Pathogenesis of bronchial asthma

Prema modernim idejama morfološka osnova bronhijalna astma je kronična upala bronhija zida s povećanim brojem aktivirani eozinofili, mastociti, T-limfociti u bronhalnoj sluznici, zadebljanje bazalne membrane i potom razvoja supepitelnom fibroze. Kao posljedica tih upalnih promjena razvijaju se bronhijalna hiperreaktivnost i bronhijalni opstruktivni sindrom.

Razvoj alergijskih (atopični, imunološke) astma uzrokovana I tipu alergijske reakcije (neposredna alergijske reakcije), u skladu s Gell i Coombsom u kojoj su IgE i IgG,. Taj se proces potiče nedostatkom funkcije T-supresora limfocita.

U patogenezi alergijske bronhijalne astme, razlikuju se četiri faze: imunološki, patokemijski, patofiziološki i uvjetovani refleks.

U imunološkoj fazi, pod utjecajem alergena, B-limfociti luče specifična antitijela koja pretežno pripadaju IgE klasi (reaktivna protutijela). Tu je kako slijedi.

Dobila dišnih alergen je zarobljen makrofagi, obrađuje (cijepa u fragmente), glikoproteini vezani na razred II glavnog kompleksa histokompatibilnosti (HLA) i prenose do mjesta staničnoj površini makrofaga. Opisani događaji dobili su naziv obrade. Nadalje, kompleks "antigen + molekule HLA klase II" je predstavljen (predstavljen) T-limfocitima-pomoćnicima (alergijski specifični). Nakon toga aktivira se subpopulacija T-pomoćnika (Th2), koja proizvodi broj citokina uključenih u provedbu alergijske reakcije tipa I:

• Interleukini 4, 5, 6 stimuliraju proliferaciju i diferencijaciju B-limfocita, prebacuju sintezu imunoglobulina u B-limfocitima na IgE i IgG4;
• interleukin-5 i GM-SF (faktor stimulacije granulocitnog makrofaga) - aktivira eozinofile.

Aktivacija Th2 i subpopulacija izbor tih citokina dovodi do aktivacije i fuziju B-limfocita IgE i IgG4, aktivaciju i diferencijaciju mastocita i eozinofila.

Dobivena IgE i IgG4 su fiksni na površini ciljne stanice alergije I (mliječne stanice i bazofile) i II (reda eozinofila, neutrofila, makrofaga, trombocita) staničnim Fc-receptora. Većina mast stanica i bazofila nalaze se u submucosalnom sloju. Kada ih stimulira alergen, njihov se broj povećava za faktor 10.

Uz aktivaciju Th2, inhibicija je subpopulacije T-limfocita-pomoćnika Th. Kao što je poznato, glavna funkcija Th je razvoj odgođene preosjetljivosti (tip alergijske reakcije tipa IV prema Gell i Coombs). Thl-limfociti luče gama-interferon, koji inhibira sintezu reaktanata (IgE) u B limfocitima.

Imunokemijske (pathochemical) faza je naznačen time, da kada se ponovno ulazak alergen u tijelo pacijenta se međudjelovanje protutijela s reagin (osobito IgE) na površini ciljne stanice alergije. Kada se to dogodi degranulaciju mastocita i bazofila, eozinofila aktivaciju vscheleniem s velikim brojem medijatora alergije i upale, što uzrokuje razvoj patofiziološki pozornice patogenezi.

Patofiziološki korak bronhijalna astma karakterizira bronhokonstrikcije, sluznice, edem i infiltracije bronhijalnog zida staničnih elemenata, upala, hipersekrecije sluzi. Sve ove manifestacije patofizioloških faze zbog djelovanja medijatora alergije i upale, koji su pušteni iz mastocita, bazofila, eozinofila, trombocita, neutrofili, limfociti.

Tijekom patofiziološke faze razlikuju se dvije faze: rano i kasno.

Rana faza ili rana astmatska reakcija obilježena je razvojem bronhospazma, izraženom displejom izlivom. Ova faza počinje za 1-2 minute, doseže maksimum u trajanju od 15-20 minuta i traje oko 2 sata. Glavne stanice koje su uključene u razvoj rane astmatičke reakcije su mastociti i bazofili. U procesu degranulacije ovih stanica otpušta se veliki broj biološki aktivnih tvari - posrednici alergije i upale.

Mastocita otpuštaju histamin, leukotrieni (LTC4, LTD4 LTE4), prostaglandina E različite proteolitičke enzime. Osim tih medijatora iz mastocita također namijenjen interleukine 3, 4, 5, 6, 7, 8, i eozinofilni neutrofilnih hemotaksičnih faktora trombotsitoakgiviruyuschy faktor granulocit makrofag stimulirajući faktor kolonija i faktor nekroze tumora.

Degranulaciju bazofila je praćena vscheleniem histamina, leukotrien LTD4 eozinofilnim i neutrofilnim hemotaktički faktori, faktora aktivacije trombocita, leukotrien (B, uzrokuje kemotaksiju neutrofila), heparin, kalikrein (cijepa kininogen proizvesti bradikinin).

