoka učinkovitost karbamazepina u odnosu na litij u atipičnim i shizoaffektivnim psihozama. Tako, karbamazepin - lijek izbora za liječenje afektivnog stabilizator raspoloženja i šizoafektivnih psihoza, uz učestalost depresije u tijeku bolesti, kao i kontinuiranog toka s brzim vožnje.

Produljenog priroda preventivno liječenje emocionalnih i shizoafektivni epizoda određuje važnost interakcije karbamazepina s drugim psihotropnim lijekovima (neuroleptici, antidepresivi, sredstva za smirenje). Imajte na umu da karbamazepin, pružajući snažan utjecaj izazivanja na citokrom P450 izoenzima sustava (ZA4, ZA5, ZA7), poboljšava metabolizam od njih zajedno s lijekovima metaboliziraju pomoću tih enzima, što rezultira nižim koncentracijama tih lijekova u serumu krvi. Osim toga, karbamazepin smanjuje učinkovitost oralnih kontraceptiva.

Nuspojave karbamazepina - imaju maksimalnu težinu, obično u ranim fazama terapije. Njihov izgled služi kao vodič za odabir odgovarajuće doze za daljnje preventivno liječenje. Najčešće postoji pospanost, zamagljen govora, vrtoglavica, ataksija svjetlo, diplopija, leukopenija, dispepsija, rijetko - trombocitopenija, eozino- Phidias, edem, debljanje itd Ove nuspojave brzo nestaju, a brzina povećanja doziranja je individualna za svakog pacijenta i ne zahtijeva povlačenje lijeka. U većini slučajeva oni prolaze spontano, čak i bez smanjenja doze. U liječenju karbamazepina ponekad se primjećuje alergijske kožne reakcije, češće u obliku urtikarije ili eritema. Smatra se da je učestalost kožnih alergijskih reakcija, za liječenje psihijatrijskih karbamazepina veća u bolesnika u odnosu na bolesnike s epilepsijom, koji je povezan s postojećim senzibilizacije pojavama u tih bolesnika prije uzimanja druge psihotropne lijekove. U većini slučajeva su pluća (u obliku makulopapillyarnoy eritema osip) pojaviti u prvom redu na početku terapije i nestaje nakon povlačenja karbamazepina ili primjene antihistaminika. U nekim pacijentima koji uzimaju karbamazepin, kratkotrajna leukopenija razvija se u prvoj fazi terapije. Nije povezana s razinom koncentracije lijeka u krvnom serumu. Promjene se, u pravilu, javljaju unutar klinički prihvatljivih granica, su reverzibilne i ne zahtijevaju povlačenje lijeka. U rijetkim slučajevima, agranulocitoza, aplastična anemija razvija se trombocitopenija. S obzirom na rizik od hematoloških komplikacija, preporuča se provoditi redovite kliničke testove krvi tijekom liječenja karbamazepin (1 svaka 3 mjeseca).

Liječenje s karbamazepinom počinje s malim dozama koje se propisuju u večernjim satima, povećavajući dozu postupno - za 100 mg svaka 2-3 dana do maksimalno toleriranog. Dnevna doza se ravnomjerno raspoređuje za 3-satni prijem, produženi oblici karbamazepina propisani su 2 puta dnevno: ujutro i navečer. Kada se pojave nuspojave, dozu se smanjuje, vraćajući se na prethodnu, što se smatra bolesnikovim podnošljivim. Ova doza ostaje za cijelo razdoblje daljnjeg liječenja. Ako nema jasnog preventivnog učinka, tada se u procesu terapije korigiraju doze karbamazepina. U tom slučaju, nedostatak kriterija učinkovitosti su značajke kao što nedostatku potpunog smanjenja napadaja ili pozitivne dinamike u smislu progresije bolesti (tj ako bolesnik promijeni od napada na napad nije primijetio njihovo trajanje, nema smanjenja težini psihopatologije, nema povećanja u trajanju remisije ). Razdoblje vremena tijekom kojeg procijeniti djelotvornost preventivnu terapiju početno odabrani dozu karbamazepina postavljen individualno za svakog pacijenta, a određena je na temelju karakteristika bolesti, učestalosti relapsa. Indikacija za ispravak doziranja je pojava kod bolesnika u remisiji afektivnih fluktuacija subkliničke razine u obliku hipomanije ili subdepresije. Doziranje se provodi pod istim sporim tempom kao na početku terapije.

U slučaju neučinkovitosti monoterapije s litijem i karbamazepinom, ponekad se provodi kombinirani tretman s tim lijekovima. Njezina upotreba zahtijeva oprez u vezi s povećanim rizikom od nuspojava i toksičnih reakcija povezanih s interakcijama lijekova ovih lijekova. Čimbenici rizika su znakovi preostalog organskog nedostatka središnjeg živčanog sustava ili popratne metaboličke bolesti. Unutar ove kombinacije lijekova potrebno je koristiti niže doze lijekova, sporiju brzinu eskalacije doze karbamazepina nakon prianjanja na litijevu terapiju i održavanje koncentracije litija u krvi nižoj razini.

