Propofol

Propofol je jedan od najnovije uvedenih intravenskih anestetika u kliničku praksu. To je derivat alkilfenola (2,6-diizopropilfenol), pripremljen kao 1%-tna emulzija koja sadrži 10% sojinog ulja, 2,25% glicerola i 1,2% jajnog fosfatida. Iako propofol nije idealan anestetik, zasluženo je priznanje anesteziologa diljem svijeta zbog svojih jedinstvenih farmakokinetičkih svojstava. Njegova šira upotreba ograničena je samo visokom cijenom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: mjesto u terapiji

Potraga za idealnim anestetikom dovela je do stvaranja propofola. Karakterizira ga brz i gladak početak hipnotičkog učinka, stvaranje optimalnih uvjeta za ventilaciju maskom, laringoskopiju, ugradnju laringealnog dišnog puta. Za razliku od barbiturata, BD-a, ketamina, natrijevog oksibata, propofol se primjenjuje samo intravenski kao bolus (po mogućnosti titracijom) ili infuzijom (kapanjem ili infuzijom pomoću pumpe). Kao i kod drugih anestetika, na izbor doze i brzinu početka sna nakon primjene propofola utječu čimbenici poput prisutnosti premedikacije, brzine primjene, starosti i senilnosti, težine pacijentovog stanja i kombinacije s drugim lijekovima. U djece je indukcijska doza propofola veća nego u odraslih zbog farmakokinetičkih razlika.

Za održavanje anestezije, propofol se koristi kao osnovni hipnotik u kombinaciji s inhalacijskim ili drugim intravenskim anestetikom (IVAA). Primjenjuje se ili kao bolus u malim obrocima od 10-40 mg svakih nekoliko minuta ovisno o kliničkim potrebama, ili kao infuzija, što je svakako poželjnije zbog stvaranja stabilne koncentracije lijeka u krvi i veće praktičnosti. Klasični režim primjene iz 1980-ih 10-8-6 mg/kg/h (nakon bolusa od 1 mg/kg, infuzija 10 minuta brzinom od 10 mg/kg/h, sljedećih 10 minuta - 8 mg/kg/h, zatim - 6 mg/kg/h) trenutno se koristi rjeđe, budući da ne omogućuje brzo povećanje koncentracije propofola u krvi, količinu bolusa nije uvijek lako odrediti, a po potrebi smanjiti dubinu anestezije prekidom infuzije; teško je odrediti prikladno vrijeme za njezin nastavak.

U usporedbi s drugim lijekovima za anesteziju, farmakokinetika propofola je dobro modelirana. To je bio preduvjet za praktičnu primjenu metode infuzije propofola ciljanom koncentracijom u krvi (TBC) stvaranjem perfuzora za šprice s ugrađenim mikroprocesorima. Takav sustav oslobađa anesteziologa od složenih aritmetičkih izračuna za stvaranje željene koncentracije lijeka u krvi (tj. odabira brzine infuzije), omogućuje širok raspon brzina primjene, jasno pokazuje učinak titracije i vodi u vremenu buđenja kada se infuzija zaustavi, kombinira jednostavnost korištenja i kontrolu dubine anestezije.

Propofol se dokazao u kardijalnoj anesteziologiji zbog intra- i postoperativne hemodinamske stabilnosti te smanjenja učestalosti ishemijskih epizoda. Kod operacija mozga, kralježnice i leđne moždine, primjena propofola omogućuje, ako je potrebno, provođenje testa buđenja, što ga čini alternativom inhalacijskoj anesteziji.

Propofol je lijek prvog izbora za pružanje anestezije u ambulantnim uvjetima zbog brzine buđenja, obnavljanja orijentacije i aktivacije, karakteristika usporedivih s onima najboljih predstavnika inhalacijskih anestetika, kao i niske vjerojatnosti PONV-a. Brzo obnavljanje refleksa gutanja doprinosi ranijem sigurnom unosu hrane.

Drugo područje primjene intravenskih ne-barbituratnih hipnotika je sedacija tijekom operacija pod regionalnom anestezijom, tijekom kratkotrajnih terapijskih i dijagnostičkih postupaka, kao i na odjelima intenzivne njege.

Propofol se smatra jednim od najboljih lijekova za sedaciju. Karakterizira ga brzo postizanje željene razine sedacije titracijom i brzi oporavak svijesti čak i uz duga razdoblja infuzije. Također se koristi za sedaciju koju kontrolira pacijent, a ima prednosti u odnosu na midazolam.

