Plućna embolija (TELA) - uzroci i patogeneza

Uzroci plućne embolije

Duboka venska tromboza noge

Duboka venska tromboza noge vrlo je čest uzrok plućne embolije (PE). Godišnja incidencija duboke venske tromboze noge iznosi 100 na 100 000 stanovnika. Često je popraćena upalnim procesom - tromboflebitisom, koji značajno povećava rizik od razvoja plućne embolije (PE). Tromboza dubokih i površinskih vena noge često se javlja istovremeno. Širenje trombotičkog procesa iz površinskih i dubokih vena noge u femoralnu venu događa se kroz veliku safenu venu bedra. U početku tromb ima manji promjer od femoralne vene, povećava se uglavnom u duljini („plutajući tromb“) i ne blokira lumen vene. Protok krvi u venama je tijekom tog razdoblja očuvan, ali vjerojatnost odlomka fragmenta tromba i razvoja plućne embolije (PE) vrlo je visoka.

Trenutak kada se trombotski proces pomiče iz dubokih vena nogu u poplitealnu venu vrlo je opasan, budući da je promjer tromba manji od poplitealne vene i njegov fragment može lako prodrijeti u sustav donje šuplje vene i dalje u plućnu arteriju.

Tromboza u sustavu donje šuplje vene

Prema VB Yakovlevu (1995.), tromboza u sustavu donje šuplje vene izvor je embolije u plućnu arteriju kod 83,6% pacijenata. U pravilu, embolusi nastaju stvaranjem (nepovezanih sa stijenkom žile) tromba poplitealno-femoralnog i femoro-ilijakalno-kavalnog segmenta. Pokretavanje tih tromba i odvajanje fragmenta olakšava se povećanjem tlaka u dubokom venskom sustavu (kontrakcija mišića donjih ekstremiteta, defekacija, napetost trbušnih mišića).

Primarni trombotski proces može se lokalizirati u ilijakalnim venama (zajednim, vanjskim ili unutarnjim), iz kojih fragment tromba zatim ulazi u donju šuplju venu, a zatim u plućnu arteriju.

Prema Richu (1994.), 50% slučajeva duboke venske tromboze iliofemoralnog segmenta komplicirano je plućnom embolijom (PE), dok je kod duboke venske tromboze noge taj broj do 5%.

Upalne bolesti zdjeličnih organa i vena u nekim su slučajevima komplicirane trombozom i plućnom embolijom (PE).

Kardiovaskularne bolesti

45-50% pacijenata s plućnom embolijom (PE) ima kardiovaskularne bolesti koje izuzetno predisponiraju razvoj tromba i embolije u plućnoj arteriji. Takve bolesti uključuju:

• reumatizam, posebno u aktivnoj fazi, uz prisutnost mitralne stenoze i atrijske fibrilacije;
• infektivni endokarditis;
• hipertenzija;
• ishemijska bolest srca (obično transmuralni ili subendokardijalni infarkt miokarda);
• teški oblici nereumatskog miokarditisa;
• kardiomiopatija.

U svim tim situacijama, plućna embolija (PE) nastaje kada je primarni proces i, prema tome, izvor tromboembolije lokaliziran u desnim srčanim komorama i gornjoj šupljoj veni, što je relativno rijetko.

Maligni tumori

Recidivni tromboflebitis gornjih i donjih ekstremiteta često se opaža kod malignih neoplazmi (paraneoplastični sindrom) i može biti izvor plućne embolije (PE). Najčešće se javlja kod raka gušterače, pluća i želuca.

Generalizirani septički proces

Sepsa je u nekim slučajevima komplicirana trombozom, koja je obično manifestacija hiperkoagulabilne faze sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije. Ova okolnost može uzrokovati plućnu emboliju (PE).

Trombofilna stanja

Trombofilno stanje je povećana sklonost tijela intravaskularnoj trombozi, što je uzrokovano kršenjem regulatornih mehanizama hemostaznog sustava. Trombofilno stanje (ili "trombotička bolest") može biti kongenitalno ili stečeno.

