Normotimika

Sekundarno preventivno djelovanje psihofarmakoterapije podrazumijeva sposobnost niza lijekova, kada se uzimaju dulje vrijeme, da spriječe nastanak ili značajno ublaže težinu sljedeće afektivne faze ili shizoafektivnog napada. Koncept sekundarne medikamentozne profilakse koristi se od 1960-ih. Za označavanje takvog preventivnog djelovanja lijekova, M. Schou je predložio termin "normotimičan", tj. uravnoteženje raspoloženja. Ovaj termin podrazumijeva bimodalnost djelovanja lijeka u obliku sposobnosti suzbijanja razvoja simptoma oba pola, bez izazivanja inverzije afekta, te fiksiranja stanja pacijenta na stabilnoj razini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikacije za propisivanje normotimika

Preventivnu terapiju lijekovima treba započeti tijekom ili neposredno nakon završetka sljedećeg shizoafektivnog napada ili afektivne faze na pozadini održavanja neurolepticima, antidepresivima ili trankvilizatorima, koji se postupno prekidaju kako se uspostavlja remisija. Indikacija za propisivanje normotimičnih lijekova je prisutnost najmanje dvaju pogoršanja afektivne ili afektivno-deluzione strukture u okviru sljedećih dijagnostičkih kategorija ICD-10 tijekom posljednje dvije godine:

• shizoafektivni poremećaj (F25);
• bipolarni afektivni poremećaj (BAP);
• ponavljajući depresivni poremećaj (RDD);
• o kronični poremećaji raspoloženja;
• ciklotimija (F4.0);
• distimija (F34.1).

Algoritmi za odabir normotimne terapije uzimajući u obzir kliničke i anamnestičke čimbenike za predviđanje učinkovitosti su sljedeći.

Indikacije za primjenu karbamazepina:

• rani početak bolesti;
• česte egzacerbacije (više od 4 puta godišnje);
• o - prisutnost „organski neispravnog tla“: distimija, disforija;
• invertirani cirkadijalni ritam;
• otpornost na litijeve soli;
• shizoafektivni poremećaji;
• prevalencija depresije u bilo kojem obliku;
• unipolarne depresije;
• ljutite manije;
• nedostatak vitalnih iskustava.

Prikazana je svrha litijevih soli:

• nasljedni teret poremećaja afektivnog spektra;
• niska ozbiljnost negativnih simptoma;
• sintonska osobnost u premorbidu;
• odsutnost "organski neispravnog tla";
• klasični bipolarni poremećaj;
• skladna slika napada;
• prevlast maničnih epizoda;
• odsutnost faznih inverzija;
• cirkadijalni ritam;
• prisutnost dobrih remisija.

Indikacije za valproate su:

• bipolarni poremećaj;
• prevlast maničnih epizoda;
• kronični afektivni poremećaji raspoloženja;
• prisutnost "organski siromašnog tla";
• disforične manifestacije u epizodama;
• invertirani cirkadijalni ritam;
• otpornost na litijeve soli;
• otpornost na karbamazepine.

Prema standardima koje je razvio stručni konsenzus (Serija smjernica za stručni konsenzus: Liječenje bipolarnog poremećaja lijekovima, 2000.), liječenje bipolarnog poremećaja uključuje:

• potreba za korištenjem normotimika u svim fazama liječenja;
• kao lijekovi prve linije, primjena monoterapije litijem ili valproatima; ako je monoterapija neučinkovita, primjena kombinacija ovih lijekova;
• kao lijek druge linije, primjena karbamazepina;
• ako normotimici prve i druge linije nisu učinkoviti, koristite druge antikonvulzive;
• ako klinička slika sadrži blaga depresivna stanja, lijekovi prve linije su monoterapija lamotriginom ili valproatima;
• u težim depresivnim stanjima - koristite kombinaciju "standardnog" antidepresiva s litijem ili valproatom.

Antidepresivi se koriste 2-6 mjeseci nakon početka remisije.

