Patogeneza HIV infekcije / AIDS-a

Svaka vrsta virusa utječe na određenu vrstu stanice. Sposobnost virusa da prodre u stanicu određena je prisutnošću receptora za određeni virus na ciljnoj stanici, kao i sposobnošću virusnog genoma da se integrira u stanični genom. Poznato je da stanica može imati receptore za različite vrste virusa, a receptori za određeni virus mogu biti na stanicama različitih vrsta.

Receptor za HIV je diferencijacijski antigen CD4, kao i nespecifične komponente koje ne ovise o prisutnosti CD4. CD4 je glikoprotein molekularne težine 55 000, slične strukture određenim dijelovima imunoglobulina. Virusni protein gp 120 ima sličnu strukturu, koja određuje sposobnost HIV-a da prodre u stanicu. Stupanj oštećenja stanica koje sadrže CD4 receptore ovisi o gustoći tih receptora na staničnoj membrani. Njihova gustoća je najveća na T-pomoćničkoj subpopulaciji limfocita, što određuje patogenezu bolesti. Osim glavnog receptora za HIV-1 - CD4 - postoji niz koreceptora, posebno kemokinskih receptora, potrebnih za prodiranje HIV-a u stanicu. Kod ljudi je izolirano oko 40 sličnih proteina, koji se dijele na alfa i beta kemokine. Godine 1995. Gallov laboratorij izolirao je kemokin iz CD8 limfocita i dva proteina iz makrofaga. Godine 1996. Berger je otkrio koreceptor za HIV, nazvan CXCR4. Godine 1996. otkriven je još jedan koreceptor za HIV 1, CCR5. Utvrđeno je da osobe koje su dugotrajno bile u kontaktu s HIV-om zaraženim osobama i nisu se zarazile imaju mutacije u CCR5 receptoru.

Ljudsko tijelo sadrži brojne imunokompetentne, somatske i druge stanice koje imaju receptore za HIV.

HIV ovojnica sadrži ljudske proteine histokompatibilnosti prve i druge klase, pa prodiranje virusa u tijelo ne uzrokuje reakciju odbacivanja. Uz pomoć glikoproteina gр120, virus se fiksira na površini ciljne stanice, a glikolprotein gр41 osigurava fuziju virusne ovojnice s membranom ciljne stanice. Dvolančana RNA virusa prodire u stanicu, gdje enzim reverzna transkriptaza sintetizira jednolančanu provirusnu DNA. Zatim se formira dvolančana DNA koja se uz pomoć integraze unosi u staničnu DNA. Virusna DNA postaje matrica iz koje se kopira RNA, sastavljajući novu virusnu česticu.

Ciklus HIV infekcije

Prodiranje HIV-a najčešće se događa kroz sluznice urogenitalnog sustava. Virus prodire u intersticijske dendritične stanice koje eksprimiraju CD4, a nalaze se u cervikalno-vaginalnom epitelu, kao i u limfne čvorove faringealnog limfoidnog prstena u slučaju oralnog seksa.

Vrste stanica pogođenih HIV-om

Tchp stanice	Tkiva i organi
T-limfociti, makrofagi	Krv
Lagerhansove stanice	Koža
Folikularne dermalne stanice	Limfni čvorovi
Alveolarni makrofagi	Pluća
Epitelne stanice	Debelo crijevo, bubrezi
Cervikalne stanice	Cerviks
Oligodendroglijske stanice	Mozak

Međutim, kliničke manifestacije primarne HIV infekcije uglavnom su posljedica subpopulacije virusa koji prodire u makrofage. Tropizam HIV-a prema makrofagima određen je interakcijom gр120 s molekulom CCR5 prisutnom u kompleksu kemokinskih receptora makrofaga. Ova subpopulacija virusa se stoga naziva R5, za razliku od X4, koji interagira s CXCR4 receptorima T-limfocita. HIV-om zaražene stanice spajaju se s CD4+ T-stanicama, što dovodi do širenja virusa u regionalne limfne čvorove, gdje se virus detektira nakon 2 dana, a kroz sistemsku cirkulaciju u udaljene organe (mozak, slezena i limfni čvorovi) nakon sljedeća 3 dana nakon infekcije.

Crijevna sluznica također je potencijalna ulazna vrata za infekciju, što je pokazano u brojnim studijama koje pokazuju uništavanje CD4 stanica smještenih u crijevnoj sluznici, što dovodi do nesrazmjerno ranijeg gubitka T stanica u gastrointestinalnom traktu u usporedbi s perifernom krvlju.