Propofol ima dobra svojstva kao indukcijsko sredstvo, kontrolirani hipnotik tijekom faze održavanja i najbolje karakteristike oporavka nakon anestezije. Međutim, njegova primjena kod pacijenata s nedostatkom bazalne kolesterola i depresijom cirkulacije je opasna.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Smatra se da propofol stimulira beta podjedinicu GABA receptora aktiviranjem kloridnih ionskih kanala. Osim toga, inhibira i NMDA receptore.

Glavni mehanizam djelovanja etomidata vjerojatno je povezan s GABA sustavom. U ovom slučaju, alfa, gama, beta1 i beta2 podjedinice GABA receptora su posebno osjetljive. Mehanizam sedativnog i hipnotičkog djelovanja steroida također je povezan s modulacijom GABA receptora.

Učinak na središnji živčani sustav

Propofol nema analgetsko djelovanje i stoga se prvenstveno smatra hipnotikom. U odsutnosti drugih lijekova (opioidi, mišićni relaksanti), čak i pri relativno visokim dozama, mogu se uočiti nevoljne kretnje udova, posebno kod bilo kakve traumatske stimulacije. Koncentracija propofola pri kojoj 50% pacijenata ne pokazuje reakciju na rez na koži vrlo je visoka i iznosi 16 μg/ml krvi. Za usporedbu: u prisutnosti 66% didušikovog oksida smanjuje se na 2,5 μg/ml, a uz premedikaciju morfinom - na 1,7 μg/ml.

Ovisno o korištenoj dozi, propofol uzrokuje sedaciju, amneziju i san. Uspavljivanje je postupno, bez uzbuđenja. Nakon buđenja, pacijenti se obično osjećaju zadovoljno anestezijom, samozadovoljni su i ponekad prijavljuju halucinacije i seksualne snove. Po svojoj sposobnosti izazivanja amnezije, propofol je blizak midazolamu, a superiorniji natrijevom tiopentalu.

Učinak na cerebralni protok krvi

Nakon primjene propofola u bolesnika s normalnim intrakranijalnim tlakom, on se smanjuje za približno 30%, a CPP se neznatno smanjuje (za 10%). U bolesnika s povišenim intrakranijalnim tlakom, njegovo smanjenje je izraženije (30-50%); smanjenje CPP-a je također uočljivije. Kako bi se spriječilo povećanje ovih parametara tijekom trahealne intubacije, moraju se primijeniti opioidi ili dodatna doza propofola. Propofol ne mijenja autoregulaciju moždanih žila kao odgovor na promjene sistemskog krvnog tlaka i razine ugljikovog dioksida. Uz nepromijenjene glavne cerebralne metaboličke konstante (glukoza, laktat), PM02 se smanjuje u prosjeku za 35%.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektroencefalografska slika

Pri primjeni propofola, EEG karakterizira početno povećanje os-ritma nakon čega slijedi prevladavanje y- i 9-valne aktivnosti. Sa značajnim porastom koncentracije lijeka u krvi (više od 8 μg/ml), amplituda valova znatno se smanjuje, a periodično se pojavljuju izljevi supresije. Općenito, promjene u EEG-u slične su onima kod primjene barbiturata.

Koncentracija propofola u krvi, sposobnost reagiranja na podražaje i prisutnost sjećanja dobro koreliraju s BIS vrijednostima. Propofol uzrokuje smanjenje amplitude ranih kortikalnih odgovora i neznatno povećava latenciju SSEP-ova i MEP-ova. Učinak propofola na MEP-ove je izraženiji nego kod etomidata. Propofol uzrokuje smanjenje amplitude ovisno o dozi i povećanje latencije SEP-ova srednje latencije. Treba napomenuti da je to jedan od onih lijekova koji pružaju najveći informacijski sadržaj od gore navedenih opcija za obradu signala električne aktivnosti mozga tijekom anestezije.

Informacije o učinku propofola na konvulzivnu i epileptiformnu EEG aktivnost uglavnom su kontradiktorne. Razni istraživači pripisuju mu i antikonvulzivna svojstva i, obrnuto, sposobnost izazivanja velikih epileptičkih napadaja. Općenito, treba prepoznati da je vjerojatnost konvulzivne aktivnosti na pozadini primjene propofola niska, uključujući i kod pacijenata s epilepsijom.

