Patogeneza intersticijskog nefritisa

Raznolikost etioloških čimbenika čini patogenezu tubulointersticijskog nefritisa nejasnom.

Razvoj postinfektivnog tubulointersticijskog nefritisa povezan je s učinkom toksina mikroorganizama i njihovih antigena na endotel intersticijskih kapilara i bazalnu membranu tubula. To dovodi do izravnog oštećenja stanica, povećane propusnosti kapilara i uključivanja nespecifičnih upalnih čimbenika. Uz izravne toksične učinke, razvija se imunološki posredovano oštećenje endotela i tubula.

Kemikalije, soli teških metala i lijekovi, kada se eliminiraju putem bubrega, također mogu imati izravan štetan učinak na tubularni epitel. Međutim, razvoj imunoloških reakcija, u kojima lijekovi djeluju kao alergeni ili hapteni, bit će od primarne važnosti za razvoj i održavanje upale, posebno kod tubulointersticijskog nefritisa izazvanog lijekovima.

U primarnim i sekundarnim dismetaboličkim nefropatijama, prvenstveno u slučaju poremećaja metabolizma purina i oksalne kiseline, kristali se nakupljaju u stanicama tubula i intersticija, a oštećuju se izravnim mehaničkim djelovanjem soli, aktivacijom fagocitoze i oslobađanjem upalnih medijatora makrofagima i neutrofilima. Naknadno se razvija stanična senzibilizacija na antigene četkastog ruba tubularnog epitela i intersticija, kao i na antigene glomerularne bazalne membrane.

Razvoj tubulointersticijskog nefritisa u disembriogenezi bubrežnog tkiva povezan je s nezrelošću i poremećajem strukture tubula, hemodinamskim poremećajima, mogućom poremećenom specifičnošću strukturnih proteina tubularnih stanica i njihove bazalne membrane, s jedne strane, te djelomičnim imunološkim poremećajima, s druge strane.

Teški poremećaji cirkulacije krvi i limfe, koji se razvijaju i akutno (šok, kolaps, DIC sindrom itd.) i kronično (s raznim razvojnim anomalijama), poremećaji urodinamike doprinijet će razvoju hipoksične distrofije i atrofije tubularnih stanica i vaskularnog endotela, aktivaciji makrofaga i fibroblasta, što dovodi do razvoja autoimunih procesa.

Dakle, unatoč raznolikosti uzroka tubulointersticijskog nefritisa, njegova patogeneza nesumnjivo uključuje imunološke mehanizme, poremećaje cirkulacije i membranopatološke procese.

U razvoju imunoloških reakcija kod tubulointersticijskog nefritisa mogu se razlikovati četiri mehanizma:

1. Citotoksični mehanizam. Oštećenje tubularne bazalne membrane zbog utjecaja različitih čimbenika (infektivnih uzročnika, toksina, kemijskih spojeva itd.) dovodi do oslobađanja autoantigena, njihovog ulaska u krv s naknadnom proizvodnjom autoantitijela (autoimuni mehanizam). Osim toga, razni lijekovi, toksini i drugi kemijski spojevi mogu djelovati kao hapteni i, fiksirajući se na tubularnu bazalnu membranu, davati joj nova antigenska svojstva, uzrokujući proizvodnju i taloženje antitijela (imunološki posredovana citotoksičnost). Osim toga, moguće je stvaranje antitijela na unakrsne antigene mikroorganizama i tubularnu bazalnu membranu. Nastala antitijela (IgG) talože se linearno duž tubularne bazalne membrane i u intersticiju, uzrokujući aktivaciju sustava komplementa i oštećenje stanica, s razvojem stanične infiltracije i intersticijskog edema.
2. Mehanizam imunoloških kompleksa. Imuni kompleksi mogu se formirati i u krvotoku i in situ. U tom slučaju, cirkulirajući imunološki kompleksi često sadrže ekstrarenalne antigene (npr. mikrobne), a imunološki kompleksi in situ često se formiraju uz sudjelovanje tubularnih antigena. Sukladno tome, imunološki kompleksi mogu se taložiti ne samo duž tubularne bazalne membrane, već i perivaskularno i u intersticiju. Taloženje imunoloških kompleksa dovest će do aktivacije sustava komplementa, staničnog uništenja tubula i vaskularnog endotela, limfohistiocitne infiltracije, promjena u tubularnoj bazalnoj membrani i razvoja fibroze.
3. Reaginični mehanizam. Razvoj upale kod ovog mehanizma uzrokovan je povećanom proizvodnjom IgE zbog atopije. U ovom slučaju bubreg djeluje kao "šok organ". U pravilu se kod ovog mehanizma javljaju i druge manifestacije atopije (osip, eozinofilija). Intersticijska infiltracija razvija se uglavnom zbog eozinofila.
4. Stanični mehanizam. Ovaj mehanizam temelji se na nakupljanja skupa T-limfocitnih ubojica senzibiliziranih na antigene u tubulima, njihovoj infiltraciji intersticija i razvoju reakcije preosjetljivosti odgođenog tipa. Često se otkriva kršenje omjera T-pomoćnih i T-supresorskih stanica.