Viremija u životinjskim modelima intravaginalne primjene virusa uočena je između 5 i 30 dana infekcije, s vrhuncem pri serokonverziji. Nedavne studije korištenjem RT-PCR osjetljive na 4 kopije/ml pokazale su da je razdoblju brzog porasta virusnog opterećenja prethodilo 9-25 dana cirkulacije virusa niskom dozom (<100 kopija/ml) u 23 od 69 slučajeva.

Imunopatogenetski, HIV infekcija se manifestira prvenstveno nedostatkom T- i B-veza imunološkog sustava. Poliklonska aktivacija B-limfocita dovodi, s jedne strane, do hipergamaglobulinemije, a s druge strane do slabljenja njihove sposobnosti proizvodnje antitijela koja neutraliziraju virus. Povećava se broj cirkulirajućih imunoloških kompleksa, pojavljuju se antitijela na limfocite, što dodatno smanjuje broj CD4+ T-limfocita. Javljaju se autoimuni procesi.

Ukupna koncentracija serumskih imunoglobulina se povećava, ali se otkriva nesrazmjer u razinama podklasa imunoglobulina. Dakle, sadržaj IgG1 i IgG3 u bolesnika se povećava, a koncentracija IgG2 i IgG4 značajno se smanjuje. Očito je da je smanjenje razine IgG2 povezano s visokom osjetljivošću bolesnika na stafilokoke, pneumokoke i Haemophilus influenzae.

Dakle, oštećenje imunološkog sustava kod HIV infekcije je sistemsko, što se manifestira dubokom supresijom T- i B-veza stanične imunosti. Tijekom razvoja HIV infekcije dolazi do redovitih promjena neposredne i odgođene preosjetljivosti, humoralne imunosti i nespecifičnih obrambenih čimbenika, funkcionalne aktivnosti limfocita i monocita/makrofaga.

Razina serumskih imunoglobulina, cirkulirajućih imunoloških kompleksa i produkata stanične recepske katabolizma povećava se, a događaju se karakteristične promjene u nukleinskim kiselinama imunokompetentnih stanica i aktivnosti enzima glavnih metaboličkih ciklusa u njima.

Kod pacijenata s nedostatkom CD4+ limfocita, funkcionalna insuficijencija CD8+ limfocita, NK stanica i neutrofila povećava se u dinamici bolesti. Poremećaj imunološkog statusa klinički se manifestira infektivnim, alergijskim, autoimunim i limfoproliferativnim sindromima. Sve to određuje kliničku sliku HIV infekcije u cjelini.

U početnim fazama bolesti tijelo proizvodi antitijela koja neutraliziraju viruse i potiskuju viruse koji slobodno cirkuliraju, ali ne djeluju na viruse koji se nalaze u stanicama (proviruse). S vremenom (obično nakon 5-6 godina) zaštitne sposobnosti imunološkog sustava se iscrpljuju, a virus se nakuplja u krvi.

Citopatogeni učinak HIV-a dovodi do oštećenja krvnih stanica, živčanog, kardiovaskularnog, mišićno-koštanog, endokrinog i drugih sustava, što određuje razvoj višestrukog zatajenja organa, karakteriziranog razvojem kliničkih manifestacija i stalnim napredovanjem HIV infekcije.

Osjetljivost na HIV kod ljudi je univerzalna i određena je geno- i fenotipskim polimorfizmom pojedinaca, što se može manifestirati kako u ograničavanju mogućnosti HIV infekcije, tako i u ubrzavanju ili smanjenju stope razvoja kliničkih simptoma infekcije. Utvrđene su međurasne razlike u dinamici infekcije i progresiji HIV infekcije. Predstavnici negroidne rase najosjetljiviji su na HIV, Europljani manje, a Mongoloidi najmanje.

Inkubacijsko razdoblje HIV infekcije traje od 2 tjedna do 6 mjeseci ili više, nakon čega se u 50-70% slučajeva javlja razdoblje primarnih kliničkih manifestacija u obliku općeg virusnog sindroma: vrućica (96%), limfadenopatija (74%), eritematozno-makulopapularni osip na licu, trupu, udovima (70%), mialgija ili artralgija (54%). Ostali simptomi poput proljeva, glavobolje, mučnine, povraćanja, povećanja jetre i slezene rjeđi su. Neurološki simptomi javljaju se kod otprilike 12% pacijenata i karakterizira ih razvoj meningoencefalitisa ili aseptičnog meningitisa.