Pogonski zupčanik rane astmatične reakcije je bronhospazam, koja je uzrokovana djelovanjem medijatora histamina, spore reakcije tvar anafilaksije čine leukotriena C4, D4, E4 prostaglandina D „bradikinin, faktor aktivacije trombocita.

Kasni astmatični odgovor razvija nakon oko 4-6 sati, maksimalno njegove manifestacije dogodi u roku od 6-8 sati, vrijeme reakcije 8-12 h. Glavni patofizioloških manifestacije kasne astmatične reakcije su upale, bronhijalne sluznice edem, hipersekrecije. U razvoju kasne astmatične reakcije su uključeni mastociti, eozinofili, neutrofili, makrofagi, trombociti, T-stanice koje se nakupljaju u bronhijalnog stabla pod utjecajem luče mastocita medijatora i citokina. Posrednici koje te stanice luče doprinose razvoju upalnih promjena u bronha, kroničnu upalu i formiranjem naknadne promjene morfologije egzacerbacija nepovratne.

Ključna stanica u razvoju kasne astmatske reakcije je eozinofil. Proizvodi veliki broj biološki aktivnih tvari:

• glavni protein - aktivira mastocite, oštećuje epitel bronha;
• kationski protein - aktivira mastocite, oštećuje epitel bronha;
• eozinofilni protein X - ima neurotoksični učinak, inhibira kulturu limfocita;
• Platelet aktivirajući faktor - uzrokuje bronhospazam i krvnih žila, bronhijalnu sluznice edem, hipersekrecije, agregaciju trombocita i pojačava oslobađanje serotonina uzrokuje ih aktivira neutrofile i bazofilne stanice, potiče mikrocirkulacijskog poremećaje;
• leukotrien C4 - uzrokuje grčenje bronha i krvnih žila, povećava vaskularnu propusnost;
• prostaglandin D2 i F2a - uzrokuju bronhospazam, povećanu propusnost vaskularnosti i agregaciju trombocita;
• prostaglandin E2 - uzrokuje vazodilataciju, hipersekreciju sluzi, smanjuje upalne stanice;
• tromboksan A2 uzrokuje grčenje bronha i krvnih žila, povećava agregaciju trombocita;
• kemotaktički faktor - uzrokuje kemosenzitivnost eozinofila;
• citokini - faktor stimuliranja kolonija granulocita-makrofaga (aktivira upalne stanice, potiče diferencijaciju granulocita); interleukin-3 (aktivira upalne stanice i diferencijaciju granulocita); interleukin-8 (aktivira kemotaksiju i degranulaciju flanulocita);
• proteolitički enzimi (arilsulfataza, beta-glukuronidaza - izazivanje hidrolize glikozaminoglikana i glukuronske kiseline, kolagenaza - uzrokuje hidrolizu kolagena);
• peroksidazu - aktivira mastocita.

Biološki aktivne tvari luče eozinofila doprinijeti razvoju bronhospazma, izgovara upala u sebi, oštećenje epitela dušnice, poremećaja mikrocirkulaciju, sekrecijom sluzi i razvoj preosjetljivosti bronha.

Veliku ulogu u razvoju ranog i kasnog astmatične reakcije igrati alveolarne i bronhija makrofage. Budući da su rezultat kontakt alergena i Fc-receptora makrofaga aktiviraju, što dovodi do proizvodnje medijatora - platelet-activating factor, leukotrien B4 (male količine C4 i D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy kiselina - proizvod lipoksigenaze oksidacija arahidonske kiseline) lizosomalne enzime, neutralna proteaza betaglyukuronidazy, PGD2.

Posljednjih godina utvrđeno je da adheziju stanica na endotel ima veliku ulogu u mehanizmu privlačenja eozinofila i drugih upalnih stanica u bronhije. Proces adhezije je povezan s pojavom endotelnih stanica adhezijskih molekula (E-selektina i ICAM-1), a na intracelularne eozinofila i drugih upalnih stanica - podudaraju receptora za adhezijskih molekula. Ekspresija adhezijskih molekula na endotelu je pojačana djelovanjem citokina - faktor nekroze tumora (TFN-alfa) i interleukina-4, koji su proizvedeni od mastocita.

Sada je poznato da epitel jezgre bronha igra veliku ulogu u razvoju upale bronha i bronhospazma. Bronhijalnog epitela izdvaja provovospalitelnye citokine koji olakšavaju ulazak u dušnice upalnih stanica, aktiviranih T-limfocita i monociti su uključeni u razvoj imunog upale. Osim toga, bronhijalni epitel (kao i endotel) proizvodi endotel, koji ima bronho-vazokonstrikcijski učinak. Uz to, bronhijalni epitel generira dušikov oksid (NO) koji ima bronhodilatorni efekt i funkcionalno protuteže učinak brojnih bronhospasnih čimbenika. Vjerojatno je, dakle, količina NO značajno povećana u zraku koji pati od pacijenta s bronhalnom astmom, koji služi kao biološki marker ove bolesti.

U razvoju alergijske bronhijalne astme, vodeća uloga igra hiperprodukcija klase IgE antitijela (astme koja ovisi o IgE). Međutim, prema podacima VI Pytkiy i AA Goryachkina (1987), u 35% bolesnika s bronhijalnom astmom dolazi do povećanja proizvodnje ne samo IgE nego i IgG. (Bronhijalna astma ovisna o IgE-IgG4). Karakterizira ga početak bolesti u kasnijoj dobi (preko 40 godina), produženi napadaji i manje učinkovito liječenje.

