Patogeneza aplastične anemije

Prema suvremenim konceptima temeljenim na brojnim kulturološkim, elektronsko-mikroskopskim, histološkim, biokemijskim i enzimskim istraživačkim metodama, u patogenezi aplastične anemije važna su tri glavna mehanizma: izravno oštećenje pluripotentnih matičnih stanica (PSC), promjene u mikrookruženju matične stanice i, kao rezultat toga, inhibicija ili poremećaj njezine funkcije; te imunopatološko stanje.

Prema suvremenim shvaćanjima, uzrok pancitopenije na staničnoj i kinetičkoj razini je značajno smanjenje broja PSC-a i zrelijih predanih prekursora eritro-, mijelo- i trombocitopoeze. Određenu ulogu igra i kvalitativni defekt rezidualnih matičnih stanica, izražen u njihovoj nemogućnosti proizvodnje adekvatnog broja zrelih potomaka. Defekt PSC-a je primarni poremećaj koji se manifestira ili pojačava pod utjecajem različitih etioloških čimbenika. Primarnost defekta PSC-a, kao vodećeg čimbenika u patogenezi aplastične anemije, temelji se na otkrivanju naglog smanjenja sposobnosti stanica koštane srži da stvaraju kolonije u bolesnika, koje traje čak i tijekom razdoblja kliničke i hematološke remisije, te otkrivanju morfološki defektnih hematopoetskih stanica, što ukazuje na funkcionalnu inferiornost PSC-a. Utvrđeno je da kada se razina PSC-a smanji za više od 10% od norme, dolazi do neravnoteže procesa diferencijacije i proliferacije s prevladavanjem diferencijacije, što najvjerojatnije objašnjava smanjenje sposobnosti koštane srži da stvara kolonije. Primarnost defekta PSC-a kod aplastične anemije potvrđuju sljedeće činjenice:

• Razvoj aplastične anemije moguć je na pozadini uzimanja kloramfenikola (levomicetina), koji nepovratno inhibira ugradnju aminokiselina u mitohondrijske proteine i sintezu RNA u stanicama prekursorima koštane srži, što dovodi do poremećaja njihove proliferacije i diferencijacije;
• Izloženost zračenju uzrokuje smrt dijela PSC-a, a promjene razvijene u matičnom sustavu ozračenih osoba mogu biti uzrok aplastične anemije;
• dokazana je učinkovitost alogene transplantacije koštane srži kod aplastične anemije;
• Potvrđena je povezanost između aplastične anemije i klonskih bolesti - moguća je transformacija aplastične anemije u paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju, mijelodisplastični sindrom i akutnu mijeloblastičnu leukemiju.

Trenutno se smatra da je smanjenje hematopoetskog progenitorskog fonda posredovano mehanizmom programirane stanične smrti (apoptoze). Uzrok razvoja hematopoetskih aplazija vjerojatno je povećana apoptoza matičnih stanica. Povećana osjetljivost matičnih stanica na apoptozu može biti kongenitalna (takav mehanizam je postuliran za kongenitalne aplazije) ili inducirana hiperekspresijom proapoptotičkih gena aktiviranim sudionicima imunološkog odgovora (idiopatske aplazije, aplazije nakon infuzija donorskih limfocita) ili mijelotoksičnim učincima (γ-zračenje). Utvrđeno je da se brzina smanjenja progenitorskog fonda i specifični efektorski mehanizmi apoptoze razlikuju u različitim varijantama AA.

Važan aspekt patogeneze aplastične anemije je patologija hematopoetskog mikrookruženja. Moguć je primarni defekt stanica hematopoetskog mikrookruženja, što se očituje smanjenjem funkcije stvaranja kolonija fibroblasta koštane srži i promjenom ultrastrukturnih i ultracitokemijskih indeksa stanica stromalnog mikrookruženja koštane srži. Dakle, kod pacijenata s aplastičnom anemijom, uz potpunu masnu degeneraciju, primjećuju se promjene zajedničke svim stromalnim stanicama, bez obzira na njihovu lokalizaciju u parenhimu koštane srži. Osim toga, utvrđeno je povećanje sadržaja mitohondrija, ribosoma i polisoma u citoplazmi stanica. Moguć je defekt u funkciji strome koštane srži, što dovodi do smanjenja sposobnosti stromalnih stanica da luče hematopoetske faktore rasta. Virusi igraju značajnu ulogu u promjeni hematopoetskog mikrookruženja. Poznato je da postoji skupina virusa koji mogu utjecati na stanice koštane srži - to su virus hepatitisa C, virus denge, Epstein-Barr virus, citomegalovirus, parvovirus B19 i virus humane imunodeficijencije. Virusi mogu utjecati na hematopoetske stanice i izravno i putem promjena u hematopoetskom mikrookruženju, što dokazuje otkrivanje višestrukih patoloških inkluzija u jezgrama gotovo svih stromalnih stanica prema elektronskoj mikroskopiji. Perzistentne virusne čestice sposobne su utjecati na genetski aparat stanica, čime se narušava adekvatnost prijenosa genetskih informacija u druge stanice i poremećuju međustanične interakcije, što se može naslijediti.

