Recidiv akutne limfoblastne leukemije

Pobjednička točka u liječenju akutne limfoblastne leukemije u djece može se staviti tek nakon značajnog poboljšanja rezultata liječenja recidiva. U usporedbi s rezultatima liječenja primarnih pacijenata, stopa preživljavanja djece s recidivima akutne limfoblastne leukemije ostaje niska, 5-godišnje preživljavanje ovih pacijenata ne prelazi 35-40%. Šanse za oporavak izravno ovise o razvoju novih pristupa u polikemoterapiji, mogućnostima transplantacije koštane srži itd. Postoje izolirani i kombinirani, recidivi koštane srži i ekstramedularni (s oštećenjem CNS-a, testisa, s infiltracijom drugih organa), vrlo rani (unutar 6 mjeseci od dijagnoze), rani (do 18 mjeseci nakon dijagnoze) i kasni (18 mjeseci nakon dijagnoze) recidivi. Za razliku od liječenja primarne akutne limfoblastne leukemije, svjetsko iskustvo u kemoterapijskom liječenju recidiva izuzetno je ograničeno. Malo je publikacija koje su analizirale skupine od ne više od 50-100 pacijenata. Jedina iznimka je niz studija njemačke BFM grupe, koja je započela 1983. godine. Do ožujka 1997. godine, ove su studije analizirale rezultate liječenja preko tisuću pacijenata s prvim relapsom akutne limfoblastne leukemije. Pacijenti su podijeljeni u rizične skupine samo ovisno o lokalizaciji relapsa. Kemoterapijski programi za liječenje relapsa razvijeni su uzimajući u obzir znanje stečeno tijekom liječenja primarnih pacijenata s akutnom limfocitnom leukemijom, kako prema protokolima serije ALL-BFM tako i prema drugim međunarodnim protokolima, kao i uzimajući u obzir svjetsko iskustvo intenzivne kemoterapije u onkologiji. Liječenje se temeljilo na primjeni dvije različite kombinacije citostatika u visokim dozama - terapijskih elemenata (blokova), koji su se izmjenjivali u razmaku od 2-3 tjedna od početka jednog do početka drugog. Svaki kemoterapijski blok uključivao je visoku dozu metotreksata (HD MTX) u kombinaciji s 4-5 drugih kemoterapijskih lijekova (nazvanih terapijski elementi R1 i R2). Ispitivanje ALL-REZ-BFM-90 dodalo je novi terapijski element R (visoka doza citarabina). Rezultati ovih studija su objavljeni. U nastavku su navedeni njihovi glavni nalazi.

• Najvažniji čimbenici koji određuju prognozu kod prvog relapsa akutne limfoblastne leukemije su vremenska točka relapsa u odnosu na početnu dijagnozu i do kraja terapije održavanja (vrlo rani, rani i kasni relaps), lokalizacija (izolirana koštana srž, ekstramedularna i kombinirana) i imunofenotip leukemijskih stanica.
• Ovisno o trenutku pojave, desetogodišnja stopa preživljavanja iznosi 38% za kasni relaps, 17% za rani relaps i 10% za vrlo rani relaps.
• Ovisno o lokalizaciji, 10-godišnja stopa preživljavanja iznosi 44% za ekstramedularni relaps, 34% za kombinirani relaps i 15% za izolirani relaps koštane srži.
• Kod relapsirane akutne limfocitne leukemije T-stanica, dugoročno preživljavanje je 9%, a kod relapsirane akutne limfocitne leukemije s bilo kojim drugim imunofenotipom, ono je 26%.
• Nisu pronađene razlike u ishodima liječenja pri korištenju različitih režima visokih doza metotreksata (1 g/ ^m2 tijekom 36 sati i 5 g/m2 ^tijekom 24 sata).
• Uvođenje terapijskog elementa R (visoka doza citarabina) u studiju ALL-REZ-BFM-90 nije poboljšalo ishode liječenja.
• Profilaktičko zračenje glave kod izoliranih kasnih relapsa koštane srži značajno povećava preživljavanje za 20-25%.

Studija ALL-REZ-BFM-90 prvi je put pouzdano pokazala učinak intenziteta kemoterapije, odnosno trajanje pauza između blokova (između početka jednog i početka sljedećeg terapijskog elementa, prema protokolu, ne smije proći više od 21 dan). Kod 66 pacijenata s pauzom između prvog i drugog bloka kraćom od 21 dan, stopa preživljavanja bila je 40%, a kod 65 pacijenata s pauzom većom od 25 dana - 20%. Dakle, intenzitet kemoterapije određen je ne samo modifikacijom doze, već i gustoćom terapijskih elemenata.

