Patogeneza bronhijalne astme

Prema suvremenim shvaćanjima, morfološka osnova bronhijalne astme je kronična upala bronhijalne stijenke s povećanjem broja aktiviranih eozinofila, mastocita, T-limfocita u bronhijalnoj sluznici, zadebljanjem bazalne membrane i naknadnim razvojem subepitelne fibroze. Kao rezultat tih upalnih promjena razvija se bronhijalna hiperreaktivnost i bronhoopstruktivni sindrom.

Razvoj alergijske (atopijske, imunološke) bronhijalne astme uzrokovan je alergijskom reakcijom tipa I (trenutna alergijska reakcija) prema Gellu i Coombsu, u kojoj sudjeluju IgE i IgG. Taj proces olakšava nedostatak T-supresorske funkcije limfocita.

U patogenezi alergijske bronhijalne astme razlikuju se 4 faze: imunološka, patokemijska, patofiziološka i uvjetno refleksna.

U imunološkoj fazi, pod utjecajem alergena, B-limfociti luče specifična antitijela, uglavnom iz klase IgE (reaginska antitijela). To se događa na sljedeći način.

Alergen koji je ušao u dišni sustav hvata makrofag, obrađuje se (cijepa se na fragmente), veže se na glikoproteine klase II glavnog kompleksa histokompatibilnosti (HLA) i transportira se na staničnu površinu makrofaga. Opisani događaji nazivaju se obrada. Zatim se kompleks "antigen + molekule HLA klase II" prezentira T-pomoćnim limfocitima (specifičnim za alergen). Nakon toga se aktivira subpopulacija T-pomoćnih limfocita (Th2), koja proizvodi niz citokina uključenih u provedbu alergijske reakcije tipa I:

• interleukini 4, 5, 6 stimuliraju proliferaciju i diferencijaciju B-limfocita, prebacuju sintezu imunoglobulina u B-limfocitima na IgE i IgG4;
• interleukin-5 i GM-SF (granulocit-makrofag stimulirajući faktor) - aktivira eozinofile.

Aktivacija Th2 subpopulacije i oslobađanje ovih citokina dovodi do aktivacije i sinteze IgE i IgG4 od strane B limfocita, aktivacije i diferencijacije mastocita i eozinofila.

Rezultirajući IgE i IgG4 fiksiraju se na površinu ciljnih stanica I. reda (mastociti i bazofili) i II. reda (eozinofili, neutrofili, makrofagi, trombociti) pomoću staničnih Fc receptora. Većina mastocita i bazofila nalazi se u submukoznom sloju. Kada ih stimulira alergen, njihov broj se povećava 10 puta.

Uz aktivaciju Th2, inhibira se i funkcija subpopulacije T-pomoćnih limfocita - Th. Kao što je poznato, glavna funkcija Th je razvoj odgođene preosjetljivosti (IV tip alergijske reakcije prema Gellu i Coombsu). Thl limfociti luče gama interferon, koji inhibira sintezu reagina (IgE) od strane B limfocita.

Imunokemijski (patokemijski) stadij karakterizira činjenica da kada alergen ponovno uđe u tijelo pacijenta, on stupa u interakciju s reaginskim antitijelima (prvenstveno IgE) na površini ciljnih stanica alergije. To rezultira degranulacijom mastocita i bazofila, aktivacijom eozinofila s oslobađanjem velikog broja medijatora alergije i upale, što uzrokuje razvoj patofiziološkog stadija patogeneze.

Patofiziološki stadij bronhijalne astme karakterizira razvoj bronhospazma, edema sluznice i infiltracije bronhijalne stijenke staničnim elementima, upale i hipersekrecije sluzi. Sve ove manifestacije patofiziološkog stadija uzrokovane su utjecajem alergije i medijatora upale koje luče mastociti, bazofili, eozinofili, trombociti, neutrofili i limfociti.

Tijekom patofiziološke faze razlikuju se dvije faze: rana i kasna.

Rana faza ili rana astmatična reakcija karakterizirana je razvojem bronhospazma, izraženom ekspiratornom dispnejom. Ova faza počinje nakon 1-2 minute, doseže svoj maksimum nakon 15-20 minuta i traje oko 2 sata. Glavne stanice uključene u razvoj rane astmatične reakcije su mastociti i bazofili. Tijekom degranulacije tih stanica oslobađa se veliki broj biološki aktivnih tvari - medijatora alergije i upale.

Mastociti luče histamin, leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandin D i razne proteolitičke enzime. Osim ovih medijatora, mastociti također luče interleukine 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofilne i eozinofilne kemotaktičke faktore, faktor aktivacije trombocita, faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga i faktor tumorske nekroze.

Degranulaciju bazofila prati oslobađanje histamina, leukotriena LTD4, eozinofilnih i neutrofilnih kemotaktičkih faktora, faktora aktivacije trombocita, leukotriena B (uzrokuje neutrofilnu kemotaksiju), heparina i kalikreina (razgrađuje kininogen i stvara bradikinin).

Vodeći mehanizam rane astmatične reakcije je bronhospazam, koji je uzrokovan utjecajem histaminskih medijatora, sporo reagujuće tvari anafilaksije, a sastoji se od leukotriena C4, D4, E4, prostaglandina D, bradikinina i faktora aktivacije trombocita.

