Tehnike plazmafereze i izmjene plazme

Terapijska plazmafereza i plazmafereza učinkovite su metode ekstrakorporalne detoksikacije i priznate metode liječenja bolesti povezanih s toksinima.

Izmjena plazme je jednostepeni postupak u kojem se plazma filtrira kroz visoko porozni filter ili centrifugira kako bi se uklonile tvari visoke molekularne težine ili molekule vezane za proteine. Filtrat plazme se zatim zamjenjuje albuminom (20% volumena) i svježe smrznutom plazmom (80% volumena).

Plazmafereza je dvostupanjski postupak u kojem se filtrirana plazma dalje obrađuje tehnikom adsorpcije, a zatim vraća u pacijentov krvotok. Terapijska plazmafereza i plazmafereza preporučuju se za filtraciju tvari molekularne težine >15 000 daltona. Ove tvari je teže ukloniti tradicionalnim metodama RRT-a: hemodijalizom ili hemofiltracijom. Primjeri takvih tvari su imunološki kompleksi (molekularna težina >300 kD); imunoglobulini (npr. IgG s molekularnom težinom od 160 kD); krioglobulini; endotoksin (molekularna težina od 100 do 2400 x 10³ daltona) i lipoproteini (molekularna težina 1,3 x 10⁶ daltona).

Količina planirane izmjene plazme izračunava se na temelju očekivanog volumena cirkulirajuće plazme pacijenta: [volumen cirkulirajuće plazme = (0,065 x tjelesna težina u kg) x (1 - hematokrit u vol.%)]. Preporučljivo je zamijeniti barem jedan volumen cirkulirajuće plazme po postupku, uz obveznu zamjenu filtrata svježe smrznutom plazmom donora.

Terapija plazma izmjenom indicirana je za hemolizu nakon transfuzije ili perfuzije, postishemički sindrom (mioglobinemija) i krizu odbacivanja s visokim titrom antitijela u posttransplantacijskom razdoblju. Osim toga, primjenjiva je u složenoj intenzivnoj terapiji teške sepse i zatajenja jetre. Ova tehnika može učinkovito smanjiti koncentraciju širokog spektra proinflamatornih medijatora u plazmi pacijenata sa sindromom sistemskog upalnog odgovora i značajno poboljšati hemodinamske parametre u odsutnosti ikakvih promjena u pre- i postopterećenju. Unatoč pozitivnim aspektima terapije plazma izmjenom, ova tehnika ne dovodi do značajnog smanjenja smrtnosti kod pacijenata sa sepsom.

Primjena plazmafereza visokog volumena kod zatajenja jetre ne utječe na stopu smrtnosti pacijenata, ali stabilizira parametre cirkulacije krvi i smanjuje intrakranijalni tlak. Terapijska plazmafereza sposobna je ukloniti makromolekularne tvari vezane za albumin, poput endotoksina, benzodiazepina, indola, fenola, bilirubina, aromatskih aminokiselina, žučnih kiselina itd. Međutim, plazmafereza visokog volumena nije bez nuspojava, koje prvenstveno uključuju razvoj anafilaktoidnih reakcija i rizik od potencijalne infekcije pacijenta putem donorske plazme. Osim toga, ozbiljni nedostaci tehnike uključuju neselektivnost i mogućnost uklanjanja tvari s malim volumenom distribucije u tijelu.

Liječenje obično uključuje 1-4 postupka. Seanse se održavaju svakodnevno ili svakih 1-2 dana. Tijekom plazmafereze obično se u jednom postupku nadoknadi 700-2500 ml plazme. Kao zamjenska otopina koristi se 5 ili 10%-tna otopina albumina, kao i FFP, koloidi. FFP se smatra najboljim zamjenskim medijem, jer u potpunosti zadržava svoja terapijska svojstva nakon odmrzavanja. Intravenska primjena posebnih otopina započinje prije plazmafereze i nastavlja se tijekom postupka. Nakon završetka plazmafereze, volumen primijenjenih otopina ne smije biti manji od volumena uklonjene plazme, a u pogledu količine primijenjenih proteina trebao bi ga premašiti za najmanje 10 g, što odgovara približno 200 ml plazme.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mehanizam djelovanja

Uklanjanje plazme koja sadrži širok raspon toksičnih metabolita iz tijela pacijenta blagotvorno utječe na funkciju svih vitalnih organa i sustava. Detoksikacijski učinak ovisi o volumenu nadomještene plazme. Plazmafereza postiže najveću eliminaciju tvari koncentriranih uglavnom u krvožilnom koritu, tj. onih tvari čija fizikalno-kemijska svojstva samo slabo ili im uopće ne dopuštaju prodiranje u unutarstanični sektor. To je prvenstveno karakteristično za metabolite velikih molekula poput mioglobina, proteina, a također i za većinu molekula srednje težine, posebno polipeptida.