Multivarijantna analiza ishoda liječenja u preko 1000 pacijenata liječenih prema protokolima ALL-REZ-BFM-83 i ALL-REZ-BFM-90 pokazala je da treba revidirati stratifikaciju rizičnih skupina i, sukladno tome, mogućnosti liječenja. Može se identificirati mala skupina pacijenata s dobrom prognozom (skupina S u novoj studiji ALL-REZ-BFM-95). To su pacijenti s kasnim izoliranim ekstramedularnim relapsima, koji čine ne više od 5-6% svih pacijenata (60 od 1188) s prvim relapsom ALL-a. Preživljavanje u ovoj skupini je 77%. Oko 15% (175 od 1188) su pacijenti u skupini s nepovoljnom prognozom s ranim izoliranim relapsima koštane srži (skupina S3 ₎. Potrebno je od njih razlikovati skupinu pacijenata s posebno nepovoljnom prognozom: s vrlo ranim relapsima koštane srži (izoliranim i kombiniranim) i relapsima koštane srži T-stanične leukemije (25% svih pacijenata - 301 od 1188). Ovo je skupina S _4. Preživljavanje u skupinama S ₃ i S ₄ iznosi samo 1-4%. Iako su rezultati liječenja podjednako loši u obje skupine, postoje značajne razlike između njih u razini postizanja remisije i razini smrtnosti izazvane terapijom tijekom indukcijskog razdoblja. Ako se u skupini S ₃ remisija postiže kod 80% pacijenata, onda u skupini S ₄ - samo kod 50%. Osim visoke učestalosti refraktornih slučajeva i recidiva, veliki broj pacijenata u skupini S ₄, za razliku od skupine S ₃, umire od toksičnih učinaka terapijskih lijekova. Istovremeno, u skupini S, nisko preživljavanje povezano je s visokom razinom ponovljenih recidiva i kratkim trajanjem druge remisije, rijetko prelazi 8 mjeseci. Najbrojniju skupinu predstavljaju pacijenti sa srednjom prognozom (skupina S ₂ ). To su pacijenti s kasnim izoliranim i kombiniranim recidivima koštane srži, s ranim ekstramedularnim recidivima i s ekstramedularnim recidivima T-stanične leukemije (652 od 1188 ili 55% svih pacijenata). Preživljavanje u ovoj skupini u prosjeku iznosi 36% (od 30 do 50%).

Ova stratifikacija u rizične skupine osnova je protokola ALL-REZ-BFM-95. Glavna terapijska ideja ove studije za pacijente u skupinama S ₃ i S ₄ je intenzivnije vrijeme kemoterapije tijekom indukcijskog razdoblja i smanjenje toksičnosti smanjenjem ukupne doze citostatika. U tu svrhu, prva dva terapijska elementa R ₁ i R ₂ zamijenjena su manje intenzivnim blokovima F1 i F2, terapijskim elementom R3. isključeno. Liječenje pacijenata s posebno nepovoljnom prognozom (skupina S ₄ ) također je pretrpjelo promjenu. Njegova je bit pokušaj prevladavanja otpornosti tumorskih stanica na lijekove korištenjem novih testnih kombinacija citostatika, uključujući idarubicin i tiotepu. Visokodozna intenzivna kemoterapija kod ovih pacijenata potpuno je isključena. Odluka o preporučljivosti nastavka kemoterapije nakon svakog terapijskog elementa donosi se pojedinačno u svakom konkretnom slučaju.

Razvijaju se novi pristupi liječenju recidiva akutne limfoblastne leukemije (transplantacija koštane srži, imunoterapija itd.). Istraživanje BFM grupe pokazalo je da je optimalna metoda liječenja djece s kasnim relapsom polikemoterapija. Transplantacija koštane srži najbolje se izvodi u slučaju ranog (vrlo ranog) ili ponovljenog relapsa, pod uvjetom da je tumor osjetljiv na terapiju, budući da dobri rezultati u liječenju kasnih relapsa primjenom polikemoterapije imaju prednost nad toksičnošću kondicionih režima kod transplantacije koštane srži.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]