Kasna astmatična reakcija razvija se otprilike nakon 4-6 sati, njezine maksimalne manifestacije javljaju se nakon 6-8 sati, a trajanje reakcije je 8-12 sati. Glavne patofiziološke manifestacije kasne astmatične reakcije su upala, edem bronhijalne sluznice i hipersekrecija sluzi. U razvoju kasne astmatične reakcije sudjeluju mastociti, eozinofili, neutrofili, makrofagi, trombociti i T-limfociti koji se nakupljaju u bronhijalnom stablu pod utjecajem medijatora i citokina koje luče mastociti. Medijatori koje luče te stanice doprinose razvoju upalnih promjena u bronhu, kroničnom tijeku upalnog procesa i stvaranju nepovratnih morfoloških promjena tijekom naknadnih egzacerbacija.

Ključna stanica u razvoju kasne astmatične reakcije je eozinofil. Proizvodi veliki broj biološki aktivnih tvari:

• osnovni protein - aktivira mastocite, oštećuje bronhijalni epitel;
• kationski protein - aktivira mastocite, oštećuje bronhijalni epitel;
• eozinofilni protein X - ima neurotoksični učinak, inhibira kulturu limfocita;
• faktor aktivacije trombocita - uzrokuje spazam bronha i krvnih žila, oticanje bronhijalne sluznice, hipersekreciju sluzi, povećava agregaciju trombocita i potiče oslobađanje serotonina, aktivira neutrofile i mastocite te doprinosi poremećajima mikrocirkulacije;
• leukotrien C4 - uzrokuje spazam bronha i krvnih žila, povećava vaskularnu propusnost;
• prostaglandin D2 i F2a - uzrokuju bronhospazam, povećanu vaskularnu permeabilnost i agregaciju trombocita;
• prostaglandin E2 - uzrokuje vazodilataciju, hipersekreciju sluzi, inhibira upalne stanice;
• tromboksan A2 - uzrokuje spazam bronha i krvnih žila, povećava agregaciju trombocita;
• kemotaktički faktor - uzrokuje kemotaksiju eozinofila;
• citokini - faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (aktivira upalne stanice, potiče diferencijaciju granulocita); interleukin-3 (aktivira upalne stanice i diferencijaciju granulocita); interleukin-8 (aktivira kemotaksiju i degranulaciju fanulocita);
• proteolitički enzimi (arilsulfataza, beta-glukuronidaza - uzrokuju hidrolizu glikozaminoglikana i glukuronske kiseline, kolagenaza - uzrokuje hidrolizu kolagena);
• peroksidaza - aktivira mastocite.

Biološki aktivne tvari koje izlučuju eozinofili doprinose razvoju bronhalnog grča, teškog upalnog procesa u njima, oštećenju bronhalnog epitela, poremećaju mikrocirkulacije, hipersekreciji sluzi i razvoju bronhijalne hiperreaktivnosti.

Alveolarni i bronhalni makrofagi igraju glavnu ulogu u razvoju ranih i kasnih astmatičnih reakcija. Kao rezultat kontakta između alergena i Fc receptora makrofaga, oni se aktiviraju, što dovodi do proizvodnje medijatora - faktora aktivacije trombocita, leukotriena B4 (u malim količinama C4 i D4), 5-HETE (5-hidroksieikozatetraenska kiselina - produkt oksidacije arahidonske kiseline lipoksigenazom), lizosomskih enzima, neutralnih proteaza, beta-glukuronidaze, PgD2.

Posljednjih godina utvrđeno je da stanična adhezija na endotel igra glavnu ulogu u mehanizmu privlačenja eozinofila i drugih upalnih stanica u bronhe. Proces adhezije povezan je s pojavom adhezijskih molekula (E-selektina i unutarstanične ICAM-1) na endotelnim stanicama, te odgovarajućih receptora za adhezijske molekule na eozinofilima i drugim upalnim stanicama. Ekspresija adhezijskih molekula na endotelu pojačana je djelovanjem citokina - faktora tumorske nekroze (TFN-alfa) i interleukina-4, koje proizvode mastociti.

Sada je poznato da sam bronhalni epitel igra glavnu ulogu u razvoju upale u bronhu i bronhospazma. Bronhalni epitel luči proinflamatorne citokine koji potiču ulazak upalnih stanica u bronh i aktiviraju T-limfocite i monocite uključene u razvoj imunološke upale. Osim toga, bronhalni epitel (poput endotela) proizvodi endotel, koji ima bronho- i vazokonstriktorni učinak. Uz to, bronhalni epitel proizvodi dušikov oksid (NO), koji ima bronhodilatatorni učinak i funkcionalno uravnotežuje djelovanje brojnih bronhokonstriktornih čimbenika. Vjerojatno je to razlog zašto se količina NO značajno povećava u zraku koji izdiše pacijent s bronhijalnom astmom, što služi kao biološki marker ove bolesti.

U razvoju alergijske bronhijalne astme vodeću ulogu igra hiperprodukcija klase antitijela IgE (IgE-ovisna bronhijalna astma). Međutim, prema VI Pytskyju i AA Goryachkini (1987.), 35% pacijenata s bronhijalnom astmom ima povećanu proizvodnju ne samo IgE, već i IgG. (IgE-IgG4-ovisna bronhijalna astma). Karakterizira je početak bolesti u kasnijoj dobi (stariji od 40 godina), produljeni napadi i niža učinkovitost mjera liječenja.