Mnoge studije potvrdile su antiemetička svojstva subhipnotičkih doza propofola, uključujući i tijekom kemoterapije. To ga razlikuje od svih ostalih korištenih anestetika. Mehanizam antiemetičkog djelovanja propofola nije u potpunosti jasan. Postoje dokazi o njegovom nedostatku učinka na B2-dopaminske receptore i neuključenosti emulzije masti u taj učinak. Za razliku od drugih intravenskih hipnotika (npr. natrijevog tiopentala), propofol deprimira subkortikalne centre. Postoje pretpostavke da propofol mijenja subkortikalne veze ili izravno deprimira centar za povraćanje.

Naravno, kod višekomponentne anestezije, posebno kod upotrebe opioida, sposobnost propofola da spriječi PONV je smanjena. Mnogo toga je određeno i drugim čimbenicima rizika za nastanak PONV-a (karakteristike samog pacijenta, vrsta kirurške intervencije). Uz sve ostale jednake uvjete, incidencija PONV sindroma je značajno niža kada se propofol koristi kao osnovni hipnotik, ali povećanje trajanja propofol-opioidne anestezije poništava njegovu navedenu prednost u odnosu na tiopental-izofluransku anesteziju.

Postoje izvješća o smanjenju svrbeža kod kolestaze i pri primjeni opioida na pozadini primjene subhipnotičkih doza propofola. Ovaj učinak je moguće povezan sa sposobnošću lijeka da potisne aktivnost leđne moždine.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Učinak na kardiovaskularni sustav

Tijekom indukcije anestezije, propofol uzrokuje vazodilataciju i depresiju miokarda. Bez obzira na prisutnost istodobnih kardiovaskularnih bolesti, primjena propofola uzrokuje značajno sniženje krvnog tlaka (sistoličkog, dijastoličkog i srednjeg), smanjenje udarnog volumena (SV) (za oko 20%), srčanog indeksa (CI) (za oko 15%), ukupnog perifernog vaskularnog otpora (TPVR) (za 15-25%) i indeksa udarnog rada lijeve klijetke (LVSI) (za oko 30%). U bolesnika s valvularnom bolešću srca smanjuje i pre- i afterload. Opuštanje glatkih mišićnih vlakana arteriola i vena događa se zbog inhibicije simpatičke vazokonstrikcije. Negativni inotropni učinak može biti povezan sa smanjenjem unutarstanične razine kalcija.

Hipotenzija može biti izraženija u bolesnika s hipovolemijom, zatajenjem lijeve klijetke i u starijih osoba, a izravno ovisi o primijenjenoj dozi i koncentraciji lijeka u plazmi, brzini primjene, prisutnosti premedikacije i istodobnoj primjeni drugih lijekova za koindukciju. Vršna koncentracija propofola u plazmi nakon bolusne doze značajno je veća nego kod infuzijske metode primjene, stoga je sniženje krvnog tlaka izraženije kod bolusne primjene izračunate doze.

Kao odgovor na izravnu laringoskopiju i trahealnu intubaciju dolazi do porasta krvnog tlaka, ali stupanj ove presorske reakcije je manji nego kod barbiturata. Propofol je najbolji intravenski hipnotik, koji sprječava hemodinamski odgovor na ugradnju laringealne maske. Odmah nakon indukcije anestezije, intraokularni tlak značajno se smanjuje (za 30-40%) i normalizira nakon trahealne intubacije.

Karakteristično je da se pri primjeni propofola potiskuje zaštitni barorefleks kao odgovor na hipotenziju. Propofol značajnije potiskuje aktivnost simpatičkog živčanog sustava nego parasimpatičkog. Ne utječe na vodljivost i funkciju sinusnih i atrioventrikularnih čvorova.

Nakon primjene propofola zabilježeni su rijetki slučajevi teške bradikardije i asistolije. Treba napomenuti da su to bili zdravi odrasli pacijenti koji su primali antikolinergičku profilaksu. Stopa smrtnosti povezana s bradikardijom iznosi 1,4:100 000 slučajeva primjene propofola.

Tijekom održavanja anestezije, krvni tlak ostaje smanjen za 20-30% u usporedbi s početnom razinom. Izoliranom primjenom propofola, OPSS se smanjuje na 30% početne razine, a SOS i CI se ne mijenjaju. Kombiniranom primjenom dušikovog oksida ili opioida, naprotiv, SOS i CI se smanjuju uz beznačajnu promjenu OPSS-a. Dakle, očuvana je supresija simpatičke refleksne reakcije kao odgovor na hipotenziju. Propofol smanjuje koronarni protok krvi i potrošnju kisika u miokardu, dok omjer isporuke/potrošnje ostaje nepromijenjen.

