Patogeneza juvenilnog kroničnog artritisa

Patogeneza juvenilnog reumatoidnog artritisa intenzivno se proučava posljednjih godina. Razvoj bolesti temelji se na aktivaciji staničnog i humoralnog imuniteta.

Strani antigen apsorbiraju i obrađuju stanice koje prezentiraju antigen (dendritične, makrofagi i druge), koje ga zauzvrat prezentiraju (ili informacije o njemu) T-limfocitima. Interakcija stanice koja prezentira antigen s CD4 ⁺ limfocitima stimulira njihovu sintezu odgovarajućih citokina. Interleukin-2 (IL-2), proizveden tijekom aktivacije T-pomoćnih stanica tipa 1, stupa u interakciju sa specifičnim IL-2 receptorima na raznim stanicama imunološkog sustava. To uzrokuje klonsku ekspanziju T-limfocita i stimulira rast B-limfocita. Potonje dovodi do masovne sinteze imunoglobulina G plazma stanicama, povećane aktivnosti prirodnih ubojica i aktivira makrofage. Interleukin-4 (IL-4), sintetiziran od strane T-pomoćnih stanica tipa 2, uzrokuje aktivaciju humoralne komponente imuniteta (sintezu antitijela), stimulaciju eozinofila i mastocita te razvoj alergijskih reakcija.

Aktivirani T-limfociti, makrofagi, fibroblasti i sinoviociti sposobni su proizvesti određeni skup proinflamatornih citokina, koji igraju značajnu ulogu u razvoju sistemskih manifestacija i održavanju kronične upale u zglobovima.

Citokini u juvenilnom reumatoidnom artritisu

Citokini su skupina polipeptida koji posreduju u imunološkom odgovoru i upali. Aktiviraju rast, diferencijaciju i aktivaciju stanica. Citokine može proizvoditi velik broj stanica, a oni koje proizvode leukociti nazivaju se interleukini. Trenutno je poznato 18 interleukina. Leukociti također proizvode interferon-gama i faktore tumorske nekroze alfa i beta.

Svi interleukini podijeljeni su u dvije skupine. Prva skupina uključuje IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 i IL-10, oni osiguravaju imunoregulaciju, posebno proliferaciju i diferencijaciju limfocita. Druga skupina uključuje IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-alfa. Ovi citokini osiguravaju razvoj upalnih reakcija. Prekursor T-limfocita (T-limfociti) diferencira se u dvije glavne vrste T-pomagačkih stanica. Stupanj polarizacije i heterogenosti T-limfocita odražava prirodu antigenih podražaja usmjerenih na određene stanice. Polarizacija Th1/2 određena je kod zaraznih bolesti: lišmanijaze, listerioze, mikobakterijske infekcije helmintima, kao i u prisutnosti neinfektivnih perzistentnih antigena, posebno kod alergija i autoimunih bolesti. Štoviše, stupanj polarizacije limfocita povećava se s kronizacijom imunoloških odgovora. Diferencijacija T-pomagačkih stanica događa se uglavnom pod utjecajem dva citokina - IL-12 i IL-4. Interleukin-12 proizvode monocitne stanice koje prezentiraju antigen, posebno dendritične, i uzrokuje diferencijaciju Th0 u Th1, koje sudjeluju u aktivaciji stanične veze imuniteta. Interleukin-4 potiče diferencijaciju Th0 u Th2, što aktivira humoralnu vezu imuniteta. Ova dva načina diferencijacije T-limfocita su antagonistička. Na primjer, IL-4 i IL-10, koje proizvodi tip Th2, inhibiraju aktivaciju tipa Th1.

Th1 sintetiziraju interleukin-2, interferon-gama i faktor tumorske nekroze-beta, koji uzrokuju aktivaciju stanične komponente imuniteta. Th2-tip sintetiziraju IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 i IL-13 - citokine koji potiču aktivaciju humoralne komponente imuniteta. Th0 može proizvesti sve vrste citokina.

Citokini se konvencionalno dijele na pro- i protuupalne, odnosno inhibitore citokina. Proupalni citokini uključuju IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gama, protuupalni citokini uključuju IL-4, IL-10 i IL-13, kao i antagonist IL-1 receptora, transformirajući faktor rasta beta, topljivi receptor za faktore tumorske nekroze. Neravnoteža pro- i a-upalnih citokina temelj je razvoja upalnog procesa; može biti akutan, kao što je slučaj kod Lymeove bolesti, kada se opaža značajan porast IL-1 i TNF-alfa, i dugotrajan, kao što je slučaj kod autoimunih bolesti. Dugotrajna neravnoteža citokina može biti posljedica prisutnosti perzistentnog antigena ili genetski određene neravnoteže u citokinskoj mreži. U prisutnosti potonjeg, nakon imunološkog odgovora na okidač, koji može biti virus ili bakterija, homeostaza se ne obnavlja i razvija se autoimuna bolest.

Analiza značajki staničnog odgovora u različitim varijantama tijeka juvenilnog reumatoidnog artritisa pokazala je da u sistemskoj varijanti postoji miješani Thl/Th2-1 odgovor s prevlasti aktivnosti pomoćnika tipa 1. Pauciartikularne i poliartikularne varijante tijeka juvenilnog reumatoidnog artritisa u većoj su mjeri povezane s aktivacijom humoralne veze imuniteta i proizvodnjom antitijela, dakle, s pretežnom aktivnošću pomoćnika tipa 2.