Rjeđe, vodeću ulogu u patogenezi alergijske bronhijalne astme igra alergijska reakcija Shtipa (tip imunološkog kompleksa). U ovom slučaju nastaju antitijela, koja pripadaju uglavnom imunoglobulinima klase G i M. Zatim se formira kompleks antigen-antitijelo, čiji se patofiziološki učinak ostvaruje aktivacijom komplementa, oslobađanjem lizosomskih prageolitičkih enzima i medijatora iz makrofaga, neutrofila, trombocita, aktivacijom kininskog i koagulacijskog sustava. Posljedica tih procesa je bronhospazam i razvoj edema i upale bronha.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Uloga dušikovog oksida u razvoju patofiziološke faze bronhijalne astme

Dušikov oksid (NO) je faktor opuštanja endotela i aktiviranjem gvanilat ciklaze i sintezom cGMP-a uzrokuje opuštanje glatkih mišića krvnih žila i, posljedično, njihovu dilataciju. Dušikov oksid nastaje iz aminokiseline arginina pod utjecajem enzima NO sintetaze (NOS). Postoje dva izoforma NO sintetaze - konstitutivni (cNOS) i inducibilni (iNOS). Konstitutivni NOS (cNOS) nalazi se u citoplazmi, ovisan je o kalciju i kalmodulinu te potiče oslobađanje male količine NO tijekom kratkog razdoblja.

Inducibilna NOS (iNOS) ovisi o kalciju i kalmodulinu, potiče sintezu velikih količina NO tijekom dugog vremena. Nastaje u upalnim stanicama kao odgovor na endotoksine i citokine.

Sada je poznato da je NO sintaza prisutna u neuronima, endotelnim stanicama, hepatocitima, Kupfferovim stanicama, fibroblastima, glatkim miocitima, neutrofilima i makrofagima.

U plućima se NO sintetizira pod utjecajem cNOS-a u endotelnim stanicama plućne arterije i vene, u neuronima neadrenergičkog nekolinergičkog živčanog sustava.

Pod utjecajem iNOS-a, NO sintetiziraju makrofagi, neutrofili, mastociti, endotelne i glatke mišićne stanice te stanice bronhalnog epitela.

NO u bronhopulmonalnom sustavu igra sljedeću pozitivnu ulogu:

• potiče vazodilataciju u plućnoj cirkulaciji, stoga povećanje proizvodnje NO suzbija razvoj plućne hipertenzije kod kronične opstruktivne plućne bolesti;
• povećana proizvodnja NO potiče bronhodilataciju i poboljšava funkciju bronhijalnog ciliranog epitela; NO se smatra neurotransmiterom bronhodilatatornih živaca, suzbijajući utjecaj bronhokonstriktornih živaca;
• sudjeluje u uništavanju mikroorganizama i tumorskih stanica;
• smanjuje aktivnost upalnih stanica, inhibira agregaciju trombocita, poboljšava mikrocirkulaciju.

Uz to, NO može igrati negativnu ulogu u bronhopulmonalnom sustavu.

INOS se eksprimira u dišnim putovima kao odgovor na upalne citokine, endotoksine, oksidanse, plućne iritanse (ozon, cigaretni dim itd.). Dušikov oksid proizveden pod utjecajem iNOS-a interagira s produktom parcijalne redukcije kisika akumuliranim u mjestu upale - superoksidom. Kao rezultat takve interakcije nastaje medijator peroksinitrit, koji uzrokuje oštećenje stanica, proteina, lipida staničnih membrana, oštećuje vaskularni epitel, povećava agregaciju trombocita, stimulira upalni proces u bronhopulmonalnom sustavu.

Kod bronhijalne astme povećava se aktivnost iNOS-a, povećava se sadržaj NO u bronhijalnom epitelu i povećava se koncentracija NO u izdahnutom zraku. Intenzivna sinteza NO pod utjecajem iNOS-a može imati ulogu u nastanku bronhijalne opstrukcije u bolesnika s umjerenim i teškim oblicima bronhijalne astme.

Povišene razine dušikovog oksida u izdahnutom zraku biološki su marker bronhijalne astme.

Patogeneza bronhijalne astme ovisne o infekciji

U izvješću "Bronhijalna astma. Globalna strategija. Liječenje i prevencija" (WHO, Nacionalni institut za srce, pluća i krv, SAD), u Ruskom konsenzusu o bronhijalnoj astmi (1995.), u Nacionalnom ruskom programu "Bronhijalna astma u djece" (1997.) respiratorne infekcije se smatraju čimbenicima koji doprinose nastanku ili pogoršanju bronhijalne astme. Uz to, vodeći stručnjak u području bronhijalne astme, profesor GB Fedoseyev, predlaže razlikovanje zasebne kliničke i patogenetske varijante bolesti - bronhijalne astme ovisne o infekciji. To je opravdano, prije svega, s praktičnog gledišta, budući da se često ne samo prve kliničke manifestacije ili pogoršanja bronhijalne astme povezuju s utjecajem infekcije, već dolazi i do značajnog poboljšanja stanja pacijenata nakon izlaganja infektivnom agensu.