Očekivani učinak plazmafereze

Uklanjanje širokog spektra toksičnih tvari iz krvi, prvenstveno onih velikih molekularnih masa, snažno je sredstvo za sprječavanje i liječenje akutnog zatajenja bubrega i MOF-a. Toksični metaboliti niske molekularne težine ravnomjerno su raspoređeni u izvanstaničnom (vaskularnom i intersticijskom) i staničnom sektoru, pa je smanjenje njihove koncentracije u krvi neznatno. Detoksikacija tijela i intravenska primjena terapijskih proteinskih otopina stabiliziraju homeostazu, normaliziraju transportnu funkciju krvi i njezino agregatno stanje, poboljšavaju intraorgansku mikrocirkulaciju i unutarstanični metabolizam. Uklanjanje fibrinolitički aktivnih tvari iz tijela plazmom i intravenska primjena FFP-a smatraju se učinkovitim sredstvom za borbu protiv fibrinolitičkog krvarenja.

Zbog gore navedenih značajki, plazmafereza se uglavnom koristi u somatogenoj fazi akutnog trovanja za liječenje endotoksikoze. U toksikogenoj fazi, plazmafereza nije prikladna kao univerzalna metoda detoksikacije (poput HD ili hemosorpcije [HS]), budući da mnoge egzotoksikante adsorbiraju krvne stanice i stoga ostaju u tijelu pacijenta nakon plazmafereze.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapija na bazi sorbenta

Posljednjih godina postoji povećan interes za korištenje sorbenata u ekstrakorporalnom liječenju teškog hepatorenalnog zatajenja i sepse. Budući da mnogi toksini koji se nakupljaju u organima i tkivima u tim patološkim stanjima (npr. žučne kiseline, bilirubin, aromatske aminokiseline, masne kiseline), iako su tvari prosječne molekularne težine, imaju hidrofobna svojstva i cirkuliraju u krvi kao kompleks s albuminom. Ovi metabolički produkti vezani za proteine uzrok su razvoja i održavanja disfunkcije organa koja se opaža kod zatajenja jetre. Primjena tradicionalnih metoda dijalizne terapije ne omogućuje uklanjanje toksina vezanih za proteine iz plazme, budući da te metode omogućuju kontrolu samo molekula topivih u vodi, a primjena metoda sorpcije, posebno u kombinaciji s metodama RRT-a, u potpunosti je opravdana za uklanjanje hidrofobnih kompleksa vezanih za albumin, kao i tvari topivih u vodi.

Sorbenti se dijele u dvije velike skupine: specifične i nespecifične. Sorbenti prve skupine koriste posebno odabrane ligande ili antitijela koja pružaju visoku specifičnost cilja. Nespecifična adsorpcija temelji se na korištenju ugljena i ionsko-izmjenjivačkih smola koje imaju sposobnost vezanja toksina i hidrofilna svojstva. Ove tvari karakterizira visok adsorpcijski kapacitet (>500 m2/g) i njihova je proizvodnja jeftinija. Iako je u početku klinička upotreba sorbenata bila otežana čestom pojavom leukopenije i trombocitopenije, nedavna poboljšanja dizajna i pojava biokompatibilnih premaza oživjeli su interes za ovu pomoćnu tehniku pročišćavanja krvi.

Pojava novih molekula sposobnih vezati medijatore sepse na svoju površinu dovela je do razvoja ekstrakorporalnih tehnika temeljenih na principu kombinirane plazma filtracije i adsorpcije. U tu svrhu koristi se plazma filter, zatim se plazma propušta kroz uložak sa sintetičkom smolom, koja ima povećana svojstva adsorpcije, prije nego što se vrati u krvotok. Eksperimentalne studije pokazale su mogućnost značajnog smanjenja koncentracije medijatora upale korištenjem ove tehnike, povećavajući imunomodulatorni učinak i stopu preživljavanja. Primjena tehnike u klinici je još uvijek vrlo ograničena, ali preliminarni rezultati istraživanja su prilično ohrabrujući.