S obzirom na to da biološki učinak citokina ovisi o njihovoj koncentraciji i odnosu s njihovim inhibitorima, proveden je niz studija kako bi se utvrdila korelacija između aktivnosti različitih varijanti juvenilnog reumatoidnog artritisa i citokina. Rezultati dobiveni tijekom studija bili su dvosmisleni. Većina studija pokazala je da sistemska varijanta bolesti korelira s povećanjem razine topljivog IL-2 receptora, kao i IL-6 i njegovog topljivog receptora, što pojačava aktivnost samog citokina, antagonista IL-1, čiju sintezu stimulira IL-6. Sintezu IL-6 također pojačava TNF-alfa. Analiza razina topljivih TNF receptora tipova 1 i 2 pokazala je njihovo povećanje i korelaciju s aktivnošću sistemske varijante juvenilnog reumatoidnog artritisa.

Kod pacijenata s pauciartikularnim juvenilnim reumatoidnim artritisom i spondiloartropatijom pretežno su detektirane povišene razine IL-4 i IL-10, što je povezano s odsutnošću razvoja značajnih erozivnih promjena u zglobovima, odnosno invaliditetom pacijenata, te boljim ishodom ove varijante bolesti, za razliku od poliartikularnog i sistemskog juvenilnog reumatoidnog artritisa.

Imunopatogeneza juvenilnog kroničnog artritisa

Nepoznati antigen percipiraju i obrađuju dendritične stanice i makrofagi, koji ga zatim prezentiraju T limfocitima.

Interakcija antigen-prezentirajuće stanice (APC) s CD4+ limfocitima stimulira sintezu odgovarajućih citokina. Interleukin-2, koji nastaje tijekom aktivacije Thl, veže se na specifične IL-2 receptore, koji se eksprimiraju na raznim stanicama imunološkog sustava. Interakcija IL-2 sa specifičnim receptorima uzrokuje klonsku ekspanziju T limfocita i pojačava rast B limfocita. Potonje dovodi do nekontrolirane sinteze imunoglobulina G (IgG) plazma stanicama, povećava aktivnost prirodnih stanica ubojica (NK) i aktivira makrofage. Interleukin-4, koji sintetiziraju Th2 stanice, dovodi do aktivacije humoralne komponente imuniteta, što se očituje sintezom antitijela, kao i do aktivacije eozinofila, mastocita i razvoja alergijskih reakcija.

Aktivirani T-limfociti, makrofagi, fibroblasti i sinoviociti također proizvode proinflamatorne citokine, koji igraju vodeću ulogu u razvoju sistemskih manifestacija i održavanju kronične upale u zglobovima.

Različite kliničke i biološke manifestacije sistemskog juvenilnog reumatoidnog artritisa, uključujući vrućicu, osip, artritis, limfadenopatiju, propadanje mišića, gubitak težine, anemiju, sintezu proteina akutne faze, aktivaciju T i B stanica, fibroblasta, sinovijalnih stanica i resorpciju kostiju, povezane su s povećanom sintezom i aktivnošću interleukina-1 (IL-1) alfa i beta, faktora tumorske nekroze alfa (TNF-alfa) i interleukina-6 (IL-6).

Proinflamatorni citokini ne samo da određuju razvoj ekstraartikularnih manifestacija, već i aktivnost sinovijalne tekućine reumatoidnog artritisa.

Reumatoidni sinovitis od prvih manifestacija teži postati kroničan s naknadnim razvojem uništavanja mekih tkiva, hrskavice i kosti. Uzroci uništavanja hrskavice i koštanog tkiva privlače posebnu pozornost. Uništavanje svih komponenti zgloba uzrokovano je stvaranjem panusa, koji se sastoji od aktiviranih makrofaga, fibroblasta i aktivno proliferirajućih sinovijalnih stanica. Aktivirani makrofagi i sinoviociti proizvode veliki broj proinflamatornih citokina: IL-1, TNF-alfa, IL-8, faktor stimulacije kolonija granulocitomakrofaga i IL-b. Proinflamatorni citokini igraju vodeću ulogu u održavanju kronične upale i uništavanju hrskavice i kostiju kod juvenilnog reumatoidnog artritisa. Interleukin-1 i TNF-alfa stimuliraju proliferaciju sinoviocita i osteoklasta, pojačavaju sintezu prostatandina, kolagenaze i stromelizina stanicama sinovijalne membrane, hondrocitima i osteoblastima te induciraju sintezu i izlučivanje drugih citokina stanicama sinovijalne membrane, posebno IL-6 i IL-8. Interleukin-8 pojačava kemotaksiju i aktivira polimorfonuklearne leukocite. Aktivirani leukociti proizvode veliki broj proteolitičkih enzima, što pojačava proces resorpcije hrskavice i kosti. Kod juvenilnog reumatoidnog artritisa, ne samo hrskavica već i kost mogu biti uništene na udaljenosti od panusa zbog utjecaja citokina koje proizvode imunokompetentne stanice i stanice sinovijalne membrane.

T-limfociti stimulirani tijekom imunološke reakcije proizvode faktor aktivacije osteoklasta, koji povećava funkciju osteoklasta i time povećava resorpciju kostiju. Oslobađanje ovog faktora pojačavaju prostaglandini. Njihovu proizvodnju kod juvenilnog reumatoidnog artritisa značajno povećavaju različite vrste stanica: makrofagi, neutrofili, sinoviociti, hondrociti.

Dakle, nekontrolirane reakcije imunološkog sustava dovode do razvoja kronične upale, ponekad i nepovratnih promjena u zglobovima, ekstraartikularnih manifestacija i invaliditeta pacijenata. S obzirom na to da je etiološki faktor juvenilnog reumatoidnog artritisa nepoznat, njegova etiotropna terapija je nemoguća. Iz toga slijedi logičan zaključak da se kontrola nad tijekom ovog teškog onesposobljavajućeg procesa može postići samo patogenetskom terapijom, ciljanim utjecajem na mehanizme njegovog razvoja, posebno suzbijanjem abnormalnih reakcija imunološkog sustava.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]