Rjeđi u patogenezi alergijske astme igra vodeću ulogu Stip alergijske reakcije (tip imuni kompleks). To stvara antitijela koja pripadaju prije svega imunoglobulina klase G i M. Daljnji formira kompleks antigen-antitijelo, patofiziološki učinak koji se ostvaruje aktivacijom komplementa, otpuštanje lizosomskih enzima i medijatora prageoliticheskih iz makrofaga, neutrofila, trombocitima, aktivacije kinin i koagulacije sustava. Posljedica tih procesa je razvoj bronhospazam i edema i bronhijalne upale.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Uloga dušikovog oksida u razvoju patofiziološke faze bronhijalne astme

Dušikov oksid (NO) je endotelialyshm opuštanje faktor i aktiviranjem guanilatciklazu i cGMP uzrokuje opuštanje glatkih mišića, a time i njihovo proširenje. Dušikov oksid nastaje iz argininske aminokiseline pod utjecajem enzima NO-sintetaze (NOS). Postoje dvije izoforme NO sintetaze - konstitutivne (cNOS) i inducibilne (iNOS). Konstitutivni NOS (cNOS) je u citoplazmi, ovisan je od kalcija i kalmodulina i potiče oslobađanje male količine NO za kratko razdoblje.

Inducibilni NOS (iNOS) ovisan je na kalcij i kalmodulin, pridonosi sintezi velikih količina NO za dugo vremena. Formira se u upalnim stanicama kao odgovor na djelovanje endotoksina i citokina.

Sada je poznato da NO-sintetaze je prisutna u neuronima, endotelnim stanicama, hepatocitima, bakrene stanice, fibroblaste, glatke mišićne stanice, neutrofili, makrofaga.

U svjetlu NO sintetiziranog utjecajem cNOS u endotelnim stanicama, plućne arterije i vene, u ne-adrenergičkih neurona neholinergicheskoy živčani sustav.

Pod utjecajem iNOS-a, NO je sintetiziran makrofagima, neutrofilima, mastocitima, endotelnim i glatkim mišićnim stanicama, bronhijalnim epitelnim stanicama.

NE u bronhopulmonalnom sustavu igra sljedeću pozitivnu ulogu:

• doprinosi vazodilaciji u malom krugu cirkulacije krvi, stoga povećanje produkcije NO neutralizira razvoj plućne hipertenzije u kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti;
• povećanje NO produkcije potiče bronhodilataciju i poboljšanje funkcije ciliiranog epitela bronhija; NO se smatra neurotransmitersom živčanih bronhodilatatora, suprotstavljajući utjecaju bronhokonstriktorskih živaca;
• sudjeluje u uništavanju mikroorganizama i tumorskih stanica;
• smanjuje aktivnost upalnih stanica, inhibira agregaciju trombocita, poboljšava mikrocirkulaciju.

Uz to, NO može igrati negativnu ulogu u bronhopulmarnom sustavu.

INOS je izražena u dišnim putevima, kao odgovor na upalne citokine, endotoksini, oksidansi, plućnih iritanata (ozon, dim cigarete i slično). Proizveden pod utjecajem iNOS dušikovog oksida reagira s akumulira u upala djelomične redukcije produkta kisika - superoksida. Kao rezultat takve interakcije, medijatora peroksinitrita, što uzrokuje oštećenje stanica, proteine, lipide, stanične membrane, vaskularnih oštećenja epitela, poboljšava agregaciju trombocita, stimuliranje upalni proces u bronchopulmonary sustavu.

Kod bronhijalne astme povećava se aktivnost iNOS-a, povećava se sadržaj NO u bronhijalnom epitelu, povećava se koncentracija NO u izdahnutom zraku. Intenzivna sinteza NO pod utjecajem iNOS može imati ulogu u formiranju bronhijalne opstrukcije u bolesnika s umjerenim i teškim oblicima bronhijalne astme.

Povećani sadržaj dušikovog oksida u izdahnutom zraku je biološki marker bronhijalne astme.

Pathogenesis of infectious-dependent bronchial asthma

U izvješću "Bronhijalna astma. Globalna strategija. Liječenje i prevencija „(WHO, Nacionalni srce, pluća i krv, SAD), ruski konsenzus o astmi (1995), ruski Nacionalni program” Astma u djece „(1997), infekcija dišnog sustava smatraju se čimbenicima koji pridonose ili pogoršanje tijeka bronhijalne astme. Uz to, najveći stručnjak u području bronhijalne astme, prof. HR Fedoseev predlaže izdvojiti zaseban kliničke i patogenu varijante bolesti - infektivne ovisna astme. To je opravdano, prije svega, s praktične točke gledišta, budući da je često dovoljno ne samo za prvu kliničku manifestaciju ili pogoršanja bronhijalne astme povezane s utjecajem infekcije, ali i značajno poboljšanje pacijenata se javlja nakon izlaganja infektivni agens.