Kongenitalna trombofilija uzrokovana je kongenitalnim defektima u antikoagulantnoj vezi hemostaze ili fibrinolitičkom sustavu, a često i u sustavu koagulacije krvi. Genetski poremećaji koji predisponiraju trombozu nalaze se u 40-60% pacijenata s dubokom venskom trombozom. Kongenitalna trombofilna stanja uključuju:

• nedostatak ili kvalitativni defekt antitrombina-III (primarni antikoagulant, koji je plazmatski kofaktor heparina i inhibitor trombina, faktora Xa, IXa, V, XIa, VIIa, XIIIa);
• nedostatak ili kvalitativni defekt primarnih antikoagulansa proteina C i S (protein C je inhibitor faktora koagulacije VIIIa i Va, ubrzava fibrinolizu; protein S, glikoprotein ovisan o vitaminu K, stimulira inaktivaciju faktora Va i VIIIa proteinom C); u slučaju nedostatka proteina C, tromboza je uzrokovana nemogućnošću ograničavanja aktivnosti faktora V i VIII te stvaranja fibrina. Ovaj defekt opisao je 1981. Griffin (SAD) i opažen je u 6-8% slučajeva ponovljene tromboze, u 3% bolesnika s primarnom dubokom venskom trombozom i u 0,2% zdravih osoba, tj. 10 puta češće od defekta antitrombina-III (LI Patrushev, 1998). Nedostatak proteina S također predisponira trombozu zbog nedovoljne inhibicije aktivnih faktora V i VIII. Nasljednu predispoziciju za trombozu zbog nedostatka proteina S opisali su 1984. Komp i Esmon. Ovaj defekt javlja se u 1-2% osoba s primarnom dubokom venskom trombozom noge;
• stvaranje patološkog faktora koagulacije Va, otpornog na djelovanje aktiviranog proteina C („APC-rezistencija faktora VII“). Defekt faktora V sastoji se od kršenja molekularne strukture - zamjene arginina na položaju 506 polipeptidnog lanca glicinom. Ovaj nasljedni defekt je najčešći; opaža se kod osoba s primarnom dubokom venskom trombozom - u 20%, kod osoba s čestim rekurentnim trombozama - u 52% slučajeva, a među zdravom populacijom - u 3-7%;
• Nedostatak heparin kofaktora II. Ovaj kofaktor opisali su 1974. Briginshaw i Shanberg, a izolirao ga je 1981. Tollefsen. Heparin kofaktor II ima izražen antitrombinski učinak, aktivira ga dermatan sulfat na površini vaskularnog endotela i jedinstven je sustav zaštite vaskularnog korita. Kod nedostatka heparin kofaktora II opaža se trombofilija;
• nedostatak plazminogena i njegovog aktivatora;
• strukturni defekt fibrinogena (abnormalna polimerizacija fibrina sprječava njegovu lizu aktiviranim plazminogenom); ovaj defekt se javlja u 0,8% svih tromboza;
• nedostatak faktora koagulacije XII (Hagemanov faktor) može biti uzrok trombofilije zbog disfunkcije sustava fibrinolize;
• Nedostatak prostaciklina može biti kongenitalan ili stečen. Prostaciklin sintetizira endotel, ima vazodilatacijski i antiagregacijski učinak; kod nedostatka prostaciklina opaža se predispozicija za povećanu agregaciju trombocita i razvoj tromboze;
• povećana aktivnost receptora trombocitnih glikoproteina IIB/IIIA. SN Tereshchenko i sur. (1998.) pronašli su genotip ovih receptora P1A1/A2 kod većine pacijenata s dubokom venskom trombozom i plućnom embolijom; povećava se agregacija trombocita i zgrušavanje krvi;
• hiperhomocisteinemija - javlja se s učestalošću od 1 na 300 000 stanovnika, doprinosi povećanoj agregaciji trombocita i razvoju tromboze. Utvrđeno je da se visoke razine homocisteina u krvi otkrivaju kod 19% pacijenata s juvenilnom venskom trombozom.

Antifosfolipidni sindrom

Antifosfolipidni sindrom je simptomski kompleks koji se temelji na razvoju autoimunih reakcija i pojavi antitijela na fosfolipide prisutne na membranama trombocita, endotelnih stanica i živčanog tkiva. Antifosfolipidni sindrom karakterizira povećana sklonost trombozi različitih lokalizacija. To je zbog činjenice da antifosfolipidna antitijela potiskuju sintezu prostaciklina vaskularnim endotelnim stanicama, stimuliraju sintezu von Willebrandovog faktora, prokoagulantnu aktivnost, inhibiraju heparinom ovisnu aktivaciju antitrombina III i heparinom posredovano stvaranje antitrombin III-trombinskog kompleksa te pojačavaju sintezu faktora aktivacije trombocita. Velika važnost pridaje se interakciji antifosfolipidnih antitijela i endotelnih stanica u prisutnosti beta2-glikoproteina I. S jedne strane, to smanjuje aktivnost beta2-glikoproteina, koji ima antikoagulantno djelovanje, a s druge strane inducira apoptozu (programiranu staničnu smrt), što zauzvrat povećava prokoagulantnu aktivnost endotela. Antifosfolipidna antitijela stupaju u interakciju s antikoagulantnim proteinima C i S, koji se eksprimiraju na membrani endotelnih stanica. Sve gore navedene okolnosti dovode do stvaranja venskih i arterijskih tromboza.