Druga tehnologija temeljena na sorbentu je hemolipodijaliza, koja koristi otopinu za dijalizu zasićenu liposomima i koja se sastoji od dvostrukog sloja fosfolipida sa sfernom strukturom i inkluzijama molekula vitamina E. Otopina koja pere liposome sadrži vitamin C i elektrolite. Ova se metoda eksperimentalno koristi za uklanjanje toksina topivih u mastima, hidrofobnih i na albumin vezanih toksina dijagnosticiranih kod sepse.

Upotreba specifičnih sorbenata namijenjena je posebnim metodama liječenja. Smole obložene polimiksinom-B mogu učinkovito vezati lipopolisaharide - medijatore septičkog procesa. Upotreba smola značajno smanjuje sadržaj lipopolisaharida u plazmi, poboljšava hemodinamiku, a utječe i na smanjenje smrtnosti. Za ovu metodu, trenutak početka terapije igra značajnu ulogu. Budući da je nemoguće utvrditi početak septičkog sindroma prije pojave kliničkih simptoma, "faktor vremena" značajno utječe na rezultate liječenja.

K. Ronco i njegovi kolege su 2006. godine predložili novu kombiniranu metodu – plazma filtraciju + adsorpciju + dijalizu, koja, prema autorima, može biti od velike praktične važnosti u kompleksnoj terapiji sindroma višestrukog zatajenja organa i sepse. Metoda se temelji na kombinaciji svih fizičkih mehanizama ekstrakorporalnog pročišćavanja krvi: konvekcije, adsorpcije i difuzije. Učinkovitost ove kombinirane metode značajno se povećava uklanjanjem hidrofobnih i hidrofilnih toksina vezanih za albumin izravno iz plazme, zbog sekvencijalnih procesa u ekstrakorporalnom krugu, a ne iz pune krvi.

Liječenje zatajenja jetre

Dokazi o uključenosti metabolita vezanih za albumin u patogenezu zatajenja više organa u bolesnika s bolestima jetre i potreba za sigurnom i biokompatibilnom tehnikom liječenja doveli su do razvoja koncepta albuminske dijalize - molekularno adsorpcijskog recirkulirajućeg sustava (MARS-terapija). Cilj metode je učinkovito uklanjanje hidrofobnih toksina vezanih za albumin i tvari topivih u vodi.

MARS sustav je metoda koja kombinira učinkovitost sorbenta koji se koristi za uklanjanje molekula vezanih za albumin i biokompatibilnih modernih membrana za dijalizu. Molekule vezane za proteine selektivno se uklanjaju korištenjem albumina kao specifičnog nosača toksina u ljudskoj krvi. Dakle, albuminska dijaliza je ekstrakorporalni sustav za zamjenu funkcije detoksikacije jetre, temeljen na konceptu dijalize korištenjem specifične membrane i albumina kao dijalizata. Protein djeluje kao molekularni sorbent koji se kontinuirano obnavlja recirkulacijom u ekstrakorporalnom krugu. Zbog "privlačnog" učinka albumina, sustav postiže visoku razinu eliminacije tvari vezanih za albumin, poput žučnih kiselina i bilirubina, koje se ne uklanjaju tijekom hemofiltracije. Filterska membrana koja se koristi u procesu albuminske dijalize, zbog svojih fizikalno-kemijskih karakteristika (sposobnost interakcije s lipofilno vezanim domenama), omogućuje oslobađanje kompleksa albuminskih liganda prisutnih u krvi. Sama membrana je nepropusna za albumin i druge vrijedne proteine, poput hormona, faktora zgrušavanja krvi, antitrombina III. Dvije kolone s aktivnim ugljenom i anionskom izmjenjivačkom smolom kao sorbentima te dijalizator omogućuju uklanjanje metaboličkih produkata vezanih za proteine i onih topivih u vodi, što sustav čini prikladnim za upotrebu kod pacijenata s hepatorenalnim sindromom.