Sljedeći mehanizmi su uključeni u patogenezu infekcijom ovisne varijante bronhijalne astme:

1. preosjetljivost odgođenog tipa, u čijem razvoju glavnu ulogu imaju T-limfociti. Ponovljenim kontaktima s infektivnim alergenom postaju preosjetljivi i dovode do oslobađanja medijatora sporog djelovanja: neutrofilnih kemotaktičkih faktora, eozinofila, limfotoksina, faktora agregacije trombocita. Medijatori odgođenog djelovanja uzrokuju oslobađanje prostaglandina (PgD2, F2a, leukotriena (LTC4, LTD4, LTK4) itd.) u ciljnim stanicama (mastocitima, bazofilima, makrofagima), što rezultira bronhospazmom. Osim toga, oko bronha se formira upalni infiltrat koji sadrži neutrofile, limfocite i eozinofile. Ovaj infiltrat je izvor medijatora neposrednog tipa (leukotriena, gastamina), koji uzrokuju bronhijalni spazam i upalu. Iz eozinofilnih granula oslobađaju se i proteini koji izravno oštećuju cilirani epitel bronha, što otežava evakuaciju sputuma;
2. alergijska reakcija trenutnog tipa s nastankom IgE reagina (slično atopijskoj astmi). Razvija se rijetko, u ranim fazama bronhijalne astme ovisne o infekciji, uglavnom kod gljivične i neiserijalne astme, kao i kod respiratorne sincicijalne infekcije, pneumokokne i hemofilne bakterijske infekcije;
3. neimunološke reakcije - oštećenje nadbubrežnih žlijezda toksinima i smanjenje glukokortikoidne funkcije, poremećaj funkcije cilijarnog epitela i smanjenje aktivnosti beta2-adrenergičkih receptora;
4. aktivacija komplementa putem alternativnih i klasičnih putova s oslobađanjem C3 i C5 komponenti, koje uzrokuju oslobađanje drugih medijatora mastocitima (kod pneumokokne infekcije);
5. oslobađanje histamina i drugih medijatora alergije i upale iz mastocita i bazofila pod utjecajem peptidnih glikana i endotoksina mnogih bakterija, kao i mehanizmom posredovanim lektinom;
6. sinteza histamina pomoću Haemophilus influenzae pomoću histidin dekarboksilaze;
7. oštećenje bronhijalnog epitela s gubitkom lučenja bronhodilatatornih faktora i proizvodnjom proinflamatornih medijatora: interleukina-8, faktora tumorske nekroze itd.

Patogeneza glukokortikoidne varijante bronhijalne astme

Nedostatak glukokortikoida može biti jedan od razloga za razvoj ili pogoršanje bronhijalne astme. Glukokortikoidni hormoni imaju sljedeći učinak na stanje bronha:

• povećati broj i osjetljivost beta-adrenergičkih receptora na adrenalin i, posljedično, povećati njegov bronhodilatacijski učinak;
• inhibiraju degranulaciju mastocita i bazofila te oslobađanje histamina, leukotriena i drugih medijatora alergije i upale;
• su fiziološki antagonisti bronhokonstriktornih tvari, inhibiraju proizvodnju endotelina-1, koji ima bronhokonstriktorni i proinflamatorni učinak, a također uzrokuje razvoj subepitelne fibroze;
• smanjiti sintezu receptora putem kojih se provodi bronhokonstrikcijski učinak tvari P;
• aktiviraju proizvodnju neutralne endopeptidaze, koja uništava bradikinin i endotelin-1;
• inhibiraju ekspresiju adhezijskih molekula (ICAM-1, E-selektin);
• smanjuju proizvodnju proinflamatornih citokina (interleukini 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, faktor tumorske nekroze a) i aktiviraju sintezu citokina koji imaju protuupalni učinak (interleukin 10);
• inhibiraju stvaranje metabolita arahidonske kiseline - bronhokonstriktornih prostaglandina;
• obnoviti strukturu oštećenog bronhijalnog epitela i potisnuti lučenje upalnog citokina interleukina-8 i faktora rasta (trombocitni, inzulinu slični, fibroblasti aktivirajući itd.) od strane bronhijalnog epitela.

Zbog navedenih svojstava, glukokortikoidi inhibiraju razvoj upale u bronhima, smanjuju njihovu hiperreaktivnost te imaju antialergijski i antiastmatski učinak. Naprotiv, nedostatak glukokortikoida u nekim slučajevima može biti temelj razvoja bronhijalne astme.

Poznati su sljedeći mehanizmi nastanka nedostatka glukokortikoida kod bronhijalne astme:

• poremećaj sinteze kortizola u fascikularnoj zoni nadbubrežne kore pod utjecajem produljene intoksikacije i hipoksije;
• poremećaj odnosa između glavnih glukokortikoidnih hormona (smanjenje sinteze kortizola i povećanje kortikosterona, koji ima manje izražena protuupalna svojstva u usporedbi s kortizolom);
• povećano vezanje kortizola na plazmatski transkortin i, time, smanjenje njegove slobodne, biološki aktivne frakcije;
• smanjenje broja ili osjetljivosti membranskih receptora na kortizol u bronhima, što prirodno smanjuje učinak glukokortikoida na bronhije (stanje rezistencije na kortizol);
• senzibilizacija na hormone hipotalamičko-hipofizno-adrenalnog sustava s proizvodnjom IgE antitijela na ACTH i kortizol;
• povećanje praga osjetljivosti stanica hipotalamusa i hipofize na regulatorni učinak (prema principu povratne veze) razine kortizola u krvi, što, prema V. I. Trofimovu (1996.), u početnim fazama bolesti dovodi do stimulacije sinteze glukokortikoida korom nadbubrežne žlijezde, a s napredovanjem bronhijalne astme - do iscrpljivanja rezervnog kapaciteta glukokortikoidne funkcije;
• supresija glukokortikoidne funkcije nadbubrežnih žlijezda zbog dugotrajnog liječenja pacijenata glukokortikoidnim lijekovima.