Klasifikacija normotimičnih agensa

Trenutno, normotimični lijekovi uključuju:

• litijeve soli (litijev karbonat, litijevi pripravci s produljenim oslobađanjem);
• antiepileptički lijekovi;
• derivati karbamazepina;
• derivati valproične kiseline;
• antiepileptički lijekovi treće generacije (lamotrigin);
• blokatori kalcijevih kanala (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Litijeve soli

Litijeve soli koriste se kao preventivna terapija od 1963. godine, a do kraja 1960-ih postalo je jasno da njihova dugotrajna primjena ima jasan preventivni učinak na pacijente s rekurentnim afektivnim poremećajima. Pokazalo se da litij sprječava patološke fazne poremećaje raspoloženja i mentalne aktivnosti, tj. stabilizira pozadinska emocionalna stanja osobe. Zbog toga su litijeve soli pridonijele identifikaciji neovisne klase psihotropnih lijekova nazvanih normotimici, ili timostabilizatori (timoizoleptici - u skladu s nomenklaturom Delay J., Deniker P., 1961).

Prema suvremenim podacima, glavna indikacija za terapijsku primjenu litijevih soli su hipomanična i manična stanja umjerene težine, a učinkovitost terapije je veća što je sindrom jednostavniji, tj. što se njegove psihopatološke značajke više približavaju tipičnoj (klasičnoj) maniji. Preporučljivost upotrebe litija u liječenju depresije ostaje kontroverzna. Litijeve soli ne mogu se smatrati učinkovitim antidepresivom. Litij ima pozitivan terapijski učinak samo kod plitkih depresivnih stanja pomiješanih s afektom, tj. zadržavajućih uključivanja prethodnih maničnih faza. Litij nije indiciran za liječenje teških endogenih depresija, a njegova upotreba kod reaktivnih i neurotičnih depresija također je neprikladna. Istodobno, postoje preporuke za uključivanje litija u režim liječenja rezistentnih depresivnih stanja. Preventivna terapija provodi se dulje vrijeme (ponekad i godinama). Nagli prekid uzimanja normotimičnih lijekova može dovesti do brzog razvoja afektivnih poremećaja. Povlačenje profilaktičke terapije treba biti postupno, tijekom nekoliko tjedana. Pacijenta treba upozoriti na moguće pogoršanje stanja.

Unatoč činjenici da je dokazani profilaktički učinak litijevih soli i uvođenje ovih lijekova u kliničku praksu jedno od najznačajnijih postignuća kliničke psihofarmakologije, upotreba litija trenutno je ograničena sljedećim čimbenicima.

Visoka učestalost nuspojava:

• tremor uzrokovan litijem;
• dispeptički poremećaji (mučnina, povraćanje, proljev);
• debljanje (uglavnom zbog pijenja puno tekućine);
• bubrežna disfunkcija (poliurija sa sekundarnom polidipsijom, glomerulopatija, intersticijski nefritis, zatajenje bubrega);
• kardiotoksični učinak (hipokalemija);
• kršenje metabolizma vode i soli;
• konvulzije (što onemogućuje njegovu upotrebu kod pacijenata s epilepsijom);
• rjeđe - utjecaj na funkciju štitnjače (gušavost, egzoftalmus, hipertireoza).

Teškoća kontrole: sadržaj litija u krvi pacijenta mora se određivati tjedno tijekom prvog mjeseca, zatim jednom svaka 2 tjedna tijekom drugog mjeseca; nakon 6 mjeseci - svaka 2 mjeseca, i samo ako je stanje pacijenta na litiju stabilno godinu dana, njegova razina se može pratiti 3-4 puta godišnje.

Potreba da pacijent slijedi dijetu s puno vode i soli. Promjene u količini vode u tijelu i sadržaju različitih soli utječu na količinu litija koja se izlučuje iz tijela, zbog čega se njegova koncentracija u krvi ili smanjuje ili povećava. Prekomjerna konzumacija natrijevih soli uzrokuje smanjenje razine litija, a obrnuto, njihov nedostatak može dovesti do toksične razine litija. Smanjenje količine tekućine u tijelu (na primjer, kod prekomjernog znojenja) dovodi do dehidracije i trovanja litijem. Litij treba koristiti s oprezom u slučajevima poremećaja metabolizma vode i elektrolita (dehidracija, kombinirana primjena s diureticima, dijeta bez soli, povraćanje, proljev).