U patogenezi zarazne ovisne varijante bronhijalne astme, uključeni su sljedeći mehanizmi:

1. preosjetljivost odloženog tipa, glavna uloga koja spada u razvoju T-limfocita. U ponovljenom kontaktu sa infektivnom alergenu gapersensibilziruyutsya i dovesti do izolacije medijatora odgođenog djelovanja: čimbenici kemotaksiju neutrofila, eozinofila, limfotoksin, agregacije trombocita faktor. Medijatori odgođeno djelovanje u ciljnim stanicama uzrokuje (mastociti, bazofili, makrofagi) oslobađanje prostaglandina (PGD2, F2, leukotrieni (LTC4, LTD4, LTK4) i sur., Pri čemu se razvija bronhokonstrikciju. Dodatno, oko bronha nastaje upalni infiltrat sadrži neygrofily, limfociti, eozinofili, to infiltrant je izvor medijatora neposrednog tipa (leukotriena, gastamin) uzrokuje grč bronhija i upala. Zbog su granule eozinofilima dodjeljuju kao proteini, izravno štetan trepljastim epitela bronha, čineći ga teško za evakuaciju ispljuvka;
2. alergijska reakcija neposrednog tipa sa stvaranjem IgE reagina (slično atoničnoj astmi). Rijetko se razvija tijekom ranih stadija infekcije ovisnih bronhijalne astme, uglavnom na neysserialnoy gljivičnih i astmu, kao i respiratornim sincicijskim virusom, te pneumokokni Hib bakterijskih infekcija;
3. non-imunološka reakcija - nadbubrežne toksina oštećenje i smanjiti funkciju glukokortikoid, poremećena cilijarni epitel funkcija i smanjiti aktivnost beta2-adrenergičkih receptora;
4. aktivacija komplementa na alternativnom i klasičnom putu s oslobađanjem komponenata C3 i C5, koji određuju izolaciju drugih medijatora od mastocita (s pneumokoknom infekcijom);
5. oslobađanje histamina i ostale alergije i upale medijatora iz mastocita i bazofila utjecajem peptidoglikan endotoksina i mnoge bakterije, kao što su lecitin posredovane mehanizmom;
6. sinteza histamina pomoću hemofilne šipke uz pomoć histidin-dekarboksilaze;
7. oštećenja bronhijalnog epitela izlučivanje s gubitak bronhorelaksiruyuschee faktora i proizvodnjom proupalnih medijatora: Interleukin-8, faktor nekroze tumora i drugih.

Patogeneza glukokortikoidne varijante bronhijalne astme

Glikokortikoidna insuficijencija može biti jedan od uzroka razvoja ili pogoršanja bronhijalne astme. Glukokortikoidni hormoni imaju slijedeći učinak na bronhijalno stanje:

• povećati broj i osjetljivost beta-adrenergičkih receptora na adrenalin i time povećati svoj efekt bronhodilatatora;
• inhibiraju degranulaciju mastocita i bazofila i oslobađanje histamina, leukotriena i drugih sredstava alergije i upale;
• fiziološke antagonisti bronhokonstriktora inhibiraju endotelina-1 proizvod ima proupalnu i bronhokonstriktornih učinak nego uzrokuju razvoj supepitelnom fibroze;
• smanjiti sintezu receptora kroz koje se provodi bronhospastičko djelovanje tvari P;
• aktiviraju proizvodnju neutralne endopeptidaze koja uništava bradikinin i endotelin-1;
• inhibiraju ekspresiju ljepljivih molekula (ICAM-1, E-selektin);
• smanjena proizvodnja proupalnih citokina (interleukin lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, i faktora nekroze tumora) i aktivira sintezu citokina, koji imaju protuupalni učinak (Interleukin 10);
• inhibiraju stvaranje metabolita arahidonske kiseline - bronhokonstrikcijski prostaglandini;
• vratiti oštećene epitelu dušnica strukturu i inhibiraju sekreciju bronhijalne epitelne upalnih citokina interleukina-8 i faktora rasta (trombocita, inzulin, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

Zbog navedenih svojstava glukokortikoida inhibiraju razvoj upale u bronhima, oštećuje njihovu hiperreaktivnost, imaju anti-alergijske i antihistaminski aktivnost. Naprotiv, glukokortikoidna insuficijencija može u nekim slučajevima temelj razvoju bronhijalne astme.

Sljedeći su mehanizmi poznati za formiranje glukokortikoidne insuficijencije u bronhijalnoj astmi:

• kršenje sinteze kortizola u čvoru adrenalnog korteksa pod utjecajem produljenog opijanja, hipoksije;
• Omjer između glavnih povreda glukokortikoida hormona (kortizol smanjenje sinteze i povećanje kortikosterona što manje izražen u odnosu na kortizol-upalna svojstva);
• povećano kortizolno vezanje na transkortin u plazmi i smanjenje njegove slobodne, biološki aktivne frakcije;
• smanjenje broja ili osjetljivost bronha membranskih receptora za kortizol, koji naravno smanjuje učinke glukokortikoida na bronha (kortizolorezistentnosti stanje);
• osjetljivost na hormone hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sustava s proizvodnjom IgE protutijela na ACTH i kortizol;
• podizanjem praga osjetljivosti hipotalamus i hipofize stanicama izloženim kontrolom (na principu povratne) razine kortizola u krvi, koja je, prema VI Mills (1996), u početnim fazama bolesti dovodi do stimulacije sinteze glukokortikoida iz adrenalnog korteksa, dok se bronhalna napredovala astma - iscrpljivanje rezervi kapaciteta glukokortikoidima funkcije;
• supresija glukokortikoidne funkcije nadbubrežnih žlijezda uslijed dugotrajnog liječenja bolesnika s glukokortikoidnim lijekovima.