Nedostatak glukokortikoida potiče razvoj upale u bronhima, njihovu hiperreaktivnost i bronhospazam, što dovodi do stvaranja ovisnosti o kortikosteroidima (kortikosteroidno ovisna bronhijalna astma). Razlikuje se kortikosteroidno osjetljiva i kortikosteroidno rezistentna bronhijalna astma ovisnica o kortikosteroidima.

Kod kortikosenzitivne bronhijalne astme potrebne su niske doze sistemskih ili inhalacijskih glukokortikoida za postizanje i održavanje remisije. Kod kortikorezistentne bronhijalne astme remisija se postiže visokim dozama sistemskih glukokortikoida. Kortikorezistentnu astmu treba uzeti u obzir kada se nakon sedmodnevnog liječenja prednizolonom u dozi od 20 mg/dan FEV1 poveća za manje od 15% u usporedbi s početnom vrijednošću.

Patogeneza disovarijskog oblika bronhijalne astme

Sada je dobro poznato da mnoge žene doživljavaju naglo pogoršanje bronhijalne astme (napadi gušenja se ponavljaju i pogoršavaju) prije ili tijekom menstruacije, ponekad i u posljednjim danima menstruacije. Utvrđen je utjecaj progesterona i estrogena na tonus bronha i stanje bronhijalne prohodnosti:

• progesteron stimulira beta2-adrenergičke receptore bronha i sintezu prostaglandina E, što uzrokuje bronhodilatacijski učinak;
• estrogeni inhibiraju aktivnost acetilkolinesteraze i sukladno tome povećavaju razinu acetilkolina, koji stimulira acetilkolinske receptore u bronhima i uzrokuje bronhospazam;
• estrogeni stimuliraju aktivnost vrčastih stanica, bronhijalne sluznice i uzrokuju njihovu hipertrofiju, što dovodi do hiperprodukcije sluzi i pogoršanja bronhijalne prohodnosti;
• estrogeni povećavaju oslobađanje histamina i drugih bioloških tvari iz eozinofila i bazofila, što uzrokuje bronhospazam;
• estrogeni povećavaju sintezu PgF2a, koji ima bronhokonstriktorni učinak;
• estrogeni povećavaju vezanje kortizola i progesterona na transkortin u plazmi, što dovodi do smanjenja slobodne frakcije ovih hormona u krvi i, posljedično, smanjenja njihovog bronhodilatatornog učinka;
• Estrogeni smanjuju aktivnost beta-adrenergičkih receptora u bronhima.

Dakle, estrogeni potiču bronhokonstrikciju, progesteron potiče bronhodilataciju.

U disovarijskoj patogenetskoj varijanti bronhijalne astme opaža se smanjenje razine progesterona u krvi u drugoj fazi menstrualnog ciklusa i povećanje estrogena. Navedene hormonalne promjene dovode do razvoja bronhijalne hiperreaktivnosti i bronhospazma.

Patogeneza teške adrenergičke neravnoteže

Adrenergički disbalans je poremećaj odnosa između beta- i alfa-adrenoreceptora bronha s pretežitošću aktivnosti alfa-adrenoreceptora, što uzrokuje razvoj bronhospazma. U patogenezi adrenergičkog disbalansa važna je blokada alfa-adrenoreceptora i povećana osjetljivost alfa-adrenoreceptora. Razvoj adrenergičkog disbalansa može biti uzrokovan kongenitalnom inferiornošću beta2-adrenoreceptora i adenilat ciklaza-3',5'-cAMP sustava, njihovim poremećajem pod utjecajem virusne infekcije, alergijskom senzibilizacijom, hipoksemijom, promjenama acidobazne ravnoteže (acidozom), prekomjernom upotrebom simpatomimetika.

Patogeneza neuropsihičke varijante bronhijalne astme

O neuropsihijatrijskoj patogenetskoj varijanti bronhijalne astme može se raspravljati ako su neuropsihijatrijski čimbenici uzrok bolesti, a također pouzdano doprinose njezinom pogoršanju i kroniziranju. Psihoemocionalni stresovi utječu na tonus bronha putem autonomnog živčanog sustava (o ulozi autonomnog živčanog sustava u regulaciji bronhijalnog tonusa). Pod utjecajem psihoemocionalnog stresa povećava se osjetljivost bronha na histamin i acetilkolin. Osim toga, emocionalni stres uzrokuje hiperventilaciju, stimulaciju iritativnih receptora bronha naglim dubokim udahom, kašljanjem, smijehom, plačem, što dovodi do refleksnog grča bronha.

A. Yu. Lototsky (1996.) identificira 4 tipa neuropsihičkog mehanizma patogeneze bronhijalne astme: histerični, neurastenični, psihastenični, šant.

U histeričnoj varijanti, razvoj napada bronhijalne astme je određeni način privlačenja pažnje drugih i oslobađanja od niza zahtjeva, uvjeta i okolnosti koje pacijent smatra neugodnima i opterećujućima za sebe.

U neurasteničkoj varijanti, unutarnji sukob se formira zbog nesklada između pacijentovih sposobnosti kao pojedinca i povećanih zahtjeva prema sebi (tj. svojevrsnog nedostižnog ideala). U ovom slučaju, napad bronhijalne astme postaje svojevrsno opravdanje za vlastiti neuspjeh.