Imunološki mehanizmi razvoja aplastične anemije su značajni. Opisani su različiti imunološki fenomeni koji mogu biti usmjereni na hematopoetsko tkivo: povećana aktivnost T limfocita (uglavnom s fenotipom CD 8) s povećanom proizvodnjom interleukina-2 i supresijom interleukina-1, depresija aktivnosti prirodnih ubojica, poremećeno sazrijevanje monocita u makrofage, povećana proizvodnja interferona i moguće prisutnost antitijela koja inhibiraju aktivnost stanica koje stvaraju kolonije. Prijavljena je povećana ekspresija antigena histokompatibilnosti DR 2 i povišene razine faktora tumorske nekroze, koji je potencijalni inhibitor hematopoeze. Ove imunološke promjene dovode do inhibicije hematopoeze i doprinose razvoju hematopoetske aplazije.

Dakle, razvoj aplastične anemije temelji se na multifaktorskim patološkim mehanizmima.

Kao rezultat štetnog djelovanja, koštana srž pacijenata s aplastičnom anemijom prolazi kroz niz značajnih promjena. Neizbježno se smanjuje sadržaj proliferirajućih hematopoetskih stanica, što dovodi do različitog stupnja smanjenja celularnosti (nukleacije) koštane srži, kao i do zamjene koštane srži masnim tkivom (masna infiltracija), povećanja broja limfoidnih elemenata i stromalnih stanica. U teškim slučajevima dolazi do gotovo potpunog nestanka hematopoetskog tkiva. Poznato je da je životni vijek eritrocita kod aplastične anemije skraćen, što je obično posljedica smanjenja aktivnosti pojedinih eritroidnih enzima, dok se tijekom pogoršanja bolesti primjećuje porast razine fetalnog hemoglobina. Osim toga, utvrđeno je da dolazi do intramedularne destrukcije eritroidnih stanica.

Patologija leukopoeze očituje se smanjenjem broja granulocita i kršenjem njihove funkcije, dolazi do strukturnih promjena u limfoidnom bazenu u kombinaciji s kršenjem kinetike limfocita. Smanjeni su pokazatelji humoralnog imuniteta (koncentracija imunoglobina G i A) i nespecifičnih obrambenih čimbenika (beta-lizini, lizozim). Poremećaj trombopoeze izražava se u trombocitopeniji, naglom smanjenju broja megakariocita u koštanoj srži, raznim morfološkim promjenama. Životni vijek trombocita je umjereno skraćen.