Perfuziju krvi kroz MARS filter osigurava peristaltička pumpa aparata za umjetni bubreg. Albuminski dijalizat zasićen tvarima vezanim za proteine i niskomolekularnim tvarima topljivim u vodi usmjerava se u MARS filteru u dijalizator niske propusnosti, gdje se tvari topljive u vodi uklanjaju pomoću bikarbonatnog dijalizata. Ultrafiltracija i korekcija acidobazne i elektrolitne ravnoteže pacijentove plazme mogu se provesti putem ovog elementa. Zatim se albuminski dijalizat pročišćava od molekula vezanih za proteine prolaskom kroz kolone s aktivnim ugljenom i anionskom izmjenjivačkom smolom, nakon čega regenerirana otopina albumina ponovno ulazi u MARS filter. Protok u albuminskom krugu osigurava peristaltička pumpa MARS monitora. Za perfuziju krvi potreban je veno-venski pristup. Trajanje liječenja ovisi o tjelesnoj težini pacijenta, veličini korištene MARS membrane (odrasla osoba ili dijete) i indikacijama za terapiju. U prosjeku, njegovo trajanje ne prelazi 6-8 sati.

Tijekom MARS terapije, kod većine pacijenata s fulminantnim i dekompenziranim kroničnim zatajenjem jetre uočavaju se značajne kliničke promjene. Prije svega, to se odnosi na preokretanje jetrene encefalopatije, stabilizaciju sistemske hemodinamike i poboljšanje funkcije jetre i bubrega. Također se uočava smanjenje intenziteta svrbeža kože kod primarne bilijarne ciroze. Prema istraživanjima, sintetske funkcije jetre poboljšavaju se nakon primjene albuminske dijalize.

Prvi rezultati o primjeni albuminske dijalize ukazuju na mogućnost njezine primjene kod pacijenata (uključujući djecu) sa zatajenjem jetre. Može se pretpostaviti da bi komparativne studije učinkovitosti MARS terapije i nove Prometheus tehnologije, koja se nedavno pojavila na tržištu medicinske opreme, a temelji se na principu frakcioniranja plazme pomoću membrane visoko propusne za molekule albumina s naknadnom perfuzijom filtrata kroz izmjenjivačke smole, mogle biti izuzetno zanimljive. Publikacije o prvim rezultatima korištenja Prometheus tehnologije u liječenju zatajenja jetre pokazuju prilično visoku atraktivnost metode.

Tehnički aspekti detoksikacije

Vaskularni pristup za kontinuiranu terapiju nadomjesne bubrežne funkcije

Uspjeh bilo koje tehnologije ekstrakorporalnog pročišćavanja krvi, a prije svega kontinuiranog RRT-a, uvelike ovisi o adekvatnom vaskularnom pristupu. Prilikom izvođenja kontinuirane arteriovenske hemofiltracije, kateteri najvećeg promjera koriste se za kateterizaciju arterija i vena kako bi se osigurao dovoljan gradijent koji olakšava kretanje krvi kroz ekstrakorporalni krug. Problem vaskularnog pristupa najakutniji je kada je potrebno izvesti postupak kod novorođenčadi i djece prve godine života zbog malog kalibra arterije i vene. Kod djece težine do 5 kg, kateterizacija femoralnih ili umbilikalnih arterija i vena provodi se pomoću jednolumenskih sondi od 3,5 do 5 Fr. Upotreba dvolumenskih venskih katetera olakšala je vaskularni pristup kod pacijenata na jedinicama intenzivnog liječenja tijekom intermitentnih i kontinuiranih venovenskih postupaka. Međutim, pri korištenju dvolumenskih katetera vjerojatna je recirkulacija krvi, koja, ako prelazi 20% volumena protoka krvi u ekstrakorporalnom krugu, može dovesti do značajne hemokoncentracije u njemu, povećane viskoznosti krvi, tromboze filtera i nedovoljnog pročišćavanja krvi. S obzirom na tendenciju povećanja recirkulacije krvi s povećanjem brzine protoka krvi, jedinice intenzivne njege ne preporučuju izvođenje postupka s brzinom protoka krvi većom od 180-200 ml/min.