Psihastenična varijanta karakterizirana je činjenicom da se napad bronhijalne astme javlja kada je potrebno donijeti ozbiljnu, odgovornu odluku. Pacijenti su anksiozni i nesposobni za samostalno donošenje odluka. Razvoj napada astme u ovoj situaciji kao da oslobađa pacijenta od izuzetno teške i odgovorne situacije za njega.

Varijanta šanta tipična je za djecu i omogućuje im izbjegavanje suočavanja s sukobima u obitelji. Kada se roditelji svađaju, razvoj astmatičnog napada kod djeteta odvlači roditelje od razjašnjavanja odnosa, jer preusmjerava njihovu pozornost na bolest djeteta, koje istovremeno dobiva maksimalnu pažnju i brigu za sebe.

Patogeneza holtergične varijante

Kolinergička varijanta bronhijalne astme oblik je bolesti koji nastaje zbog povećanog tonusa vagusnog živca na pozadini metaboličkih poremećaja kolinergičkog medijatora - acetilkolina. Ova patogenetska varijanta opaža se kod otprilike 10% pacijenata. U ovom slučaju, u krvi pacijenata opaža se porast razine acetilkolina i smanjenje acetilkolinesteraze - enzima koji inaktivira acetilkolin; to je popraćeno neravnotežom autonomnog živčanog sustava s prevlasti tonusa vagusnog živca. Treba napomenuti da se visoka razina acetilkolina u krvi opaža kod svih pacijenata s bronhijalnom astmom tijekom egzacerbacije, ali kod pacijenata s kolinergičkom varijantom bolesti acetilkolinemija je mnogo izraženija, a vegetativni i biokemijski status (uključujući razinu acetilkolina u krvi) ne normalizira se čak ni u fazi remisije.

U kolinergičkoj varijanti uočeni su i sljedeći važni patogenetski čimbenici:

• povećana osjetljivost efektorskih receptora vagusnog živca i kolinergičkih receptora na medijatore upale i alergije s razvojem bronhijalne hiperreaktivnosti;
• uzbuđenje M1-kolinergičkih receptora, što poboljšava širenje impulsa duž refleksnog luka vagusnog živca;
• smanjenje brzine inaktivacije acetilkolina, njegovo nakupljanje u krvi i tkivima te prekomjerno uzbuđivanje parasimpatičkog dijela autonomnog živčanog sustava;
• smanjena aktivnost M2-kolinergičkih receptora (normalno inhibiraju oslobađanje acetilkolina iz grana vagusnog živca), što doprinosi bronhokonstrikciji;
• povećanje broja kolinergičkih živaca u bronhima;
• povećana aktivnost kolinergičkih receptora u mastocitima, mukoznim i seroznim stanicama bronhijalnih žlijezda, što je popraćeno izraženom hiperkrinijom - hipersekrecijom bronhijalne sluzi.

Patogeneza "aspirinske" bronhijalne astme

"Aspirinska" bronhijalna astma je klinička i patogenetska varijanta bronhijalne astme uzrokovane intolerancijom na acetilsalicilnu kiselinu (aspirin) i druge nesteroidne protuupalne lijekove. Učestalost aspirinske astme među pacijentima s bronhijalnom astmom kreće se od 9,7 do 30%.

Osnova "aspirinske" astme je poremećaj metabolizma arahidonske kiseline pod utjecajem aspirina i drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Nakon njihove primjene, iz arahidonske kiseline stanične membrane nastaju leukotrieni zbog aktivacije 5-lipoksigenaze, uzrokujući bronhospazam. Istodobno se potiskuje ciklooksigenazni put metabolizma arahidonske kiseline, što dovodi do smanjenja stvaranja PgE (širi bronhije) i povećanja PgF2 (sužava bronhije). "Aspirinsku" astmu uzrokuju aspirin, nesteroidni protuupalni lijekovi (indometacin, brufen, voltaren itd.), baralgin, drugi lijekovi koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu (teofedrin, citramon, asfen, askofen), kao i proizvodi koji sadrže salicilnu kiselinu (krastavci, agrumi, rajčice, razno bobičasto voće) ili žute boje (tartrazin).

Također je utvrđena glavna uloga trombocita u razvoju "aspirinske astme". Bolesnici s "aspirinskom" astmom imaju povećanu aktivnost trombocita, što je pogoršano prisutnošću acetilsalicilne kiseline.

Aktivacija trombocita popraćena je njihovom povećanom agregacijom, povećanim oslobađanjem serotonina i tromboksana iz njih. Obje ove tvari uzrokuju razvoj bronhospazma. Pod utjecajem viška serotonina povećava se lučenje bronhijalnih žlijezda i edem bronhijalne sluznice, što doprinosi razvoju bronhijalne opstrukcije.

Primarno promijenjena bronhijalna reaktivnost

Primarna promijenjena bronhijalna reaktivnost je klinička i patogenetska varijanta bronhijalne astme koja se ne odnosi na gore navedene varijante, a karakterizira je pojava astmatičnih napadaja tijekom fizičkog napora, udisanja hladnog zraka, promjena vremena i jakih mirisa.