U patogenezi nasljednih aplastičnih anemija velika se važnost pridaje genetskim defektima i utjecaju nepovoljnih učinaka u ranim fazama embriogeneze. Trenutno je utvrđeno da je pojava nasljednih aplastičnih anemija povezana s povećanom kongenitalnom sklonošću PSC-a apoptozi. Fanconijeva anemija može se nasljeđivati autosomno recesivnim putem; oko 10-20% pacijenata rođeno je iz krvnih brakova. Citogenetske studije provedene kod djece s Fanconijevom anemijom otkrile su različite promjene u strukturi kromosoma u obliku različitih kromosomskih aberacija (prekidi kromatida, praznine, preuređenja, zamjene, endoreduplikacije) uzrokovanih promjenama na kromosomima 1 i 7 (potpuna ili djelomična delecija ili transformacija). Prije se vjerovalo da se patogeneza Fanconijeve anemije temelji na defektu u popravku DNA, budući da se za dijagnosticiranje Fanconijeve anemije koriste mnogi agensi nazvani klastogeni, što sugerira gore spomenuti mehanizam. Ovi agensi (mitomicin C, diepoksibutan, dušikov iperit) oštećuju DNK uzrokujući međulančane poprečne veze, unutarlančane poprečne veze i prekide. Trenutno, alternativna hipoteza je da je povećana osjetljivost stanica Fanconijeve anemije na mitomicin C posljedica oštećenja uzrokovanih kisikovim radikalima, a ne abnormalnosti u poprečnim vezama DNK. Slobodni radikali kisika uključuju superoksidni anion, vodikov peroksid i hidroksilni radikal. Oni su mutageni, a posebno hidroksilni ion može uzrokovati kromosomske abnormalnosti i prekide DNK. Postoje različiti mehanizmi detoksikacije za uklanjanje slobodnih radikala kisika i zaštitu stanica od oštećenja. To uključuje enzimske sustave superoksid dismutazu (SOD) i katalazu. Dodavanje SOD-a ili katalaze limfocitima pacijenata s Fanconijevom anemijom smanjuje oštećenje kromosoma. Kliničke studije koje koriste rekombinantni SOD pokazale su da njegova primjena u nekim slučajevima smanjuje broj prekida. Dobiveni podaci poslužili su kao osnova za ponovno razmatranje uloge slobodnih radikala kisika u postojanju povećane osjetljivosti stanica pacijenata s Fanconijevom anemijom na mitomicin C i za proučavanje uloge apoptoze u ovoj situaciji. Mitomicin C postoji u inaktiviranom stanju i kao oksid. Mnogi enzimi u stanici mogu katalizirati gubitak jednog elektrona u molekuli mitomicina C, koja postaje vrlo aktivna. Pri niskim koncentracijama kisika, koje postoje u stanicama hipoksičnih staničnih linija, mitomicin C reagira s DNK i dovodi do stvaranja unakrsnih veza. Međutim, pri visokim koncentracijama kisika, koje su tipične za normalnu staničnu kulturu, mitomicin C se prekomjerno oksidira kisikom stvarajući slobodne radikale kisika, a njegova sposobnost unakrsnog povezivanja DNK značajno je smanjena. Studije apoptoze korištenjem posebnih istraživačkih sustava pokazale su da pri niskim (5%) koncentracijama kisika nema razlika u težini apoptoze u normalnim stanicama i stanicama pacijenata s Fanconijevom anemijom. Međutim, pri visokim koncentracijama kisika (20%),koji potiču stvaranje slobodnih radikala pod utjecajem mitomicina C, apoptoza u stanicama pacijenata s Fanconijevom anemijom je izraženija i kvalitativno drugačija nego u normalnim stanicama.

Kod Blackfan-Diamond anemije utvrđeno je da bolest nije povezana ni s gubitkom sposobnosti mikrookruženja da podrži eritropoezu ni s imunološkim odgovorom protiv eritroidnih prekursora (studije koje podupiru ovu hipotezu pokazale su aloimunizaciju ovisnu o transfuziji). Najvjerojatnija hipoteza za razvoj Blackfan-Diamond anemije je unutarstanični defekt u mehanizmima prijenosa signala ili transkripcijskim faktorima u fazi rane hematopoeze (najraniji eritroidni prekursor ili pluripotentna matična stanica). Takve promjene mogu dovesti do povećane osjetljivosti eritroidnih stanica na apoptozu: kada se uzgajaju in vitro bez eritropoetina, takve stanice ulaze u programiranu staničnu smrt brže od normalnih stanica iz kontrolne skupine.

Genetika Blackfan-Diamond anemije: više od 75% slučajeva je sporadično, 25% pacijenata ima mutaciju u genu koji se nalazi na kromosomima 19ql3, a kodira ribosomski protein S19. Posljedica ove mutacije je razvoj Blackfan-Diamond anemije. Mutacija gena pronađena je i u sporadičnim i u obiteljskim slučajevima anemije, kada se u jednoj obitelji opaža nekoliko pacijenata s ovom anemijom. Obiteljski slučajevi uključuju jasno dominantno nasljeđivanje anemije kod probanda i kod jednog od roditelja ili pojavu anomalija kod braće i sestara rođenih jedan za drugim; mogućnost autosomno recesivnih i X-vezanih tipova nasljeđivanja ne može se isključiti. Slučajne anomalije pronađene su kod većine pacijenata s Blackfan-Diamond anemijom, na primjer, anomalije kromosoma 1 i 16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]