Zbog vazodilatacije, propofol potiskuje sposobnost termoregulacije, što dovodi do hipotermije.

Učinak na dišni sustav

Nakon uvođenja propofola dolazi do izrazitog smanjenja VO2 i kratkotrajnog povećanja RR. Propofol uzrokuje respiratorni zastoj, čija vjerojatnost i trajanje ovise o dozi, brzini primjene i prisutnosti premedikacije. Apneja nakon uvođenja indukcijske doze javlja se u 25-35% slučajeva i može trajati dulje od 30 sekundi. Trajanje apneje povećava se dodavanjem opioida premedikaciji ili indukciji.

Propofol ima dulji učinak na desni otvor pluća (RV) nego na defibrilacijski otvor (RR). Poput drugih anestetika, uzrokuje smanjenje odgovora respiratornog centra na razinu ugljikovog dioksida. Međutim, za razliku od inhalacijskih anestetika, udvostručenje koncentracije propofola u plazmi ne dovodi do daljnjeg povećanja PaCOa. Kao i kod barbiturata, PaO2 se ne mijenja značajno, ali je ventilacijski odgovor na hipoksiju potisnut. Propofol ne potiskuje hipoksičnu vazokonstrikciju tijekom ventilacije jednog plućnog krila. S produljenom infuzijom, uključujući sedativne doze, desni otvor i defibrilacijski otvor ostaju smanjeni.

Propofol ima određeni bronhodilatacijski učinak, uključujući i kod pacijenata s KOPB-om. Ali u tome je značajno slabiji od halotana. Laringospazam je malo vjerojatan.

Učinci na gastrointestinalni trakt i bubrege

Propofol ne mijenja značajno gastrointestinalnu pokretljivost ili funkciju jetre. Smanjenje protoka krvi u jetri događa se zbog smanjenja sistemskog krvnog tlaka. Kod produljene infuzije moguća je promjena boje urina (zelena nijansa zbog prisutnosti fenola) i njegove prozirnosti (zamućenost zbog kristala mokraćne kiseline), ali to ne mijenja funkciju bubrega.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Učinak na endokrini odgovor

Propofol ne utječe značajno na proizvodnju kortizola, aldosterona, renina ili odgovor na promjene koncentracije ACTH.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Učinak na neuromuskularni prijenos

Poput natrijevog tiopentala, propofol ne utječe na neuromuskularni prijenos koji blokiraju mišićni relaksanti. Ne uzrokuje napetost mišića i potiskuje faringealne reflekse, što pruža dobre uvjete za postavljanje laringealne maske i intubaciju dušnika nakon same primjene propofola. Međutim, povećava vjerojatnost aspiracije kod pacijenata s rizikom od povraćanja i regurgitacije.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Ostali učinci

Propofol ima antioksidativna svojstva slična vitaminu E. Taj učinak može biti djelomično povezan s fenolnom strukturom lijeka. Fenolni radikali propofola imaju inhibitorni učinak na procese lipidne peroksidacije. Propofol ograničava protok kalcijevih iona u stanice, čime pruža zaštitni učinak na staničnu apoptozu izazvanu kalcijem.

Natrijev oksibat ima izražena sistemska antihipoksična, radioprotektivna svojstva, povećava otpornost na acidozu i hipotermiju. Lijek je učinkovit kod lokalne hipoksije, posebno kod hipoksije mrežnice. Nakon primjene aktivno ulazi u stanični metabolizam, stoga se naziva metaboličkim hipnotikom.

Propofol ne izaziva malignu hipertermiju. Primjena propofola i etomidata kod pacijenata s nasljednom porfirijom je sigurna.

Tolerancija i ovisnost

Tolerancija na propofol može se pojaviti kod ponovljene anestezije ili višednevne infuzije za sedaciju. Bilo je izvješća o ovisnosti o propofolu.

Farmakokinetika

Propofol se primjenjuje intravenski, što omogućuje brzo postizanje visokih koncentracija u krvi. Njegova izuzetno visoka topljivost u mastima određuje brzo prodiranje lijeka u mozak i postizanje ravnotežnih koncentracija. Početak djelovanja odgovara jednom krugu cirkulacije podlaktice i mozga. Nakon indukcijske doze, vršni učinak nastupa za otprilike 90 sekundi, anestezija traje 5-10 minuta.