Tvari koje uzrokuju razvoj alergijskog (IgE-posredovanog) tubulointersticijskog nefritisa

Polusintetski penicilini Sulfonamidi Rifampicin Diuretici (posebno tiazidi, furosemid) Alopurinol

Azatioprin Antipirin Antikonvulzivi (posebno fenitoin) Zlato Fenilbutazon

Imunološka upala dovodi do povećane vaskularne propusnosti, staze krvi i razvoja intersticijskog edema, što će dovesti do kompresije bubrežnih tubula i žila. Kao rezultat toga, intratubularni tlak se povećava, a hemodinamski poremećaji se pogoršavaju. Kod teških hemodinamskih poremećaja smanjuje se brzina glomerularne filtracije, a povećava se razina kreatinina i uree u krvi. Kompresija tubula i hemodinamski poremećaji dovest će do epitelne distrofije i disfunkcije tubula, prvenstveno do smanjene resorpcije vode s razvojem poliurije i hipostenurije, a kasnije do elektrolitskih poremećaja, tubularne acidoze itd. Kod teške ishemije može se razviti papilarna nekroza s masivnom hematurijom.

Morfološki, akutni tubulointersticijski nefritis karakteriziraju najizraženiji znakovi eksudativne upale: intersticijski edem, fokalna ili difuzna limfohistiocitna, plazmocitna ili eozinofilna infiltracija. Stanični infiltrat, u početku smješten perivaskularno, prodire u intertubularne prostore i uništava nefrocite. Osim nekroze, uočavaju se znakovi tubularne distrofije: spljoštenost epitela do potpune atrofije, zadebljanje, ponekad dvostruko konturirana bazalna membrana, rupture bazalne membrane. Glomeruli u akutnom tubulointersticijskom nefritisu obično su intaktni.

Kod kroničnog tubulointersticijskog nefritisa, morfološkom slikom dominiraju znakovi proliferacije vezivnog tkiva na pozadini tubularne atrofije s razvojem peritubularne fibroze i zadebljanja bazalnih membrana tubula, perivaskularne skleroze, skleroze bubrežnih papila i hijalinizacije glomerula. Stanični infiltrat predstavljen je uglavnom aktiviranim limfocitima i makrofagima.

Dinamika morfoloških promjena u intersticijskom nefritisu

Dani bolesti	Morfološke promjene
1. dan	Intersticijski edem, stanični infiltrati s plazmatskim stanicama i eozinofilima koji fagocitiraju imunološke komplekse koji sadrže IgE
2. dan	Infiltrati s velikim mononuklearnim stanicama i eozinofilima nalaze se oko tubula kortikalne zone. Epitelne stanice tubula sadrže mnogo vakuola.
5. dan	Povećani edem i širenje infiltrata u intersticij. Značajne distrofične promjene u tubulima, posebno u distalnom dijelu.
10. dan	Maksimalne morfološke promjene detektiraju se do 10. dana. Stanični infiltrati su obilni ne samo u intersticiju, već i u korteksu. U glomerulima su prisutni leukociti. Tubule su proširene, s inkluzijama proteina i kristalima oksalata. Bazalna membrana ima nejasne konture i oštećena je.
Dani 11-120	Poništavanje morfoloških promjena

Imunofluorescentnim pregledom otkrivaju se linearni (antitijela) ili granularni (imunokompleksni) depoziti imunoglobulina (IgG, IgE, kod akutnog tubulointersticijskog nefritisa - IgM) i C3 komponenta komplementa na bazalnoj membrani tubula.

Fenomeni nestabilnosti staničnih membrana i aktivacije procesa lipidne peroksidacije citomembrana izraženi su u različitom stupnju kod tubulointersticijskog nefritisa bilo koje geneze. Međutim, najveće značenje dobivaju kod tubulointersticijskog nefritisa koji se razvio kao posljedica metaboličkih poremećaja. U većini slučajeva, primarna nestabilnost membrana tubularnog epitela jedan je od uzroka kristalurije. Zbog genetske predispozicije ili toksičnih i hipoksičnih učinaka, procesi lipidne peroksidacije su poremećeni stvaranjem slobodnih radikala, toksičnih oblika kisika, što dovodi do nakupljanja sekundarnih toksičnih produkata lipidne peroksidacije, posebno malonskog dialdehida. Paralelno s aktivacijom procesa lipidne peroksidacije kod tubulointersticijskog nefritisa, primjećuje se smanjenje aktivnosti enzima antioksidativnog obrambenog sustava, uključujući superoksid dismutazu, čija se aktivnost može smanjiti četiri puta. Aktivni tijek reakcija slobodnih radikala na staničnim membranama u uvjetima smanjene antioksidativne zaštite dovodi do tubularne membranopatije, stanične destrukcije i sekundarne kristalurije.

