Pathogeneza aplastične anemije

Prema suvremenim idejama na temelju brojnih kultura, elektronska mikroskopija, histoloških biokemijskih, enzimatskim metodama za proučavanje, u patogenezi aplastične anemije imaju vrijednost od tri glavna mehanizma: izravna šteta pluripotentne matične stanice (PSC), promjene u mikro okolini matičnih stanica, a time i inhibicija ili poremećaj njegove funkcije; imunopatološko stanje.

Prema modernim konceptima, pantsntopenii uzrok na staničnoj i kinetičke razini je značajno smanjenje broja PUK i zreliji erythro prekursora, mijeloične i trombotsitopoeza. Uloga koju igra na neispravnost u kakvoći zaostalih matičnih stanica, izražene u njihovoj nesposobnosti da se proizvoditi adekvatne količine zrelih potomaka. CPM mana je primarni poremećaj koji se manifestira ili pojačana izlaganja različitih etioloških čimbenika. Prioritet CPM mane, kao vodeći faktor u patogenezi aplastične anemije, temelji se na identifikaciji pacijenata s oštrim padom sposobnosti stanica koloniziranja koštane srži i dalje, čak i za vrijeme remisije bolesti i otkriti morfološki neispravne hematopoetskih stanica, što ukazuje na funkcionalno neadekvatne CPM. Nađeno je da smanjenje razine PSK više od 10% normalnog javlja neravnotešu diferencijaciju i proliferaciju procesa s prevalencijom od diferencijacije vjerojatno objašnjava smanjenje koštane srži sposobnost koloniziranja. Prvenstvo UCS neispravnosti aplastične anemije potvrđuju sljedeće činjenice:

• aplastična anemija se razvijaju kod pacijenata koji su primali (kloramfenikol levomitsetnna) nepovratno inhibiraju ugradnju amino kiselina u proteinima te mitohondrijski sintezu RNA u progenitora u koštanoj srži, što dovodi do poremećaja njihove proliferacije i diferencijacije;
• izlaganje zračenju uzrokuje smrt dijela CPM i promjene u sustavu debla ozračenih promjena mogu biti uzrok aplastične anemije;
• učinkovitost alogene transplantacije koštane srži u aplastičnoj anemiji;
• aplastična anemija potvrđena vezu klonskih bolesti - transformaciji aplastična anemija u paroksizmalna noćna hemoglobinuria, mijelodisplastičnog sindroma, akutne mijeloične leukemije.

Danas se vjeruje da je smanjenje bazena hematopoetskih matičnih stanica posredovan mehanizam programirane stanične smrti (apoptoze). Razlog za razvoj hematopoetskih stanica aplazije vjerojatno je povećana apoptoze matičnih stanica. Povećana osjetljivost na apoptozu matičnih stanica može biti kongenitalna (kao pretpostavili mehanizam kongenitalnog aplazije) izazvano prekomjernom ekspresijom ili proapoptotskih gena aktivirana sudionici imunog odgovora (idiopatski aplazija, aplazija nakon infuzije donatora limfocita) ili myelotoxic učinaka (y-zrakama). Utvrđeno je da je stopa smanjenja specifične praotac bazen i apoptoze djelatnom mehanizmu razlikuju za različita ostvarenja, AA

Važan aspekt patogeneze aplastične anemije je patologija hematopoetskog mikrookruženja. Moguće primarni defekt stanice hematopoetskog mikrookoliša, kao što pokazuje smanjenje funkcije koje tvore kolonije iz fibroblasta koštane srži i ultrastrukturnoj promjena i ultratsitohimicheskih indikatora stanice strome koštane srži iz okoline. Dakle, u bolesnika s aplastične anemije, zajedno s ukupnom masnom degeneracijom zajednički za sve promatrane promjene u stanicama strome, bez obzira na njihovu lokaciju u parenhima koštane srži. Pored toga, opaženo je povećanje sadržaja mitohondrija, ribosoma i polisoma u citoplazmi stanica. Nedostatak funkcije strome koštane srži moguć je, što dovodi do smanjenja sposobnosti stromalnih stanica da izdvoje hematopoetske čimbenike rasta. Značajnu ulogu u promjeni hematopoetskog mikro okruženja dodjeljuje se virusima. Poznato je da je skupina virusa koji mogu utjecati na koštanu srž - to je hepatitis C virus denga groznice je Epstein-Barrov virus, citomegalovirus, parvovirus B19, virus humane imunodeficijencije. Virusi mogu utjecati na hematopoetskih stanica, izravno i kroz promjene u hematopoetskog mikrookoliša, kao što pokazuje otkrivanje višestrukog patološkog uključivanje u jezgri gotovo svih stanica strome elektronskim mikroskopom. Perzistentne virusne čestice mogu utjecati na genetsku aparat stanica, čime se iskrivljuje prijenos genetičke informacije od vrijednosti u drugim stanicama i remećenja interakcije stanica-stanica, što može biti naslijeđena.