Glukokortikoida potiče upalu nedostatak u bronhima, njihove hiperaktivnosti i bronhospazmom, što dovodi do formiranja corticodependent (corticodependent bronhijalna astma). Razlikovati kortiko-osjetljivu i kortiko-rezistentnu korteksa ovisnu bronhalnu astmu.

U kortiko-osjetljivoj bronhijalnoj astmi, potrebne su male doze sistemskih ili inhalacijskih glukokortikoida kako bi se postigla remisija i održavala. S bronhalnom astmom otporna na kortikalnu bolest, remisija se postiže s velikim dozama sistemskih glukokortikoida. O kortikosteroidima treba razmotriti kada se nakon sedmodnevnog liječenja prednisolonom u dozi od 20 mg / dnevno FEV povećava za manje od 15% u usporedbi s izvornikom.

Pathogenesis diszovarialnog oblika bronhijalne astme

Dobro je poznato da mnoge žene naglo pogoršanje tijeka bronhijalna astma (obnovljivih ili pogoršava napada astme) prije ili za vrijeme menstruacije, ponekad u posljednjim danima menstruacije. Utvrđuje se učinak progesterona i estrogena na bronhijalni tonus i stanje bronhijalne prohodnosti:

• progesteron stimulira beta2-adrenergičke receptore bronha i sintezu prostaglandina E, koji određuje efekt bronhodilatatora;
• estrogeni inhibiraju aktivnost acetilkolinesteraze, odnosno povećavaju razinu acetilkolina, koja stimulira acetilkolin receptore bronha i uzrokuju bronhospazam;
• estrogeni stimuliraju aktivnost vrčastih stanica, bronhijalnu mukozu i uzrokuju njihovu hipertrofiju, što dovodi do hiperprodukcije sluzi i oštećenja bronhijalne prohodnosti;
• estrogeni povećavaju otpuštanje histamina i drugih bioloških tvari iz eozinofila i bazofila, što uzrokuje pojavu bronhospazma;
• estrogeni poboljšavaju sintezu PgF2a, koja ima učinak bronhokonstrikcije;
• Estrogeni povećavaju vezu sa plazma transcortin kortizol i progesterona, što dovodi do smanjenja slobodne frakcije ovih hormona u krvi, a time se smanjuje njihova bronhodilatornog učinka;
• Estrogeni smanjuju aktivnost beta-adrenergičkih receptora u bronhima.

Stoga, estrogeni promiču bronhokonstrikciju, progesteron - bronhodilataciju.

Uz disovaracijsku patogenetsku varijantu bronhijalne astme opaženo je smanjenje razine progesterona u krvi u II. Fazi menstrualnog ciklusa i povećanje estrogena. Ove hormonske promjene dovode do razvoja bronhialne hiperreaktivnosti i bronhospazma.

Pathogeneza izražene adrenergičke neravnoteže

Adrenergički neravnoteža - povreda omjera beta- i alfa-adrenoceptori bronhija s dominacijom alfa-adrenoceptora, koji izaziva bronhokonstrikciju. Patogeneza adrenergički neravnoteža ima vrijednost a blokade adrenoretsepgorov chuvsgvitelnosti i povećava alfa adrenergičkih receptora. Razvoj adrenergični neravnoteža može biti uzrokovana kongenitalnim deficijencijama beta2-adrenoceptora sustava i adenilat ciklaze-3”, 5'-cAMP, i njihove povrede pod utjecajem virusne infekcije, alergijske senzibilizacije, hipoksemija, promjene u kiselina-bazne ravnoteže (acidoze), prekomjerne upotrebe simpatomimegikov.

Pathogenesis of neuro-psychic varijanta bronhijalne astme

Na neuropsihološkoj patogene varijanta astme mogu razgovarati kada se svijest i faktori su uzrok bolesti, te značajno pridonose njegovu ljutnju i kroniciteta. Emocionalni stres utjecati na ton bronha kroz autonomni živčani sustav (uloga autonomnog živčanog sustava u regulaciji bronhija ton). Pod utjecajem psihoemotijskog stresa, povećava se osjetljivost bronha prema histaminu i acetilkolina. Nadalje, emocionalni stres uzrokuje hiperventilaciju, stimulacija bronhija iritirajuce receptora iznenadna dubok dah, kašljanje, smijeha, plakanje, što dovodi do spazam bronha refleksa.

AY Lototsky (1996) otkriva 4 vrste neuro-psihološkog mehanizma patogenezi astme: isteropodobny, nevrastenopodobny, psihastenopodobny, šant.

Kada isteropodobnom mogućnosti za razvoj bronhijalne napada astme je siguran način za privući pozornost drugih i dobiti osloboditi od brojnih zahtjeva, uvjeta, okolnosti, koje pacijent nađe neugodna za sebe i teret.