Primjena litija komplicirana je njegovim malim terapijskim intervalom. Često se klinički učinak javlja pri onim dozama litija koje daju izražene nuspojave, što dovodi do trovanja litijem. Interval između terapijskih i toksičnih koncentracija litijevih soli najmanji je od svih lijekova koji se koriste u psihijatriji. Terapijski učinak litijevih soli posljedica je stalne prisutnosti određene količine litija u tijelu. Pri preniskim koncentracijama učinak lijekova se ne pojavljuje, dok se pri pretjerano visokim koncentracijama može razviti trovanje litijem. Optimalni interval za manifestaciju profilaktičkog učinka litijevih soli je koncentracija litija u krvnoj plazmi od 0,6-1 mmol/l.

Preventivna terapija litijevim karbonatom započinje minimalnim dnevnim dozama. Nakon tjedan dana određuje se koncentracija litija u krvi, a ako ne dosegne 0,6 mmol/l, dnevna doza litija se povećava i ponovno provjerava koncentracija nakon tjedan dana. Obično se pri korištenju prosječnih doza litijevog karbonata njegova koncentracija u krvi održava unutar 0,4-0,6 mmol/l. Uočena je određena povezanost između rezultata terapije i doze litija potrebne za postizanje stabilne terapijske koncentracije: prognoza je bolja u slučajevima kada su male doze lijeka (do 1000 mg) dovoljne za postizanje potrebne koncentracije, i, obrnuto, tamo gdje se terapijska koncentracija postiže dozom iznad 1500 mg, prognoza je lošija.

Niska učinkovitost terapije litijevim solima dokazana je kod niza psihopatoloških poremećaja. To uključuje:

• brza izmjena ciklusa maničnih i depresivnih epizoda (više od 3-4 godišnje); u pravilu se ne može liječiti litijem, budući da se profilaktički učinak lijeka obično javlja 5-6 mjeseci nakon početka liječenja;
• miješana afektivna stanja (ljutnja, anksiozna manija, agitirana depresija);
• organsko oštećenje mozga (parkinsonizam, cerebralna ateroskleroza, posljedice traumatske ozljede mozga);
• epilepsija;
• debi u obliku depresivne faze bolesti, u čijoj kliničkoj slici postoje izražene bipolarne afektivne fluktuacije.

Drugi lijekovi koji se koriste za liječenje poremećaja raspoloženja

Karbamazepin se koristi za liječenje afektivnih poremećaja od 1980-ih zbog svojih antimaničnih i timostabilizirajućih svojstava. Teorijska osnova za normotimsko djelovanje karbamazepina bila je hipoteza o "kindlingu" amigdale koju su iznijeli R. Post i J. Ballenger (1982.), prema kojoj postojanje produljenih, periodičnih subpragovnih podražaja u afektivnim poremećajima dovodi do iscrpljivanja potencijala GABA-ergičkog sustava. Normotimski mehanizam djelovanja karbamazepina objašnjen je i blokadom nespecifičnih podražaja moždanih struktura i blokadom inhibitornih funkcija koje provodi GABA-ergički sustav (inhibicija transaminaza u hipokampusu, bazalnim ganglijima i moždanoj kori). Prema ovoj teoriji, sposobnost karbamazepina da suzbije "kindling procese", posebno izražene u limbičkom sustavu, objašnjava njegovu učinkovitost u liječenju afektivnih poremećaja.

Prve studije terapijskog učinka karbamazepina kod afektivnih i shizoafektivnih poremećaja pokazale su njegovu visoku učinkovitost u ublažavanju maničnih stanja, usporedivu, pa čak i superiorniju u odnosu na tradicionalne antimanične lijekove.