Trajanje učinka većine intravenskih hipnotika uvelike ovisi o primijenjenoj dozi i određeno je brzinom preraspodjele iz mozga i krvi u druga tkiva. Farmakokinetika propofola primjenom različitih doza opisana je pomoću dvo- ili tro-sektorskog (trokomornog) modela, bez obzira na veličinu primijenjenog bolusa. Pri korištenju dvo-komornog modela, početni T1/2 propofola u fazi distribucije je od 2 do 8 min, T1/2 u fazi eliminacije je od 1 do 3 sata. Kinetički model s tri sektora predstavljen je tro-eksponencijalnom jednadžbom i uključuje primarnu brzu distribuciju, sporu preraspodjelu, intersektorsku distribuciju, uzimajući u obzir neizbježno nakupljanje lijekova. T1/2 propofola u početnoj fazi brze distribucije varira od 1 do 8 min, u fazi spore distribucije - 30-70 min, a u fazi eliminacije kreće se od 4 do 23 h. Ovaj dulji T1/2 u fazi eliminacije točnije odražava spori povratak lijeka iz slabo perfuziranih tkiva u središnji sektor za naknadnu eliminaciju. Ali ne utječe na brzinu buđenja. Kod produljene infuzije važno je uzeti u obzir kontekstualno osjetljivi T1/2 lijeka.

Volumen distribucije propofola neposredno nakon injekcije nije jako visok i iznosi približno 20-40 l, ali u stanju dinamičke ravnoteže povećava se i varira od 150 do 700 l kod zdravih dobrovoljaca, a kod starijih osoba može doseći 1900 l. Lijekove karakterizira visok klirens iz središnjeg sektora i spor povratak iz slabo perfuziranih tkiva natrag. Glavni metabolizam odvija se u jetri, gdje propofol tvori neaktivne metabolite topive u vodi (glukuronid i sulfat). Do 2% lijeka izlučuje se nepromijenjeno stolicom, a manje od 1% urinom. Propofol karakterizira visok ukupni klirens (1,5-2,2 l/min), koji premašuje protok krvi u jetri, što ukazuje na ekstrahepatične metaboličke puteve (moguće kroz pluća).

Dakle, rani prestanak hipnotičkog učinka propofola posljedica je brze distribucije u veliki volumen farmakološki neaktivnih tkiva i intenzivnog metabolizma, koji nadmašuje njegov spori povratak u središnji sektor.

Na farmakokinetiku propofola utječu čimbenici poput dobi, spola, istodobnih bolesti, tjelesne težine i istodobno primijenjenih lijekova. U starijih bolesnika volumen središnje komore i klirens propofola niži su nego u odraslih. U djece je, naprotiv, volumen središnje komore veći (za 50%), a klirens je veći (za 25%) kada se izračuna prema tjelesnoj težini. Stoga doze propofola treba smanjiti u starijih bolesnika, a povećati u djece. Iako treba napomenuti da podaci o promjenama indukcijskih doza propofola u starijih osoba nisu toliko uvjerljivi kao u slučaju benzodiazepina. U žena su vrijednosti volumena distribucije i klirensa veće, iako se T1/2 ne razlikuje od onog u muškaraca. Kod bolesti jetre volumen središnje komore i volumen distribucije propofola se povećavaju, dok je T1/2 neznatno produljen, a klirens se ne mijenja. Smanjenjem protoka krvi u jetri, propofol može usporiti vlastiti klirens. Ali važniji je njegov učinak na vlastitu preraspodjelu između tkiva smanjenjem SV. Treba uzeti u obzir da se pri korištenju IR uređaja povećava volumen središnje komore, a time i potrebna početna doza lijeka.

Učinak opioida na kinetiku propofola je uglavnom kontradiktoran i individualan. Postoje dokazi da jednokratna bolusna doza fentanila ne mijenja farmakokinetiku propofola. Prema drugim podacima, fentanil može smanjiti volumen distribucije i ukupni klirens propofola te smanjiti unos propofola u pluća.

Vrijeme potrebno da se koncentracije propofola prepolove nakon 8-satne infuzije je manje od 40 minuta. A budući da klinički korištene brzine infuzije obično zahtijevaju smanjenje koncentracija propofola na manje od 50% onih potrebnih za održavanje anestezije ili sedacije, oporavak svijesti je brz čak i nakon duljih infuzija. Stoga je, uz etomidate, propofol prikladniji od drugih hipnotika za dulju infuziju za anesteziju ili sedaciju.