S neurasthenopodobnom opcijom formirao je unutarnji sukob zbog nedosljednosti pacijentovih sposobnosti kao osobe i pojačane zahtjeve za sebe (tj. Nekom neodrživom idealu). U ovom slučaju, napad astme bronhije postaje, kao takav, izgovor za njegov neuspjeh.

Psihastensku varijantu karakterizira činjenica da se pojavljuje napad bronhijalne astme kada je to potrebno da se ozbiljno i odgovorno odluči. Pacijenti su istovremeno zabrinuti, nesposobni samostalno donositi odluke. Razvoj astme napada u ovoj situaciji, kao što je bio, olakšava pacijenta iz iznimno teške i odgovornim situacije za njega.

Shuntova verzija tipična je za djecu i omogućuje im da izbjegavaju suprotstavljanje sukobima u obitelji. Kada je razvoj roditelji svađa napada astme kod djeteta uzima roditelje obračuna, jer prekidač svoju pažnju na djetetove bolesti, što u ovom slučaju prima maksimalnu pažnju i brigu za njega.

Patogeneza holtergične varijante

Kolinergički varijanta astma - ovaj oblik bolesti koji nastaje zbog povećanog tonusa vagusa na pozadini kolinergičkih poremećaja metabolizma neurotransmitera acetilkolina -. Ova patogena varijanta promatrana je u oko 10% pacijenata. U krvi bolesnika s porastom razine acetilkolina i smanjeni acetilkolinesteraza - enzima koji deaktivira acetilkolina; to popraćeno neravnoteže autonomnog živčanog sustava s prevlast vagusa ton. Treba napomenuti da se promatra visoka razina acetilkolina u krvi u svih bolesnika s bronhijalna pogoršanja astme, ali u bolesnika s kolinergičkom opciju atsetilholinemiya bolesti puno izraženiji i vegetativnu i biokemijske status (uključujući i razine acetilkolina u krvi) je normalno, čak u remisiji ,

U kolinergičkoj varijanti uočeni su i sljedeći važni patogenetski čimbenici:

• povećava osjetljivost efektorskih receptora vagusnog živca i kolinergičkih receptora na medijatore upale i alergije s razvojem bronhijalne hiperreaktivnosti;
• ekscitacija M1-kolinergičkih receptora, koja poboljšava širenje pulsa duž refleksnog luka vagusnog živca;
• smanjenje brzine inaktivacije acetilkolina, njenog nakupljanja u krvi i tkivima, te prekomjerne stimulacije parasimpatičkog dijela autonomnog živčanog sustava;
• smanjenje aktivnosti M2-kolinergičkih receptora (obično inhibiraju oslobađanje acetilkolina iz grana živčanog vagine), što pridonosi bronhokonstrikciji;
• povećanje broja kolinergičkih živaca u bronhija;
• povećanje u aktivnosti holinergijskih receptora u mastocita, mukoznih i serozne stanicama bronhijalne žlijezde, koje je popraćeno s velikom giperkriniey - bronhijalne hipersekrecije sluzi.

Patogeneza "bronhijalne astme" aspirina

„Aspirin” astma - što je kliničko patomehanizam varijanta astma uzrokovana nepodnošljivost acetilsalicilne kiseline (ASK) i drugih NSAID-a. Učestalost aspirinske astme kod pacijenata s bronhijalnom astmom kreće se od 9,7 do 30%.

Temelj „Aspirin” Astma je kršenje metabolizmu arahidonske kiseline pod utjecajem aspirin i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi. Nakon davanja arahidonske kiseline membrana stanice zbog aktivacije 5-lipoksigenaze putanje leukotriena oblikovan da uzrokuju bronhospazma. Istovremeno inhibirana ciklooksigenaze put metabolizma arahidonske kiseline, što smanjuje stvaranje PGE (širi bronhija) i povećanje - PGF2 (sužava bronhi). "Aspirin" astme jer aspirin, nesteroidni protuupalni lijekovi (indometacin, Brufen, Voltaren® et al.), Baralginum, drugi lijekovi, uključujući aspirin (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), kao i proizvodi koji sadrže salicilnu kiselinu (krastavac, limun, rajčica, razne bobice) ili žute boje (tartrazin).

Postoji također značajna uloga trombocita u razvoju "aspirin astme". U bolesnika s astmom "aspirina" postoji povećana aktivnost trombocita, koja se pogoršava u prisustvu acetilsalicilne kiseline.

Aktivacija trombocita prati povećana agregacija, povećanje lučenja serotonina i tromboksana od njih. Obje ove tvari uzrokuju razvoj bronhospazma. Pod utjecajem višak serotoninskog izlučivanja bronhijskih žlijezda i edema povećanja bronhijalne sluznice, što doprinosi razvoju bronhijalne opstrukcije.

Prvenstveno promijenjena bronhijalna reaktivnost

Primarni modificirani bronhijalnu reaktivnost - u kliničko-patomehanizam varijanta astme koja nije povezana s gornjim izvedbama, a karakteriziran pojavom napada daha tijekom vježbanja, udisanje hladnog zraka, vremenske promjene, oštre miris.