Oxkarbazepin relativno nedavno pojavio se u kliničkoj praksi i sličan je kemijskoj strukturi karbamazepinu. Oksikarbazepin se preporučuje da se upotrijebi kao lijek izbora, kako u obliku monoterapije, tako i kao dio kombiniranih terapijskih režima. Također se može prebaciti na terapiju okskarbazepinom iz drugih lijekova ako se slabo podnose. Vrlo atraktivna svojstva okskarbazepina je mogućnost zamjene karbamazepina u jednom danu u slučaju neučinkovitosti ili nepodnošljivih nuspojava.

Derivati valproinske kiseline

U povijesti medicine, postoje mnogi primjeri u kojima se procjena vrijednosti nove i osnovana terapija ranije razvili lijekove koji mogu dovesti do širenja indikacija za njihovo korištenje. Derivati valproinske kiseline su ilustracija ovog uzorka. Unatoč činjenici da je povratak u 1963. Je otkriveno antiepilepsijskog učinak valproičnu kiselinu i valproata do danas - najčešćih antiepileptičkih lijekova koji pomažu kod svih vrsta napadaja u posljednjih nekoliko godina, oni se koriste kao stabilizatori raspoloženja. Farmakokinetika valproat sastoji se u činjenici da, za razliku od karbamazepina koji uzrokuju inhibiciju citokroma i jetre, što dovodi do povećane koncentracije u krvi, zajedno s drugim je primila lijek (neuroleptici, antidepresanti, benzodiazepina), čime opsežnu uporabu valproat u kombiniranoj terapiji s gore navedenim sredstvima.

Prednosti korištenja valproat u prevenciji i liječenju bipolarnih afektivnih poremećaja - njihova znatno veća učinkovitost u usporedbi s litijeve soli u liječenju mješovitih afektivnih stanja (prvenstveno ljutnje maniju), za prevenciju unipolarni depresivni poremećaji, u liječenju bipolarnih afektivnih poremećaja s brzim bicikla (još 3-4 godišnje), koje nisu podložne liječenju litijem. Ta sredstva daju se za prevenciju afektivnih poremećaja u pacijenata s epilepsijom, organski moždani lezija (upalnih, traumatske, vaskularne podrijetla), alkoholizam.

Nuspojave mogu biti dugotrajna primjena valproata u obliku tremor, kršenje funkcije probavnog trakta, dobivanje na težini, alopecija. Hematološke nuspojave gotovo se ne pojavljuju. Ovi lijekovi nemaju sedativni učinak, ne dovode do smanjenja kognitivnih funkcija i povećanja tolerancije na terapiju.

Valproati se nanose 3 puta dnevno (retardirani oblici 1-2 puta dnevno). Doziranje je postupno, s pojavom nuspojava (dispepsija) povratak na prethodnu dozu, koja ostaje nepromijenjena tijekom daljnjeg liječenja.

Dakle, valproat se također može upotrijebiti kao učinkovito sredstvo sprečavanja ponovljenih emocionalnih poremećaja, a njihova upotreba u liječenju bolesnika s epilepsijom je sredstvo preventivne terapije širokog raspona afektivnih poremećaja.

Posljednjih godina pojavio se rad na korištenju novih protu-epileptičkih lijekova kao normotimika: topamax, lamotrigin.

Nekoliko suvremenih studija zabilježilo je učinkovitost kombiniranog korištenja normotimika s atipičnim antipsihoticima kao dodatni alat u slučajevima terapijske rezistencije na preventivnu monoterapiju normotimikom.

Blokatori kalcijevog kanala

Blokatori kalcijevog kanala (nifedipip, verapamil) odnose se na ne-psihotične lijekove koji imaju normotimijski učinak. Ti lijekovi se uglavnom koriste kao antianginalni lijekovi za ishemičku bolest srca s napadima angine, kako bi se smanjio krvni tlak u različitim tipovima hipertenzije. Prema modernim konceptima u patogenezi afektivnih poremećaja igraju važnu ulogu u razgradnji procesima stanične membrane, koje su povezane s kalcijem, no, učinkovitost tradicionalnih stabilizatora raspoloženja također je povezan s njihovim učinkom na procese ovisnih o kalciju. U svezi s tim, postavljena je hipoteza da lijekovi koji izravno djeluju na metabolizam kalcija mogu imati normotimijski učinak. Kliničke studije pokazale su da korištenje blokatori kalcijevih kanala ima preventivni učinak na bipolarne poremećaje, uključujući blokatore kalcijevih kanala akutna manija se preporuča za upotrebu u pacijenata kod kojih se ne može provesti postupak s litij, valproat, i karbamazepin, i tijekom trudnoće. Postoje preporuke za korištenje tih lijekova u kombinaciji s tradicionalnim normotimicima za terapiju brzih cikličkih varijanti bipolarnog poremećaja. Nifedipin, verapamil razliku, nema inhibitorni utjecaj na srčanu provodljivost sustavu i ima slabu antiaritmijsku aktivnost i poželjnu upotrebu pripravaka skupina i SSRI inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina. U slučaju brzog cikličke inačice tečaja, monoterapija s valproatom se koristi kao prva linija. Antipsihotici se preporučuju za terapiju psihotične depresije i manije, a također u kombinaciji s normotimikom kao dodatnim sredstvom za prevenciju. Prednost se treba dati atipičnim antipsihoticima.

[6], [7], [8], [9]