Čimbenici rizika za plućnu emboliju (PE)

Čimbenici rizika koji predisponiraju razvoj venske tromboze i plućne embolije:

• produljeni mirovanje u krevetu i zatajenje srca (zbog usporavanja protoka krvi i razvoja venske kongestije);
• masivna diuretička terapija (prekomjerna diureza dovodi do dehidracije, povećanja hematokrita i viskoznosti krvi);
• policitemija i neke vrste hemoblastoza (zbog visokog sadržaja crvenih krvnih stanica i trombocita u krvi, što dovodi do hiperagregacije tih stanica i stvaranja krvnih ugrušaka);
• dugotrajna upotreba hormonskih kontraceptiva (oni povećavaju zgrušavanje krvi);
• sistemske bolesti vezivnog tkiva i sistemski vaskulitis (kod ovih bolesti opaža se povećano zgrušavanje krvi i agregacija trombocita);
• dijabetes melitus;
• hiperlipidemija;
• proširene vene (stvaraju se uvjeti za zastoj venske krvi i stvaranje krvnih ugrušaka);
• nefrotski sindrom;
• trajni centralni venski kateter;
• moždani udari i ozljede leđne moždine;
• maligne neoplazme i kemoterapija za rak.

Patogeneza plućne embolije (PE)

Prema VB Yakovlevu (1988.), izvor embolije lokaliziran je u 64,1% slučajeva u venama donjih ekstremiteta, u 15,1% - u zdjeličnim i ilijakalnim venama, u 8,8% - u šupljinama desnog srca. Kod plućne embolije razvijaju se sljedeći patofiziološki mehanizmi.

Akutna plućna hipertenzija

Značajan porast tlaka u plućnoj arteriji najvažniji je patogenetski čimbenik plućne embolije (PE) i povezan je s povećanjem plućnog vaskularnog otpora. Visoki plućni vaskularni otpor posljedica je sljedećih čimbenika:

• smanjenje ukupne površine poprečnog presjeka i kapaciteta plućnog krvnog žila zbog začepljenja plućne arterije trombom;
• generalizirani spazam prekapilara i arteriola u sustavu plućne arterije zbog alveolarne hipoksije i hipoksemije;
• oslobađanje serotonina iz agregata trombocita u trombima i embolijama; serotonin uzrokuje spazam plućne arterije i njezinih ogranaka;
• poremećaj u odnosu između endotelnih vazodilatacijskih i vazokonstriktornih faktora prema prevlasti potonjih. Endotel proizvodi biološki aktivne tvari koje reguliraju vaskularni tonus, uključujući plućnu arteriju - prostaciklin, eudotelni relaksirajući faktor i endoteline.

Prostaciklin je prostaglandin koji je metabolit arahidonske kiseline. Ima značajne vazodilatacijske i antiagregacijske učinke.

Endotelni relaksirajući faktor proizvodi intaktni endotel, dušikov oksid (NO), stimulira gvanilat ciklazu u glatkim mišićnim stanicama krvnih žila, povećava sadržaj cikličkog gvanozin monofosfata u njima, širi krvne žile i smanjuje agregaciju trombocita.

Endoteline proizvodi vaskularni endotel, uključujući plućni endotel, kao i bronhijalni endotel (Gruppi, 1997.) te uzrokuju značajnu vazokonstrikciju i povećanu agregaciju trombocita. Kod PE se smanjuje proizvodnja prostaciklina i endotelnog relaksirajućeg faktora, a značajno se aktivira sinteza endotelina, što dovodi do spazma plućne arterije i njezinih ogranaka te posljedično do razvoja plućne hipertenzije.