Tipično, bronhijalna napad astme, nastaje kada hladan zrak udiše iritansa i oštrih mirisa tvari uslijed uzbude izuzetno reaktivni iritirajuce receptora. Sve veću važnost ima mezhepitelialnyh intervale koji olakšava prolaz kroz njega raznih kemijskih podražaja iz zraka, što uzrokuje degranulaciju mastocita, od kojih su histamin, leukotrieni i druge bronhospazmatska tvari u razvoju bronhijalna hiperreaktivnost izlaz.

Pathogenesis fizičkog napora astme

Astma fizički napor - kliničko patomehanizam varijanta astme, karakteriziran pojavom astmatičnih napadaja utjecajem submaksimalna vježbe; dok nema znakova alergija, infekcija ili poremećaja endokrinog i živčanog sustava. VI Pytsky i koautori. (1999) pokazuju da ispravnije ne govori o astme fizički napor, i „post-vježbe bronhospazam”, jer je ova verzija Bron-hoobstruktsii rijetko naći u izolaciji, a tu je, u pravilu, ne za vrijeme i nakon vježbanja.

Glavni patogenetski faktori fizičkog napora astme su:

• hiperventilacija tijekom vježbanja; zbog hiperventilacije, respiratornih gubitaka topline i tekućine, hlađenja bronhijalne sluznice, razvija se hiperosmolarnost bronhijalnih sekreta; postoji i mehanička iritacija bronha;
• iritacija receptora vagusnog živca i povećanje njenog tonusa, razvoj bronhokonstrikcije;
• degranulacija mastocita i bazofila s otpuštanjem medijatora (histamin, leukotrieni, kemotaktički čimbenici i drugi) koji uzrokuju spazam i upalu bronha.

Osim tih mehanizama također funkcionira bronhokonstrikgornymi bronhodilatornu mehanizam aktivacije - simpatičkog živčanog sustava te vschelenie adrenalina. Prema S.Godfrey (1984), vježba ima dvije suprotstavljene akcije usmjerene na glatke mišiće bronha: bronhodilatacija rezultat aktivacije simpatičkog živčanog sustava i hypercatecholaminemia i bronhokonstrikcije nastale oslobađanje medijatora iz mastocita i bazofila. Tijekom vježbanja prevladavaju simpatički bronhodilatatni efekti. Međutim, bronhodilatorna učinak kratkog trajanja - 1-5 minuta, a nakon završetka opterećenja do izražaja djelovanje medijatora i razvija bronhospazam. Otprilike nakon 15-20 min, medijatatori se inaktiviraju.

Uz otpuštanje medijatora, mastocitate dramatično smanjuju njihovu sposobnost daljnje izolacije - počinje vatrenost mastocita. Poluživot oporavka mastocita do sinteze polovice brojeva medijatora u njima je oko 45 minuta, a potpuni nestanak refrakternosti pojavljuje se 3-4 sata kasnije.

Pathogeneza autoimune varijante bronhijalne astme

Autoimune astma - oblik bolesti, koja se razvija kao rezultat alergije na antigene bronchopulmonary sustava. Obično, to izvedba je korak daljnje progresije i pogoršanje alergijskih i zarazne ovisan bronhijalne astme. Patogenetski mehanizmi ovih oblika povezani su autoimunim reakcijama. Autoimuna astme detektira protutijela (antinuklearna, protivolegochnye na bronhijalnu glatkih mišića, beta-adrenoceptor bronhijalnog mišića). Formiranje imunog kompleksa (autoantigen autoanitelo +) aktivacije komplementa dovodi do oštećenja bronhijalne imunokompleksa (tip alergijske reakcije na stanicu i Coombsom III) i beta-adrenergički blokadu.

Također je moguće razvoj tipa IV alergijske reakcije - alergen interakciju (samo-antigen) i T limfociti senzibilizirani sekretiruyuschihlimfokiny s razvojem, na kraju, upala i bronhokonstrikcije.

Mehanizmi bronhospazma

Muskulatura bronha predstavlja glatki mišićni vlakna. U miofibrilima prisutni su proteinski aktovi aktin i miozin; kada interakciju jedni s drugima i oblikuju aktin + miozin kompleks, bronhijalni miofibri - bronhospazam - se smanjuju. Formiranje aktin + miozin kompleksa moguće je samo u prisutnosti kalcijevih iona. U mišićnim stanicama, postoji takozvani „kalcij pumpa”, kojim je moguće pomicati iona Ca ⁺⁺ iz miofibrila u sarkoplazmatskog retikuluma rezultira ekspanzije (opuštanje) bronha. Rad "kalcijeve pumpe" reguliran je koncentracijom dvaju intracelularnih nukleotida koji djeluju antagonistički:

• Ciklički adenozin monofosfat (cAMP), koji stimulira obrnuti tijek Ca ⁺⁺ iz sarkoplazmatskog retikuluma myofibrillar i u vezi s njom, čime se inhibira aktivnost kalmodulina ne može nastati kompleks + aktina miozin i opušta bronha;
• ciklički gvanozin monofosfat (cGMP) kotoryyingibiruet rad „kalcij pumpa” i povratak Ca ⁺⁺ iz sarkoplazmatskog retikuluma u myofibers, čime se povećava aktivnost isporuke kalmodulina Ca ⁺⁺ za aktin i miozina, aktin + kompleksa miozina, nastaje bronha kontrakcija.