Akutna faza HIV infekcije traje od nekoliko dana do 2 mjeseca i često ostaje neprepoznata zbog sličnosti svojih manifestacija sa simptomima gripe i drugih uobičajenih infekcija. Osim toga, kod nekih pacijenata je asimptomatska. Mikrobiološki, ovo razdoblje karakterizira progresivno povećanje virusnog opterećenja u krvi, perifernim tkivima i izlučenim tekućinama, koje prema istraživanjima prelazi 108 ^kopija /ml. Epidemiološki, razdoblje primarne HIV infekcije opasno je i zbog visoke infektivnosti bioloških tekućina u tijelu (krv, sperma, slina, sluzni sekreti) i zbog nedostatka informacija o nosiocu infekcije, koji i dalje vodi "visokorizičan" način života. Određivanje HIV RNA metodom lančane reakcije polimeraze omogućuje potvrdu dijagnoze. Antitijela na HIV možda se neće otkriti tijekom ovog razdoblja; pojavljuju se 1 mjesec nakon infekcije kod 90-95% zaraženih osoba, nakon 6 mjeseci kod preostalih 5-9%, a kasnije kod 0,5-1%.

Sljedeće razdoblje HIV infekcije karakterizira perzistencija virusa u tijelu zbog integracije u genom zahvaćenih stanica. U ovoj fazi, razvoj virus-specifičnog imuniteta događa se uglavnom zbog CD8+ citotoksičnih limfocita i popraćen je 100-1000-strukim smanjenjem sadržaja virusne RNA u cirkulaciji do ravnotežne točke i rješavanjem akutnih virusnih simptoma kod pacijenta do 6 mjeseci. Mnogo rjeđe, nakon akutne infekcije, počinje stadij perzistentne generalizirane limfadenopatije (PGL), a u iznimnim slučajevima bolest odmah napreduje u stadij AIDS-a.

PGL karakterizira povećanje limfnih čvorova u dvije ili više skupina do 1 cm ili više kod odraslih i do 0,5 cm kod djece (osim ingvinalnih limfnih čvorova kod odraslih), koje traje najmanje 3 mjeseca. Najčešće su povećani cervikalni, okcipitalni i aksilarni limfni čvorovi.

Klinički se razlikuju dvije varijante prirodnog tijeka HIV infekcije: tipična progresivna i dugotrajna neprogresivna. U prvoj skupini, s prirodnim tijekom bolesti, opaža se progresivno smanjenje T stanica, što pak remeti razvoj antivirusnog odgovora.

Druga skupina neslužbeno uključuje HIV-om zaražene osobe koje su zaražene prije najmanje 8 godina, ali imaju broj CD4 stanica veći od 500/cm3 i ne primaju antiretrovirusnu terapiju. Karakteristična značajka citologije ove skupine pacijenata je prisutnost proliferativnih odgovora HIV-specifičnih T-pomoćnih stanica.

Nedavne studije o odgovoru na primarnu infekciju pokazale su da rana terapija nakon serokonverzije rezultira 10-20 puta većim brojem visoko aktiviranih CD38+ i proliferirajućih Ki-67+ CD4T stanica koje eksprimiraju kemokin receptor CCR5. Ove stanice također aktivno luče interferon gama kao odgovor na stimulaciju HIV antigenima. Kada se terapija započne kasno, HIV uspijeva uništiti populaciju prekursora tih stanica, što dovodi do naglog smanjenja antivirusnog odgovora i nemogućnosti njegovog obnavljanja.

Brojne studije također su opisale prisutnost populacije ljudi koji su otporni na HIV infekciju unatoč stalnoj izloženosti virusu. Genetsko testiranje pokazalo je da postoji 9 gena potencijalno povezanih s otpornošću na HIV. Među njima, 4 su bila povezana s funkcijom T-stanica, uključujući gen CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Studije alela CCR5d32, koji sadrži deleciju nukleotida u glavnom HIV receptoru, pokazale su smanjenje osjetljivosti na virus, što dovodi do sporijeg napredovanja i, time, formiranja uspješnog imuniteta T-stanica protiv virusa.

Nakon ovih faza, čije ukupno trajanje može varirati od 2-3 do 10-15 godina, započinje simptomatska kronična faza HIV infekcije, koju karakteriziraju različite infekcije virusnog, bakterijskog i gljivičnog podrijetla, koje su još uvijek prilično povoljne i ublažavaju se konvencionalnim terapijskim sredstvima. Javljaju se rekurentne bolesti gornjih dišnih putova - otitis, sinusitis, traheobronhitis; površinske kožne lezije - lokalizirani mukokutani oblik rekurentnog herpes simpleksa, rekurentni herpes zoster, kandidijaza sluznica, dermatomikoza, seboreja.

Zatim te promjene postaju dublje, ne reagiraju na standardne metode liječenja i postaju dugotrajne. Pacijenti gube na težini, razvijaju vrućicu, noćno znojenje i proljev.

Na pozadini sve veće imunosupresije razvijaju se teške progresivne bolesti koje se ne javljaju kod osoba s normalno funkcionirajućim imunološkim sustavom. WHO je definirao ove bolesti kao infekcije koje ukazuju na AIDS ili oportunističke infekcije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]