Manifestacija preventivnih svojstava karbamazepina događa se prilično brzo. Stabilan učinak s naknadnom remisijom karbamazepina primjećuje se već u prva 2-3 mjeseca liječenja. Istodobno, stopa razvoja kliničkog učinka karbamazepina značajno je veća od one litija, čiji se preventivni učinak može procijeniti tek nakon 6 mjeseci liječenja. Manično stanje se povlači tijekom terapije karbamazepinom, prvenstveno zbog afektivnih i ideomotornih komponenti. Perzistentna manična stanja, u pravilu, gube na težini simptoma. Prije svega, smanjuje se težina psihopatskih manifestacija, posebno sukoba i ljutnje. Rezultati terapije depresivnih poremećaja pokazali su da su afekt anksioznosti, kao i "klasične" depresije, u čijoj su strukturi zastupljene sve komponente depresivne trijade, podložni najvećem stupnju smanjenja. Vitalna iskustva melankolije i anksioznosti gube dominantni položaj u pritužbama pacijenata i nemaju isti bolni karakter. Tijekom terapije ovim lijekom, subdepresije se mijenjaju i poprimaju karakter asteničnih stanja, u kojima do izražaja dolaze astenohipohondrijski poremećaji.

Komparativne studije kliničkog učinka lijekova iz normotimične skupine pokazale su da je karbamazepin superiorniji od litijevih soli u pogledu težine preventivnog učinka na depresivne faze, ali im je nešto inferiorniji u pogledu učinka na manične napadaje. Posebnu pozornost zaslužuje učinkovitost karbamazepina u bolesnika s kontinuiranim tijekom psihoze s brzom promjenom faza. Utvrđena je i visoka učinkovitost karbamazepina u usporedbi s litijem kod atipičnih i shizoafektivnih psihoza. Dakle, karbamazepin je lijek izbora za normotimičnu terapiju kod afektivnih i shizoafektivnih psihoza, s prevlasti depresivnih poremećaja u tijeku bolesti, kao i kod kontinuiranog tijeka s brzom promjenom faza.

Dugotrajna priroda preventivne terapije afektivnih i shizoafektivnih napadaja određuje važnost pitanja interakcije karbamazepina s drugim psihotropnim lijekovima (neuroleptici, antidepresivi, trankvilizatori). Treba uzeti u obzir da karbamazepin, koji ima snažan indukcijski učinak na izoenzimski sustav citokroma P450 (ZA4, ZA5, ZA7), pojačava metabolizam svih lijekova koji se uzimaju zajedno s njim, a metaboliziraju ih navedeni enzimi, što dovodi do smanjenja koncentracije tih lijekova u krvnom serumu. Osim toga, karbamazepin smanjuje učinkovitost oralnih kontraceptiva.

Nuspojave karbamazepina - najizraženije su, u pravilu, u ranim fazama terapije. Njihova pojava služi kao smjernica za odabir adekvatne doze za daljnje preventivno liječenje. Najčešći su pospanost, nerazgovijetan govor, vrtoglavica, blaga ataksija, diplopija, leukopenija, dispeptički poremećaji, rjeđe - trombocitopenija, eozinofilija, edem, debljanje itd. Ove nuspojave brzo nestaju individualnom brzinom povećanja doze za svakog pacijenta i ne zahtijevaju prekid uzimanja lijeka. U većini slučajeva prolaze spontano, čak i bez smanjenja doze. Tijekom liječenja karbamazepinom ponekad se opažaju alergijske reakcije na koži, najčešće u obliku urtikarije ili eritema. Postoji mišljenje da je učestalost alergijskih reakcija na koži tijekom liječenja karbamazepinom veća kod psihijatrijskih pacijenata u usporedbi s pacijentima s epilepsijom, što je povezano s već postojećim fenomenima senzibilizacije kod ovih pacijenata na druge psihotropne lijekove koji su ranije uzimani. U većini slučajeva su blage (u obliku makulopapilarnog eritematoznog osipa), javljaju se uglavnom na početku terapije i nestaju nakon prestanka uzimanja karbamazepina ili primjene antihistaminika. U nekih bolesnika koji uzimaju karbamazepin, kratkotrajna leukopenija razvija se u prvoj fazi terapije. Nije povezana s razinom koncentracije lijeka u krvnom serumu. Promjene se, u pravilu, javljaju unutar klinički prihvatljivih granica, reverzibilne su i ne zahtijevaju prekid uzimanja lijeka. U rijetkim slučajevima razvijaju se agranulocitoza, aplastična anemija, trombocitopenija. S obzirom na rizik od razvoja hematoloških komplikacija, preporučuju se redovite kliničke krvne pretrage tijekom terapije karbamazepinom (jednom svaka 3 mjeseca).