Značajni imunološki mehanizmi razvoja aplastične anemije. Opisuje razne imunološke pojave koje ciljaju može krvotvorni: povećanu aktivnost T-limfocita (uglavnom fenotip CD 8) s povećanom proizvodnjom interleukina-2 i inhibiciju produkcije interleukina-1, depresije aktivnost prirodnih stanica ubojica, smanjene monocita sazrijevanja u makrofage, povećati uinterferona proizvode moguće, prisutnost antitijela koja inhibiraju aktivnost stanica koje tvore kolonije. Izvijestili o poboljšanju ekspresiju antigena histokompatibilnosti DR 2 i povećana razina faktora nekroze tumora, što je potentni inhibitor hematopoeze. Ove imunološke promjene dovode do inhibicije hematopoeze i promicati razvoj aplazije hematopoeze.

Dakle, multifaktorni patološki mehanizmi leže na osnovi razvoja aplastične anemije.

Kao posljedica štetnog djelovanja, koštana srž bolesnika s aplastičnom anemijom prolazi niz značajnih promjena. Neizbježno smanjenje je sadržavala proliferirajućih hematopoetske stanice, što dovodi do značajnog smanjenja u različitim stupnjevima celularnost (jezgra) koštane srži, kao i da se kosti zamjenski tkivu srži mast (masno infiltracije), povećanje broja limfoidnih stanica i stroma stanicama. U teškim slučajevima dolazi do skoro potpunog nestanka hematopoetskog tkiva. Poznato je da je životni vijek crvenih krvnih stanica u aplastične anemije je skraćen, da je uglavnom uzrokovan smanjenom aktivnošću pojedinih enzima eritroidnih, u isto vrijeme u razdoblju od akutne bolesti obilježen povećanje razine fetalnog hemoglobina. Osim toga, utvrđeno je da dolazi do intra-cerebralnog poremećaja eritroidnih stanica.

Patologija leukopoeze manifestira se smanjenjem broja granulocita i kršenjem njihove funkcije, postoje strukturne promjene u limfoidnom bazenu u kombinaciji s kršenjem kinetike limfocita. Smanjene vrijednosti humoralnog imuniteta (koncentracija imunoglobina G i A) i nespecifični zaštitni čimbenici (beta-lizini, lizozim). Kršenje trombocitopoeze se izražava u trombocitopeniji, oštrom smanjenju broja megakaryocita u koštanoj srži, različitim morfološkim promjenama. Životni vijek trombocita umjereno je skraćen.