Konfiguracija hemofiltera za kontinuiranu terapiju nadomještanja bubrežne funkcije

Za smanjenje gubitaka arteriovenskog gradijenta tijekom kontinuirane arteriovenske hemofiltracije koriste se kratki filteri male veličine s velikom površinom presjeka. Za sprječavanje hemodinamskih poremećaja, posebno na početku postupka, potrebno je strogo voditi računa o volumenu primarnog punjenja hemofiltra. Kod novorođenčadi i djece s niskom tjelesnom težinom obično se koriste filteri s primarnim volumenom od 3,7 ml do 15 ml, dok efektivna površina membrane ne prelazi 0,042-0,08 m2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hemofilteri s visoko propusnim membranama

Kako bi se povećao klirens "srednjih" molekula tijekom postupaka ekstrakorporalne detoksikacije u bolesnika s višestrukim zatajenjem organa i sepsom, koriste se hemofilteri s visoko propusnim membranama (do 100 kDa). Rezultati prvih eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuju na pouzdano povećanje eliminacije medijatora upale, a klirensi tih tvari pri korištenju visoko propusnih membrana slični su za konvekcijske i difuzijske principe prijenosa mase. Randomizirana prospektivna studija koja je uspoređivala učinkovitost korištenja visoko propusnih i standardnih hemofilterskih membrana u bolesnika s akutnim zatajenjem bubrega i sepsom nije pokazala smanjenje koncentracije albumina 48 sati nakon početka postupka u obje skupine bolesnika. Značajno bolji klirens IL-6 i IL-1 također je uočen do kraja prvog dana u skupini bolesnika liječenih visoko poroznim filterima.

Za donošenje konačnih zaključaka o preporučljivosti korištenja hemofiltracije s visokopropusnim filterima potrebno je sveobuhvatno procijeniti rezultate kliničkih ispitivanja i prvih randomiziranih prospektivnih studija koje se trenutno provode u vodećim klinikama u zapadnoj Europi.

Rješenja za kontinuiranu terapiju nadomještanja bubrežne funkcije

Tehnologija kontinuirane RRT zahtijeva obveznu upotrebu uravnoteženih nadomjesnih elektrolitnih otopina kako bi se u potpunosti ili djelomično nadoknadio volumen uklonjenog ultrafiltrata. Osim toga, prilikom provođenja kontinuirane hemodijalize i hemodijafiltracije potrebno je koristiti otopine za dijalizu. Trenutno se za nadomjestak koriste dvokomponentne otopine bikarbonata, uzimajući u obzir moguće poremećaje hemodinamike i metaboličkih parametara pri korištenju acetatnih ili laktatnih pufera. Za postizanje specifičnih metaboličkih ciljeva (korekcija acidoze ili neravnoteže elektrolita), sastav nadomjesnih otopina značajno varira. Međutim, tvornički proizvedene otopine koje sadrže bikarbonate još nisu postale široko rasprostranjene u našoj zemlji, te se uz određena pravila i oprez mogu uspješno koristiti jednokomponentne, laktatne nadomjesne i dijalizne otopine.

Antikoagulacija

Bilo koja metoda ekstrakorporalnog pročišćavanja krvi zahtijeva primjenu antikoagulantne terapije kako bi se spriječilo stvaranje tromba u krugu. Neadekvatna antikoagulacija u početku dovodi do smanjenja učinkovitosti terapije, što je povezano sa smanjenjem brzine ultrafiltracije i klirensa tvari, a potom do tromboze filtera, što dovodi do neželjenog gubitka krvi, povećanja vremena RRT-a i značajnog povećanja troškova liječenja. S druge strane, prekomjerna antikoagulantna terapija može uzrokovati ozbiljne komplikacije, prvenstveno krvarenje, čija učestalost doseže 25%.

U kliničkim uvjetima, nefrakcionirani heparin je najčešće korišteni antikoagulant. Prednosti korištenja ovog lijeka uključuju standardizaciju metode, jednostavnost korištenja, relativnu jeftinoću i mogućnost adekvatnog praćenja doze antikoagulansa pomoću dostupnih testova. Jedna od važnih prednosti heparina je mogućnost brze neutralizacije njegovog djelovanja protamin sulfatom. Unatoč činjenici da je heparin i dalje najčešće korišteni antikoagulant, njegova primjena često je povezana s visokim rizikom od krvarenja. Štoviše, dokazana je odsutnost izravne veze između učestalosti njegovog razvoja i apsolutne količine primijenjenog antikoagulansa. Učestalost hemoragijskih komplikacija uvelike je određena ravnotežom koagulacijskog i antikoagulacijskog sustava u bolesnika različitih skupina, kao i varijabilnosti poluživota heparina.