Dakle, ton bronhija mišića ovisi o stanju cAMP i cGMP. Taj omjer se regulira neurotransmitere (neurotransmiteri), autonomni živčani sustav aktivnost receptora na membrani bronhijalnih glatkih mišićnih stanica i enzima adenilat ciklaze i gvanilat ciklaze, koje stimulira stvaranje cAMP odnosno cGMP i.

Uloga autonomnog živčanog sustava u regulaciji bronhijalnog tonusa i razvoja bronhospazma

U regulaciji bronhijalnog tonusa i razvoju bronhospazma, važni su sljedeći dijelovi autonomnog živčanog sustava:

• kolinergički (parasimpatički) živčani sustav;
• adrenergički (simpatički) živčani sustav;
• ne-adrenergički nekolinergički živčani sustav (NANH).

Uloga kolinergičkog (parasimpatičkog) živčanog sustava

Vrtog živca igra veliku ulogu u razvoju bronhospazma. Pri završetci vagus živcu oslobađa neurotransmitera koji stupa u interakciju s odgovarajućim kolinergijskim (muskarinski receptori), čime se aktivira gvanilatciklazu i kontrakcije glatkih mišića se događa, razvoj bronhokonstrikciju (mehanizam opisan gore). Bronhokonstrikcija uzrokovana vagusovim živcima je od najveće važnosti za velike bronhije.

Uloga adrenergičkog (simpatičkog) živčanog sustava

Poznato je da se kod osoba s intimnim živčanim vlaknima ne određuju glatke mišiće bronha, njihova vlakna su otkrivena u plućima i žlijezdama bronha. Adrenergički (simpatetički) živci neurotransmitera su norepinefrin, nastali u adrenergičnim sinapsama. Adrenergični živci ne izravno kontroliraju glatku muskulaturu bronha. Smatra se da je značajnu ulogu u reguliranju bronhija ton igrati u cirkulaciji krvi kateholamine - agonisti (noradrenalina i adrenalina u produkciji nadbubrežne žlijezde).

Oni utječu na bronhije kroz alfa i beta adrenoreceptore.

Aktivacija alfa-adrenergičkih receptora uzrokuje sljedeće učinke:

• smanjenje glatkih mišića bronha;
• smanjenje hiperemije i edema bronhijalne sluznice;
• smanjenje krvnih žila.

Aktivacija beta2-adrenergičkih receptora dovodi do:

• opuštanje glatkih mišića bronha (kroz povećanje aktivnosti adenilat ciklaze i povećanje proizvodnje cAMP, kao što je gore navedeno);
• povišeni mukocilijski čišćenje;
• širenje krvnih žila.

Uz važnosti adrenergičkih posrednika u bronhijalnom dilatacije je ključno svojstvo adrenergični živčanog sustava da inhibiraju presinaptičko otpuštanje acetilkolina, te time spriječiti bronha vagalnog (kolinergički) redukcijom.

Uloga ne-adrenergičkog neuhinergičkog živčanog sustava

Bronha, uz kolinergičke (parasimpatičkog) i adrenergičkog (simpatički živčani sustav) je non-adrenergične non-kolinergičkne živčanog sustava (NANC), koji je dio autonomnog živčanog sustava. NANC živčana vlakna-dio su vagus nerve i puštanje niz neurotransmitera koji utječu kroz aktivaciju receptora na bronhija ton mišića.

Bronhijalni receptori	Utjecaj na glatke mišiće bronha
Receptori za istezanje (uzbuđeni dubokim dahom)	bronhodilatacija
Receptori iritacije (uglavnom u velikim bronhama)	bronhokonstrikcija
Kolinergički receptori	bronhokonstrikcija
Beta2-adrenergičke receptore	bronhodilatacija
Alfa-adrenergički receptori	bronhokonstrikcija
H1-histaminskih receptora	bronhokonstrikcija
VIP receptora	bronhodilatacija
Peptid-histidin-metioninski receptori	bronhodilatacija
Receptori za neuropeptid P	bronhokonstrikcija
Neurokinin A receptori	bronhokonstrikcija
Neurokinin B receptori	bronhokonstrikcija
Receptori za kalcitoninske peptide	bronhokonstrikcija
Leukotrienski receptori	bronhokonstrikcija
PgD2 i PgF2a receptore	bronhokonstrikcija
PgE receptore	bronhodilatacija
FAT receptori (receptori faktora koji aktiviraju trombocite)	bronhokonstrikcija
Serotonergički receptori	bronhokonstrikcija
Adenozinski receptori prvog tipa	bronhokonstrikcija
Adenozinski receptori drugog tipa	bronhodilatacija

Iz tablice se može vidjeti da je najvažniji posrednik bronhodilatatora NANH sustava vazoekalni intestinalni polipeptid (VIP). Efekt bronhodilatacije VIP ostvaren je podizanjem razine cAMP. Murray (1997) i Gross (1993) narušavaju regulaciju na razini NANH sustava najvažnije u razvoju sindroma bronhijalne opstrukcije.