U patogenezi naslijedio aplastične anemije pridaje veliku važnost genetskih defekata i utjecaj nepovoljnih učinaka u ranim fazama embriogeneze. To je sada utvrđeno da je pojava naslijedio aplastične anemije povezane s povećanim urođenu sklonost apoptoze CPM. Možda naslijediti Fanconi anemija autosomno recesivno način; oko 10-20% pacijenata rođeno je iz blisko povezanih brakova. Citogenetičke studije kod djece s Fanconijevu anemiju su pokazali jasne promjene u strukturi kromosoma u različitim kromosomskih aberacija (kromatida pauze, praznine, promjene, razmjene, endoreduplikacija) zbog promjena u kromosomima 1 do 7 (u cijelosti ili djelomično brisanje ili transformacije). Ranije se smatralo da je patogeneza Fanconi anemija je kvar u popravak DNA, jer mnogi agenti, pod nazivom klastogene se koriste za dijagnosticiranje Fanconi anemija, ukazujući na navedenom mehanizmu. Ova sredstva (mitomicin C, diepoxybutane, nitrogen mustard) oštećenje DNA, što uzrokuje lanca poprečno između svojih unutar lanaca i njihovih nedostataka. U ovom trenutku može se smatrati je alternativna hipoteza sugerira da pojačana osjetljivost stanica u bolesnika s Fanconi anemija mitomicin C povezane s oštećenja uzrokovana kisikom radikalne nego poremećaja u unakrsnim DNA. Slobodni radikali kisika uključuju superoksid anion, vodikov peroksid i hidroksil radikal. Oni su mutageni i hidroksil ion, posebice, može kromosomskih aberacija i DNA pauze. Postoje različiti mehanizmi za detoksikaciju uklanjanje slobodnih radikala kisika i zaštiti stanica od oštećenja. To su superoksid dismutaza sustav enzima (SOD) i katalaze. Dodatak SOD ili katalaze limfocitima pacijenata sa Fanconi anemija smanjuje oštećenja kromosoma. Klinička ispitivanja koriste rekombinantni SOD pokazala da kada je njegova svrha, u nekim slučajevima, smanjuje broj kvarova. Dobiveni podaci služili kao temelj za preispitivanje uloge slobodnih radikala kisika u postojanje povećane osjetljivosti stanica na pacijentima s Fanconi anemija mitomicin C, a na studij ulogu apoptoze u danoj situaciji. Mitomicin C postoji u inaktiviranom stanju i u obliku oksida. Veći broj enzima u stanici može katalizirati gubitak jednog elektrona po molekuli mitomicin C, koji je vrlo aktivan. Pri niskom koncentracijom kisika koja postoji u stanicama gipoksirovannyh stanica linije, mitomicin C, te reagira s DNA dovodi do stvaranja poprečnih veza. Međutim, pri visokim koncentracijama kisika koji je tipičan za konvencionalne stanične kulture, mitomicin C pereokislyaetsya kisikom kako bi se slobodni radikali kisika i njegovu sposobnost da se dobije lanaca s DNA značajno smanjena. Studija apoptoze provedena pomoću specijalnih sustava za istraživanja su pokazali da pri niskim (5%), koncentracija kisika razlike u ekspresiji apoptoze u normalnim stanicama i stanicama bolesnika s Fanconi anemija odsutan. Međutim, kada se koncentracije visoke kisika (20%), što pridonosi stvaranja slobodnih radikala pod djelovanjem mitomicin C apoptoze u stanicama bolesnika s Fanconijevu anemiju je izraženije i kvalitativno različite od normalnih stanica.

Kada Crna anemija ventilator Diamond otkrili da se bolest nije povezana s gubitkom sposobnost održavanja mikro okolini eritropoeze, niti sa reakcije imunološkog sustava protiv eritroidnih progenitora (studije podržavaju tu hipotezu pokazali ovisnoj o transfuziji aloimunizacije). Najvjerojatnije hipoteza anemija Crna ventilatora Diamond - unutarstanični defekt u prijenos signala ili faktora transkripcije mehanizme tijekom ranog hematopoeze (prvih eritroidnih progenitora i pluripotentne matične stanice). Takve promjene mogu dovesti do poboljšanja osjetljivosti za apoptozu eritroidnih stanica: kada je kultiviran u vitro bez eritropoetina takve stanice u programiranoj staničnoj smrti brže od normalnih stanica iz kontrolne skupine.

Genetika Crna anemija ventilator Diamond: više od 75% slučajeva - sporadičnih, 25% bolesnika našli genske mutacije koja se nalazi na kromosomu 19ql3 kodira ribosomalnom proteina S19. Posljedica ove mutacije je pojava Blackfang-Diamond anemije. Mutacija gena nalazi se u sporadičnim i obiteljskim slučajevima anemije, kada se u jednoj obitelji uočava nekoliko bolesnika s ovom anemijom. Obiteljske slučajevi uključuju prividne dominantan anemija naslijeđe probanda i jedan roditelj ili pojavu abnormalnosti od rođenih braće međusobno; nije isključena mogućnost autosomalne recesivne i X-vezane nasljeda kromosoma. Slučajne anomalije pronađene su u većini bolesnika s Blackfang-Diamond anemijom, na primjer, anomalije kromosoma 1 i 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]