Sposobnost brzog vezanja heparina i neutralizacije njegove aktivnosti protamin sulfatom činila je osnovu metode regionalne antikoagulacije. Tijekom postupka RRT-a, heparin se primjenjuje prije filtera kako bi se spriječila njegova tromboza, a potrebna doza protamina primjenjuje se nakon filtera, uz strogu kontrolu antikoagulacije u ekstrakorporalnom krugu. Ova metoda smanjuje rizik od hemoragijskih komplikacija. Međutim, pri njezinoj primjeni ne može se isključiti trombocitopenija izazvana heparinom, kao ni alergijske reakcije na primjenu protamin sulfata i razvoj hipotenzije, bronhospazma i drugih manifestacija koje su izuzetno opasne za pacijente na jedinicama intenzivnog liječenja.

Regionalna citratna antikoagulacija smanjuje rizik od krvarenja, ali zahtijeva posebnu metodu ekstrakorporalne terapije i praćenje koncentracije ioniziranog kalcija. Ova tehnika omogućuje učinkovitu antikoagulaciju, ali zahtijeva kontinuirano dodavanje kalcija u ekstrakorporalni krug. Osim toga, budući da je metabolizam citrata u jetri, bubrezima i skeletnim mišićima popraćen proizvodnjom bikarbonata, jedna od nuspojava ove tehnike je razvoj metaboličke alkaloze.

Posljednjih godina raširena je upotreba heparina niske molekularne težine, posebno enoksaparin natrija, nadroparin kalcija itd. Iako upotreba heparina niske molekularne težine (molekularne težine oko 5 kDa) donekle smanjuje rizik od razvoja hemoragijskih komplikacija, njihova cijena je znatno veća u usporedbi s heparinom, a njihova upotreba zahtijeva posebno, skuplje praćenje. Ovi lijekovi imaju izražen kumulativni učinak te ih treba koristiti s velikim oprezom, posebno uz kontinuiranu RRT.

Nova metoda koja omogućuje pouzdano smanjenje doza antikoagulansa tijekom RRT-a kod pacijenata s visokim rizikom od krvarenja je modifikacija ekstrakorporalnog kruga korištenjem tehnike razvijene u Znanstvenom centru za kardiovaskularnu kirurgiju A. N. Bakuljeva Ruske akademije medicinskih znanosti. Upotreba ekstrakorporalnog kruga s intravenskim kateterima tretiranim heparinom korištenjem posebne tehnologije omogućuje da se tijekom postupka ne koristi sistemska antikoagulacija. Istodobno se održava učinkovit rad filtera, povećava tromborezistencija kruga i smanjuje rizik od hemoragijskih komplikacija kod pacijenata sa sindromom višestrukog zatajenja organa.

Trenutno znanstvenici rade na stvaranju atrombogenih hemofilterskih membrana, krvnih linija i katetera obloženih heparinom.

Pacijenti s teškom trombocitopenijom i koagulopatijom podvrgavaju se RRT-u bez sistemske antikoagulacije, ali trajanje kontinuiranih postupaka ograničeno je na 12-18 sati.

Tijekom posljednjih nekoliko desetljeća došlo je do ogromnih promjena u pristupu metodama detoksikacije u postoperativnom razdoblju kod kirurških pacijenata. To je zbog dokazane učinkovitosti eferentnih metoda u nizu patoloških stanja, pojave mnogih novih, uključujući hibridne, tehnologija liječenja i napretka u ishodima složene intenzivne njege. Naravno, u bliskoj budućnosti treba očekivati nove multicentrične randomizirane studije usmjerene na određivanje vrsta ekstrakorporalne detoksikacije čija će upotreba biti najučinkovitija za rješavanje specifičnih problema u određenim kliničkim situacijama. To će otvoriti put široj upotrebi metoda detoksikacije u skladu s "renalnim" i "ekstrarenalnim" indikacijama. Rezultati takvih studija pomoći će u određivanju najopravdanijeg vremena za početak korištenja ekstrakorporalnog pročišćavanja krvi, njegove "doze" i učinkovitosti ovisno o specifičnoj metodi terapije kod kritično bolesnih pacijenata, uključujući i one koji su podvrgnuti velikim rekonstruktivnim operacijama.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]