Liječenje karbamazepinom započinje malim dozama koje se propisuju u večernjim satima, a doza se postupno povećava - za 100 mg svaka 2-3 dana do maksimalno podnošljive doze. Dnevna doza se ravnomjerno raspoređuje u 3 doze, a produljeni oblici karbamazepina propisuju se 2 puta dnevno: ujutro i navečer. Ako se pojave nuspojave, doza se smanjuje, vraćajući se na prethodnu, koja se smatra maksimalno podnošljivom za pacijenta. Ova doza se ostavlja za cijelo razdoblje daljnjeg liječenja. Ako nema jasnog profilaktičkog učinka, tada se tijekom terapije doze karbamazepina prilagođavaju. U ovom slučaju, kriteriji za nedovoljnu učinkovitost su znakovi poput odsutnosti potpunog smanjenja napadaja ili pozitivne dinamike u pokazateljima tijeka bolesti (tj. ako pacijenti ne primjećuju promjenu u njihovom trajanju od napadaja do napadaja, nema smanjenja težine psihopatoloških simptoma, nema povećanja trajanja remisije). Vremensko razdoblje za koje se procjenjuje učinkovitost preventivne terapije s početno odabranim dozama karbamazepina postavlja se individualno za svakog pacijenta i određuje se na temelju karakteristika tijeka bolesti i učestalosti relapsa. Indikacija za prilagodbu doze je pojava subkliničkih afektivnih fluktuacija u pacijenata u remisiji u obliku hipomanije ili subdepresije. Doza se povećava istom sporom brzinom kao i na početku terapije.

U slučaju neučinkovitosti monoterapije litijem i karbamazepinom, ponekad se provodi kombinirano liječenje ovim lijekovima. Njegova primjena zahtijeva oprez zbog povećanog rizika od nuspojava i toksičnih reakcija povezanih s interakcijama ovih lijekova. Faktor rizika u ovom slučaju su znakovi rezidualne organske insuficijencije središnjeg živčanog sustava ili istodobne metaboličke bolesti. U okviru ove kombinacije lijekova potrebno je koristiti niže doze lijekova, sporije povećanje doze karbamazepina pri dodavanju litijevoj terapiji te održavati koncentraciju litija u krvi na nižoj razini.

Okskarbazepin se u kliničkoj praksi pojavio relativno nedavno i kemijski je sličan karbamazepinu. Okskarbazepin se preporučuje za upotrebu kao lijek izbora i kao monoterapija i kao dio kombiniranih režima liječenja. Također je moguće prijeći na terapiju okskarbazepinom s drugih lijekova ako se slabo podnose. Iznimno atraktivno svojstvo okskarbazepina je mogućnost zamjene karbamazepina njime unutar jednog dana u slučaju neučinkovitosti ili nepodnošljivih nuspojava.

Derivati valproične kiseline

U povijesti medicine postoji mnogo primjera kada se ponovno procjenjuje vrijednost utvrđenih metoda liječenja i prethodno razvijenih lijekova, što može dovesti do proširenja indikacija za njihovu primjenu. Derivati valproinske kiseline ilustriraju takav obrazac. Unatoč činjenici da je antiepileptički učinak valproinske kiseline otkriven još 1963. godine i danas su valproati najčešći antiepileptički lijekovi koji pomažu kod svih vrsta napadaja, posljednjih godina koriste se kao normotimični lijekovi. Posebnosti farmakokinetike valproata su da, za razliku od karbamazepina, ne induciraju, već inhibiraju citokrome jetre, zbog čega se povećava koncentracija drugih lijekova koji se uzimaju zajedno s njim (neuroleptici, antidepresivi, benzodiazepini) u krvi, što omogućuje široku primjenu valproata u kombiniranoj terapiji s gore navedenim lijekovima.