Preopterećenje desnog srca

Tromboembolija velikih grana plućne arterije popraćena je naglim porastom tlaka u plućnoj arteriji, što stvara značajno povećanje otpora izbacivanju krvi iz desne klijetke. To dovodi do razvoja akutne plućne bolesti srca, koja može biti kompenzirana (bez znakova zatajenja desne klijetke) ili dekompenzirana (akutno zatajenje desne klijetke).

U slučaju masivne embolije (75% ili više), otpor u sustavu plućne arterije toliko se značajno povećava da desna klijetka nije u stanju prevladati ga i osigurati normalan srčani minutni volumen. To doprinosi razvoju arterijske hipotenzije (uz istodobno povećanje središnjeg venskog tlaka).

Alveolarna hipoksija i arterijska hipoksemija

Kod plućne embolije (PE) može se razviti umjerena alveolarna hipoksija, koja je uzrokovana:

• bronhospazam u zahvaćenom području (zbog refleksnih učinaka na bronhijalne mišiće, kao i zbog oslobađanja medijatora bronhospazma - leukotriena, histamina, serotonina);
• kolaps respiratornih dijelova pluća u patološkom fokusu (zbog nedostatka perfuzije i poremećaja proizvodnje alveolarnog surfaktanta).

Zasićenost arterijske krvi kisikom kod plućne embolije (PE) obično je smanjena, što rezultira arterijskom hipoksemijom. Uzrokovana je intrapulmonalnim preusmjeravanjem neoksigenirane krvi s desna na lijevo u zahvaćenom području (zaobilazeći sustav plućne arterije), kao i smanjenom perfuzijom plućnog tkiva.

Refleksni učinci na kardiovaskularni sustav

Plućna embolija (PE) uzrokuje razvoj niza patoloških refleksa koji negativno utječu na kardiovaskularni sustav. To su plućno-koronarni refleks (spazam koronarnih arterija), plućno-arterijski refleks (širenje arterija i pad krvnog tlaka, što ponekad dovodi do kolapsa) i plućno-kardijalni refleks (razvoj teške bradikardije, a u težim slučajevima moguć je čak i refleksni srčani zastoj).

Smanjeni srčani minutni volumen

Smanjenje minutnog volumena srca uvelike određuje kliničke simptome plućne embolije (PE). Uzrokovana je mehaničkom opstrukcijom plućnog krvnog žila i posljedičnim smanjenjem protoka krvi u lijevu klijetku, što je također olakšano smanjenjem funkcionalnih rezervi desne klijetke. Refleksni pad arterijskog tlaka također igra važnu ulogu u smanjenju minutnog volumena srca.

Smanjenje srčanog minutnog volumena prati smanjenje protoka krvi u vitalnim organima - mozgu, bubrezima, kao i u koronarnim arterijama, a često i razvoj šoka.

Razvoj plućnog infarkta

Prema Moseru (1987.), plućni infarkt se ne razvija često - u manje od 10% slučajeva plućne embolije (PE). Schlant i Alexander (1995.) ukazuju na to da plućni infarkt nastaje kada distalni embolusi uzrokuju potpunu okluziju grane plućne arterije malog promjera. Kod akutne proksimalne plućne embolije, infarkt je rijedak. To je zbog činjenice da se plućni parenhim opskrbljuje kisikom iz četiri izvora: dišnih putova, plućnih arterija, kolateralnog protoka krvi iz bronhijalnih arterija i reverzne difuzije iz plućnih vena. Međutim, uz prethodni regionalni poremećaj protoka krvi u bronhalnim arterijama, plućni infarkt kod plućne embolije (PE) javlja se mnogo češće. Zatajenje lijeve klijetke, mitralna stenoza i kronične opstruktivne plućne bolesti također predisponiraju razvoj plućnog infarkta.

Smanjenje proizvodnje surfaktanata igra važnu ulogu u razvoju plućnog infarkta.

Kod plućne embolije (PE), fibrinoliza se aktivira u prvim danima, a svježi tromboembolusi počinju se otapati. Taj proces traje oko 10-14 dana. Potpuna liza tromba u plućnoj arteriji događa se unutar nekoliko tjedana. Međutim, ne liziraju se svi embolusi - ponekad se tromb brzo organizira i njegova liza postaje nemoguća. Kako se mikrocirkulacija u plućima poboljšava, obnavlja se proizvodnja surfaktanata, što doprinosi brzom nestanku patomorfoloških i kliničkih manifestacija plućnog infarkta.