Uključenost tubulointersticijskog tkiva u patološki proces kod drugih nefropatija zahtijeva posebno razmatranje, prvenstveno tubulointersticijske komponente (TIC) kod glomerulonefritisa. Istraživanja mnogih autora pokazuju da prognoza glomerulonefritisa (funkcionalni poremećaji bubrega, otpornost na patogenetsku terapiju) u većoj mjeri ovisi o intersticijskoj fibrozi nego o težini morfoloških promjena u glomerulima.

Mehanizmi sudjelovanja tubulointersticijskog aparata u patološkom procesu kod primarnog glomerulonefritisa uključuju: oštećenu opskrbu krvlju tubula i strome; migraciju upalnih stanica i ulazak upalnih medijatora. Oštećenje tubularnog epitela može biti rezultat imunološkog procesa. Tubulointersticijska komponenta moguća je kod svih morfoloških tipova glomerulonefritisa. Prema lokalizaciji i prevalenciji, mogu se razlikovati tri vrste takvih promjena: promjene u tubularnom epitelu (tubularna distrofija), koje se javljaju kod svih pacijenata; promjene u tubularnom epitelu u kombinaciji s fokalnim promjenama u intersticiju; promjene u tubularnom epitelu u kombinaciji s difuznim promjenama u stromi. Promjene u intersticiju ne nastaju bez promjena u tubularnom aparatu. Gore navedene promjene predstavljene su s dva tipa:

1. stanična infiltracija sa stromalnim edemom;
2. stanična infiltracija sa sklerozom.

Najčešće se kombiniraju upalna infiltracija i skleroza. Dakle, priroda tubulointersticijskih promjena u razvoju različitih morfoloških oblika glomerulonefritisa predstavljena je tubularnom distrofijom; fokalnim i difuznim promjenama u tubulointersticiju.

U početnim fazama razvoja tubulointersticijskog nefritisa kod različitih vrsta glomerulonefritisa, takve promjene nisu osobito uočljive, međutim, kako se težina glomerulopatije povećava, tubulointersticijsko oštećenje se povećava. Tubulointersticijski nefritis u obliku difuznih promjena najizraženiji je kod pacijenata s membranoznim glomerulonefritisom, mezangioproliferativnim glomerulonefritisom (MPGN), mezangiokapilarnim glomerulonefritisom (MCGN), fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom (FSGS) i fibroplastičnom varijantom glomerulonefritisa.

Kod glomerulonefritisa s tubulointersticijskim nefritisom otkrivaju se selektivni poremećaji tubularnih funkcija ili kombinirano smanjenje tubularnih funkcija i glomerularne filtracije. Širenjem tubulointersticijskog nefritisa smanjuje se osmotska koncentracija, povećava enzimurija i izlučivanje fibronektina u urinu.

Skleroza bubrežnog tkiva određena je nakupljanjem fibronektina, kolagena tipova 1 i 3 u bubrežnom intersticiju. Uz tkivni fibronektin, nije isključeno ni sudjelovanje plazmatskog fibronektina u sklerozi bubrežnog tkiva. Osim toga, mezangialne stanice glomerula proizvode intersticijski kolagen tip 3 u progresivnim oblicima glomerulonefritisa. U zdravom bubregu, kolagen tipovi 1 i 3 nalaze se samo u intersticiju, dok se kod nekih pacijenata s MsPGN i MCHN s TIC-om nalazi i u mezangiju. Difuzno taloženje intersticijskog kolagena tipova 1 i 3 u intersticiju oko glomerula, glomerularne kapsule i mezangijuma dovodi do progresije skleroze.

U velikoj većini pacijenata broj supresorsko-citotoksičnih limfocita (CD8+) premašuje broj pomoćnih induktora (CD4+). Razvoj TIC-a u GN-u određen je uglavnom staničnim imunološkim reakcijama, što potvrđuje prisutnost T-limfocita u bubrežnom intersticiju.

Dakle, TIC različite težine prati sve morfološke tipove glomerulonefritisa i značajno utječe na prognozu glomerulonefritisa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]