Kontraindikacije

Apsolutna kontraindikacija za primjenu propofola je intolerancija na ovaj lijek ili njegove komponente. Relativna kontraindikacija je hipovolemija različitog podrijetla, teška koronarna i cerebralna ateroskleroza, stanja u kojima je smanjenje CPP-a nepoželjno. Propofol se ne preporučuje za primjenu tijekom trudnoće i za anesteziju u opstetriciji (osim za prekid trudnoće).

Propofol se ne koristi za anesteziju kod djece mlađe od 3 godine niti za sedaciju na intenzivnoj njezi kod djece svih dobnih skupina, budući da se njegova uloga u nekoliko smrtnih ishoda u ovoj dobnoj skupini još uvijek proučava. Dopuštena je upotreba novog oblika doziranja propofola koji sadrži mješavinu triglicerida dugog i srednjeg lanca počevši od dobi od jednog mjeseca. Primjena etomidata kontraindicirana je kod pacijenata s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde. Zbog supresije proizvodnje kortikosteroida i mineralokortikoida, kontraindiciran je za dugotrajnu sedaciju na intenzivnoj njezi. Smatra se neprikladnom primjena etomidata kod pacijenata s visokim rizikom od PONV-a.

[ 30 ], [ 31 ]

Podnošljivost i nuspojave

Propofol i etomidat pacijenti općenito dobro podnose. Međutim, u mnogim slučajevima pacijenti se osjećaju slabo i umorno neko vrijeme nakon anestezije etomidatom. Većina nuspojava propofola povezana je s predoziranjem i početnom hipovolemijom.

Bol prilikom umetanja

Propofol i pregnenolon uzrokuju umjerenu bol.

Kod primjene propofola, bol je manja nego kod etomidata, ali veća nego kod natrijevog tiopentala. Bol se smanjuje primjenom vena većeg promjera, prethodnom primjenom (20-30 sekundi) 1% lidokaina, drugih lokalnih anestetika (prilokain, prokain) ili brzodjelujućih opioida (alfentanil, remifentanil). Moguće je miješanje propofola s lidokainom (0,1 mg/kg). Nešto manji učinak postiže se prethodnom (1 sat) primjenom kreme koja sadrži 2,5% lidokaina i 2,5% prilokaina na područje namjeravane primjene propofola. Bol se smanjuje prethodnom primjenom 10 mg labetalola ili 20 mg ketamina. Tromboflebitis je rijedak (< 1%). Pokušaji stvaranja nelipidnog otapala za propofol do sada su bili neuspješni zbog visoke učestalosti tromboflebitisa uzrokovanog otapalom (do 93%). Paravazalna primjena lijeka uzrokuje eritem koji prolazi bez liječenja. Slučajna intraarterijska primjena propofola popraćena je jakom boli, ali ne rezultira oštećenjem vaskularnog endotela.

Respiratorna depresija

Kada se koristi propofol, apneja se javlja istom učestalošću kao i nakon primjene barbiturata, ali češće traje dulje od 30 sekundi, posebno kada se kombinira s opioidima.

Hemodinamske promjene

Tijekom indukcije anestezije propofolom, najveći klinički značaj ima sniženje krvnog tlaka, čiji je stupanj veći kod pacijenata s hipovolemijom, kod starijih osoba i kod kombinirane primjene opioida. Štoviše, naknadna laringoskopija i intubacija ne uzrokuju tako izražen hiperdinamički odgovor kao tijekom indukcije barbituratima. Hipotenzija se sprječava i uklanja infuzijskim opterećenjem. U slučaju neučinkovitosti profilakse vagotoničnih učinaka antikolinergičkim lijekovima, potrebno je koristiti simpatomimetike poput izoproterenola ili adrenalina. Tijekom produljene sedacije propofolom kod djece na intenzivnoj njezi opisan je razvoj metaboličke acidoze, "lipidne plazme", refraktorne bradikardije s progresivnim zatajenjem srca, u nekim slučajevima rezultirajućim smrću.