U pravilu, napad bronhijalne astme, koji se javlja pri udisanju hladnog zraka, iritansa i tvari jakog mirisa, uzrokovan je uzbuđenjem izrazito reaktivnih receptora iritansa. U razvoju bronhijalne hiperreaktivnosti od velike je važnosti povećanje interepitelijskih prostora, što olakšava prolaz različitih kemijskih iritansa iz zraka kroz njih, uzrokujući degranulaciju mastocita, oslobađanje histamina, leukotriena i drugih bronhospastičnih tvari iz njih.

Patogeneza astme uzrokovane vježbanjem

Astma izazvana vježbanjem je klinička i patogenetska varijanta bronhijalne astme koju karakterizira pojava astmatičnih napadaja pod utjecajem submaksimalnog fizičkog napora; u ovom slučaju nema znakova alergije, infekcije ili disfunkcije endokrinog i živčanog sustava. VI Pytsky i sur. (1999.) ukazuju da je ispravnije govoriti ne o astmi izazvanoj vježbanjem, već o "post-napornom bronhospazmu", jer se ova varijanta bronhoopstrukcije rijetko javlja izolirano i opaža se, u pravilu, ne tijekom, već nakon završetka fizičkog napora.

Glavni patogenetski čimbenici astme uzrokovane vježbanjem su:

• hiperventilacija tijekom fizičkog napora; kao posljedica hiperventilacije dolazi do respiratorne topline i gubitka tekućine, hladi se bronhijalna sluznica, razvija se hiperosmolarnost bronhijalnog sekreta; javlja se i mehanička iritacija bronha;
• iritacija receptora vagusnog živca i povećanje njegovog tonusa, razvoj bronhokonstrikcije;
• degranulacija mastocita i bazofila s oslobađanjem medijatora (histamin, leukotrieni, kemotaktički faktori i drugi), uzrokujući grč i upalu bronha.

Uz gore navedene bronhokonstriktorne mehanizme, funkcionira i bronhodilatacijski mehanizam - aktivacija simpatičkog živčanog sustava i oslobađanje adrenalina. Prema S. Godfreyu (1984.), tjelesna aktivnost ima dva suprotna učinka usmjerena na glatke mišiće bronha: dilataciju bronha kao rezultat aktivacije simpatičkog živčanog sustava te hiperkateholaminemiju i suženje bronha kao rezultat oslobađanja medijatora iz mastocita i bazofila. Tijekom tjelesne aktivnosti prevladavaju simpatički bronhodilatacijski učinci. Međutim, bronhodilatacijski učinak je kratkotrajan - 1-5 minuta, a ubrzo nakon završetka opterećenja dolazi do izražaja djelovanje medijatora, te se razvija bronhospazam. Inaktivacija medijatora nastupa otprilike nakon 15-20 minuta.

Kada se medijatori oslobode, mastociti naglo smanjuju svoju sposobnost daljnjeg oslobađanja - nastupa refraktornost mastocita. Poluvrijeme života mastocita za sintezu polovice količine medijatora u njima je oko 45 minuta, a potpuni nestanak refraktornosti nastupa nakon 3-4 sata.

Patogeneza autoimune varijante bronhijalne astme

Autoimuna bronhijalna astma je oblik bolesti koji se razvija kao posljedica senzibilizacije na antigene bronhopulmonalnog sustava. U pravilu, ova varijanta je stadij daljnjeg napredovanja i pogoršanja tijeka alergijske i infekcijom ovisne bronhijalne astme. Autoimune reakcije dodaju se patogenetskim mehanizmima ovih oblika. Kod autoimune bronhijalne astme detektiraju se antitijela (antinuklearna, antipulmonalna, na glatke mišiće bronha, na beta-adrenergičke receptore bronhijalnih mišića). Stvaranje imunih kompleksa (autoantigen + autoantitijelo) s aktivacijom komplementa dovodi do oštećenja bronha imunim kompleksima (alergijska reakcija tipa III prema Cellu i Coombsu) i beta-adrenergičke blokade.

Također je moguć razvoj alergijskih reakcija tipa IV - interakcija alergena (autoantigena) i senzibiliziranih T-limfocita koji luče limfokine s konačnim razvojem upale i bronhospazma.

Mehanizmi bronhospazma

Bronhijalna muskulatura predstavljena je glatkim mišićnim vlaknima. Miofibrili sadrže proteinska tjelešca aktin i miozin; kada međusobno djeluju i tvore aktin+miozin kompleks, bronhijalne miofibrile se kontrahiraju - bronhospazam. Stvaranje aktin+miozinskog kompleksa moguće je samo u prisutnosti kalcijevih iona. Mišićne stanice sadrže takozvanu "kalcijevu pumpu", zbog koje se Ca ⁺⁺ ioni mogu kretati iz miofibrila u sarkoplazmatski retikulum, što dovodi do širenja (opuštanja) bronha. Rad "kalcijeve pumpe" reguliran je koncentracijom dvaju unutarstaničnih nukleotida koji djeluju antagonistički:

• ciklički adenozin monofosfat (cAMP), koji stimulira obrnuti tok Ca ⁺⁺ iona iz miofibrila u sarkoplazmatski retikulum i povezivanje s njim, uslijed čega je inhibirana aktivnost kalmodulina, ne može se formirati aktin+miozin kompleks i dolazi do opuštanja bronha;
• ciklički gvanozin monofosfat (cGMP), koji inhibira rad „kalcijeve pumpe“ i povratak Ca ⁺⁺ iona iz miofibrila u sarkoplazmatski retikulum, dok se aktivnost kalmodulina povećava, protok Ca ⁺⁺ u aktin i miozin povećava, stvara se aktin+miozin kompleks i bronh se kontrahira.