Prednosti korištenja valproata za prevenciju i liječenje bipolarnih afektivnih poremećaja su njihova značajno veća učinkovitost u usporedbi s litijevim solima u liječenju miješanih afektivnih stanja (prvenstveno manija bijesa), u prevenciji monopolarnih depresivnih poremećaja, u liječenju bipolarnih afektivnih poremećaja s brzim promjenama faza (više od 3-4 godišnje), koji nisu podložni liječenju litijem. Ovi lijekovi indicirani su za prevenciju afektivnih poremećaja u bolesnika s epilepsijom, organskim oštećenjem mozga (upalna, traumatska, vaskularna geneza), alkoholizmom.

Nuspojave se mogu javiti kod dulje upotrebe valproata u obliku tremora, gastrointestinalne disfunkcije, debljanja, alopecije. Hematološke nuspojave praktički ne postoje. Ovi lijekovi nemaju sedativni učinak, ne dovode do smanjenja kognitivnih funkcija i ne povećavaju toleranciju na terapiju.

Valproati se koriste 3 puta dnevno (retardirani oblici 1-2 puta dnevno). Doza se postupno povećava, ako se pojave nuspojave (dispepsija), vraća se na prethodnu dozu koja se ne mijenja tijekom daljnjeg liječenja.

Dakle, valproati se mogu koristiti kao učinkovito sredstvo za sprječavanje ponavljajućih emocionalnih poremećaja, a njihova primjena u liječenju pacijenata s epilepsijom sredstvo je preventivne terapije za širok raspon afektivnih poremećaja.

Posljednjih godina provedena su istraživanja o uporabi novih antiepileptika kao normotimika: topamaxa, lamotrigina.

Brojne moderne studije uočile su učinkovitost kombinirane upotrebe normotimičnih lijekova s atipičnim antipsihoticima kao dodatnog sredstva u slučajevima terapijske rezistencije na profilaktičku monoterapiju normotimičnim lijekovima.

Blokatori kalcijevih kanala

Blokatori kalcijevih kanala (nifedipipe, verapamil) su nepsihotični lijekovi s normotimičnim djelovanjem. Ovi se lijekovi uglavnom koriste kao antianginalni agensi za ishemijsku bolest srca s napadima angine, za snižavanje krvnog tlaka kod različitih vrsta arterijske hipertenzije. Prema suvremenim shvaćanjima, poremećaji procesa u staničnim membranama povezani s kalcijem igraju značajnu ulogu u patogenezi afektivnih poremećaja. Istodobno, učinkovitost tradicionalnih normotimičnih lijekova povezana je i s njihovim učinkom na procese ovisne o kalciju. U tom smislu, postavljena je hipoteza da lijekovi koji izravno utječu na metabolizam kalcija mogu imati normotimični učinak. Kliničke studije pokazale su da primjena blokatora kalcijevih kanala ima preventivni učinak kod bipolarnih poremećaja, uključujući akutnu maniju. Blokatori kalcijevih kanala preporučuju se za primjenu kod pacijenata koji se ne mogu liječiti litijem, valproatima ili karbamazepinom, uključujući i tijekom trudnoće. Postoje preporuke za primjenu ovih lijekova u kombinaciji s tradicionalnim normotimičnim sredstvima za liječenje brzo cikličnih varijanti bipolarnih poremećaja. Nifedipin, za razliku od verapamila, nema depresivni učinak na sustav srčane provodljivosti i ima slabu antiaritmičku aktivnost, s preferiranom primjenom lijekova iz skupine SSRI i selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i norepinefrina. U slučaju brzo cikličke varijante tečaja, monoterapija valproatom je prva linija. Antipsihotici se preporučuju za liječenje psihotičnih depresija i manija, kao i u kombinaciji s normotimičnim sredstvima kao dodatne preventivne mjere. Prednost treba dati atipičnim antipsihoticima.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]