Alergijske reakcije

Iako nakon primjene propofola nisu uočene promjene u razinama imunoglobulina, komplementa ili histamina, lijek može uzrokovati anafilaktoidne reakcije u obliku crvenila, hipotenzije i bronhospazma. Učestalost takvih reakcija je manja od 1:250 000. Vjerojatnost anafilaksije je veća kod pacijenata s alergijskim reakcijama u anamnezi, uključujući one na mišićne relaksante. Fenolna jezgra i diizopropilni bočni lanac propofola, a ne masna emulzija, odgovorni su za alergijske reakcije. Anafilaksa tijekom prve upotrebe moguća je kod pacijenata senzibiliziranih na diizopropilni radikal, koji je prisutan u nekim dermatološkim lijekovima (finalgon, zinerit). Fenolna jezgra je također dio strukture mnogih lijekova. Propofol nije kontraindiciran kod pacijenata s alergijom na bjelanjak, budući da se ostvaruje putem albuminske frakcije.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Sindrom postoperativne mučnine i povraćanja

Propofol se rijetko povezuje s izazivanjem PONV-a. Umjesto toga, mnogi istraživači ga smatraju hipnotikom s antiemetičkim svojstvima.

Reakcije buđenja

Kod anestezije propofolom, buđenje se događa najbrže, s jasnom orijentacijom, jasnim obnavljanjem svijesti i mentalnih funkcija. U rijetkim slučajevima mogući su agitacija, neurološki i mentalni poremećaji, astenija.

Utjecaj na imunitet

Propofol ne mijenja kemotaksiju polimorfonuklearnih leukocita, ali inhibira fagocitozu, posebno u odnosu na Staphylococcus aureus i Escherichia coli. Osim toga, masna okolina koju stvara otapalo potiče brzi rast patogene mikroflore ako se ne pridržavaju aseptičnih mjera opreza. Ove okolnosti čine propofol potencijalno odgovornim za sistemske infekcije s produljenom primjenom.

Ostali učinci

Propofol nema klinički značajan učinak na hemostazu i fibrinolizu, iako je agregacija trombocita in vitro smanjena emulzijom masti.

Interakcija

Propofol se najčešće koristi kao hipnotik u kombinaciji s drugim lijekovima za anesteziju (drugi intravenski anestetici, opioidi, inhalacijski anestetici, mišićni relaksanti, pomoćni lijekovi). Farmakokinetičke interakcije između anestetika mogu se pojaviti zbog promjena u distribuciji i klirensu uzrokovanih hemodinamskim pomacima, promjenama u vezanju proteina ili metabolizmu zbog aktivacije ili inhibicije enzima. Ali farmakodinamičke interakcije anestetika imaju puno veći klinički značaj.

Preporučene izračunate doze smanjuju se u bolesnika s premedikacijom, s koindukcijom. Kombinacija s ketaminom omogućuje izbjegavanje inherentne hemodinamske depresije propofola i neutralizira njegove negativne hemodinamske učinke. Koindukcija s midazolamom također smanjuje količinu primijenjenog propofola, što smanjuje depresivni učinak propofola na hemodinamiku i ne usporava razdoblje buđenja. Kombinacija propofola s BD sprječava moguću spontanu mišićnu aktivnost. Pri primjeni propofola s natrijevim tiopentalom ili BD-om, opaža se sinergizam u odnosu na sedativne, hipnotičke i amnestičke učinke. Međutim, očito je nepoželjno koristiti propofol zajedno s lijekovima koji imaju sličan učinak na hemodinamiku (barbiturati).

Upotreba didušikovog oksida i izoflurana također smanjuje potrošnju propofola. Na primjer, na pozadini inhalacije smjese sa 60% didušikovog oksida, EC50 propofola smanjuje se s 14,3 na 3,85 μg/ml. To je važno s ekonomskog gledišta, ali lišava TIVA njegovih glavnih prednosti. Esmolol također smanjuje potrebu za propofolom u fazi indukcije.

Snažni opioidi fentanilne skupine (sufentanil, remifentanil) kada se koriste zajedno smanjuju i distribuciju i klirens propofola. To zahtijeva njihovu pažljivu kombinaciju kod pacijenata s nedostatkom BCC-a zbog rizika od teške hipotenzije i bradikardije. Iz istih razloga, mogućnosti kombinirane primjene propofola i vegetostabilizirajućih lijekova (klonidin, droperidol) su ograničene. Pri primjeni suksametonija tijekom indukcije, mora se uzeti u obzir vagotonični učinak propofola. Sinergizam opioida i propofola omogućuje smanjenje količine primijenjenog propofola, što ne pogoršava parametre oporavka od anestezije u slučaju kratkotrajnih intervencija. Uz nastavak infuzije, buđenje se brže događa s remifentanilom nego s kombinacijom propofola s alfentanilom, sufentanilom ili fentanilom. To omogućuje korištenje relativno nižih brzina infuzije propofola i većih brzina remifentanila.