Dakle, tonus bronhijalnih mišića ovisi o stanju cAMP-a i cGMP-a. Taj omjer reguliraju neurotransmiteri (neuromedijatori) autonomnog živčanog sustava, aktivnost odgovarajućih receptora na membrani stanica glatkih mišića bronha te enzimi adenilat ciklaza i gvanilat ciklaza, koji stimuliraju stvaranje cAMP-a, odnosno cGMP-a.

Uloga autonomnog živčanog sustava u regulaciji bronhijalnog tonusa i razvoju bronhospazma

Sljedeći dijelovi autonomnog živčanog sustava igraju glavnu ulogu u regulaciji bronhijalnog tonusa i razvoju bronhospazma:

• kolinergički (parasimpatički) živčani sustav;
• adrenergički (simpatički) živčani sustav;
• neadrenergički nekolinergički živčani sustav (NANC).

Uloga kolinergičkog (parasimpatičkog) živčanog sustava

Vagusni živac igra glavnu ulogu u razvoju bronhospazma. Na završecima vagusnog živca oslobađa se neurotransmiter acetilkolin koji stupa u interakciju s odgovarajućim kolinergičkim (muskarinskim) receptorima, aktivira se gvanilat ciklaza, a glatki mišići se kontrahiraju te se razvija bronhospazam (mehanizam je gore opisan). Bronhokonstrikcija uzrokovana vagusnim živcem ima najveću važnost za velike bronhije.

Uloga adrenergičkog (simpatičkog) živčanog sustava

Poznato je da se kod ljudi simpatička živčana vlakna ne nalaze u glatkim mišićima bronha, njihova vlakna nalaze se u žilama i žlijezdama bronha. Neurotransmiter adrenergičkih (simpatičkih) živaca je norepinefrin, koji se stvara u adrenergičkim sinapsama. Adrenergički živci ne kontroliraju izravno glatke mišiće bronha. Općenito je prihvaćeno da kateholamini koji cirkuliraju u krvi - adrenomimetici (norepinefrin i adrenalin koji se stvaraju u nadbubrežnim žlijezdama) igraju značajnu ulogu u regulaciji bronhijalnog tonusa.

Svoj utjecaj na bronhije ostvaruju putem alfa- i beta-adrenergičkih receptora.

Aktivacija alfa-adrenergičkih receptora uzrokuje sljedeće učinke:

• kontrakcija glatkih mišića bronha;
• smanjenje hiperemije i oticanja bronhijalne sluznice;
• sužavanje krvnih žila.

Aktivacija beta2-adrenergičkih receptora dovodi do:

• opuštanje glatkih mišića bronha (povećanom aktivnošću adenilat ciklaze i povećanim stvaranjem cAMP-a, kao što je gore navedeno);
• povećanje mukocilijarnog klirensa;
• širenje krvnih žila.

Uz važnu ulogu adrenergičkih medijatora u dilataciji bronha, od velike je važnosti svojstvo adrenergičkog živčanog sustava da inhibira presinaptičko oslobađanje acetilkolina i time sprječava vagalnu (kolinergičku) kontrakciju bronha.

Uloga neadrenergičkog nekolinergičkog živčanog sustava

U bronhima, uz kolinergički (parasimpatički) i adrenergički (simpatički) živčani sustav, nalazi se i neadrenergički nekolinergički živčani sustav (NANC), koji je dio autonomnog živčanog sustava. Vlakna NANC živaca prolaze kroz vagusni živac i oslobađaju niz neurotransmitera koji utječu na tonus bronhijalnih mišića putem aktivacije odgovarajućih receptora.

Receptori u bronhima	Učinak na glatke mišiće bronha
Receptori istezanja (aktiviraju se dubokim udisanjem)	Bronhodilatacija
Iritirajući receptori (uglavnom u velikim bronhima)	Bronhokonstrikcija
Kolinergički receptori	Bronhokonstrikcija
Beta2-adrenergički receptori	Bronhodilatacija
Alfa-adrenergički receptori	Bronhokonstrikcija
H1-histaminski receptori	Bronhokonstrikcija
VIP receptori	Bronhodilatacija
Peptidno-histidinsko-metioninski receptori	Bronhodilatacija
Neuropeptidni P-receptori	Bronhokonstrikcija
Receptori neurokinina A	Bronhokonstrikcija
Receptori neurokinina B	Bronhokonstrikcija
Receptori peptida slični kalcitoninu	Bronhokonstrikcija
Leukotrienski receptori	Bronhokonstrikcija
PgD2- i PgF2a-receptori	Bronhokonstrikcija
PgE receptori	Bronhodilatacija
PAF receptori (receptori faktora aktivacije trombocita)	Bronhokonstrikcija
Serotonergički receptori	Bronhokonstrikcija
Adenozinske receptore tipa I	Bronhokonstrikcija
Adenozinske receptore tipa II	Bronhodilatacija

Tablica pokazuje da je najvažniji bronhodilatacijski medijator NANH sustava vazoaktivni crijevni polipeptid (VIP). Bronhodilatacijski učinak VIP-a postiže se povećanjem razine cAMP-a. Murray (1997.) i Gross (1993.) pripisuju najvažniji značaj poremećaju regulacije na razini NANH sustava u razvoju sindroma bronhijalne opstrukcije.