Propofol, ovisno o dozi, inhibira aktivnost citokroma P450, što može smanjiti brzinu biotransformacije i pojačati učinke lijekova metaboliziranih sudjelovanjem ovog enzimskog sustava.

Mjere opreza

Unatoč očitim individualnim prednostima i relativnoj sigurnosti sedativno-hipnotičkih lijekova koji nisu barbiturati, potrebno je uzeti u obzir sljedeće čimbenike:

• dob. Kako bi se osigurala adekvatna anestezija kod starijih pacijenata, potrebna je niža koncentracija propofola u krvi (za 25-50%). U djece, indukcijske i održavajuće doze propofola na temelju tjelesne težine trebaju biti veće nego u odraslih;
• trajanje intervencije. Jedinstvena farmakokinetička svojstva propofola omogućuju njegovu upotrebu kao hipnotičke komponente za održavanje produljene anestezije s niskim rizikom od produljene depresije svijesti. Međutim, dolazi do određene mjere do akumulacije lijeka. To objašnjava potrebu smanjenja brzine infuzije kako se trajanje intervencije povećava. Upotreba propofola za produljenu sedaciju kod pacijenata na intenzivnoj njezi zahtijeva periodično praćenje razine lipida u krvi;
• istodobne kardiovaskularne bolesti. Primjena propofola u bolesnika s kardiovaskularnim i iscrpljujućim bolestima zahtijeva oprez zbog njegovog depresivnog učinka na hemodinamiku. Kompenzatorno povećanje broja otkucaja srca možda neće nastupiti zbog određene vagotoničke aktivnosti propofola. Stupanj hemodinamske depresije tijekom primjene propofola može se smanjiti prethodnom hidratacijom, sporom primjenom titracijom. Propofol se ne smije koristiti u bolesnika u šoku i u slučajevima sumnje na masivan gubitak krvi. Propofol treba koristiti s oprezom u djece tijekom operacije korekcije strabizma zbog vjerojatnosti pojačanog okulokardijalnog refleksa;
• istodobne respiratorne bolesti nemaju značajan utjecaj na režim doziranja propofola. Bronhijalna astma nije kontraindikacija za primjenu propofola, ali služi kao indikacija za primjenu ketamina;
• istodobne bolesti jetre. Iako se kod ciroze jetre ne opažaju promjene u farmakokinetici propofola, oporavak nakon njegove upotrebe kod takvih pacijenata je sporiji. Kronična ovisnost o alkoholu ne zahtijeva uvijek povećane doze propofola. Kronični alkoholizam uzrokuje samo manje promjene u farmakokinetici propofola, ali oporavak može biti i nešto sporiji;
• istodobne bolesti bubrega ne mijenjaju značajno farmakokinetiku i režim doziranja propofola;
• ublažavanje boli tijekom poroda, učinak na fetus, GHB je bezopasan za fetus, ne inhibira kontraktilnost maternice, olakšava otvaranje njezina vrata maternice te se stoga može koristiti za ublažavanje boli tijekom poroda. Propofol smanjuje bazalni tonus maternice i njezinu kontraktilnost, prodire u placentarnu barijeru i može uzrokovati depresiju fetusa. Stoga se ne smije koristiti tijekom trudnoće i anestezije tijekom poroda. Može se koristiti za prekid trudnoće u prvom tromjesečju. Sigurnost lijeka za novorođenčad tijekom dojenja nije poznata;
• intrakranijalna patologija. Općenito, propofol je osvojio simpatije neuroanesteziologa zbog svoje upravljivosti, cerebroprotektivnih svojstava i mogućnosti neurofiziološkog praćenja tijekom operacija. Njegova upotreba u liječenju parkinsonizma se ne preporučuje, jer može iskriviti učinkovitost stereotaktičke kirurgije;
• Rizik od kontaminacije. Primjena propofola, posebno tijekom dugih operacija ili za sedaciju (tijekom 8-12 sati), povezana je s rizikom od infekcije, budući da je intralipid (otapalo propofol lipida) povoljno okruženje za rast kultura mikroorganizama. Najčešći patogeni su Staphylococcus epidermidis i Staphylococcus aureus, gljivice Candida albicans, rjeđe rast Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella i miješana flora. Stoga je potrebno strogo pridržavanje aseptičnih pravila. Neprihvatljivo je čuvati lijekove u otvorenim ampulama ili špricama, kao i višestruka upotreba šprica. Svakih 12 sati potrebno je mijenjati infuzijske sustave i trosmjerne slavine. Uz strogo pridržavanje ovih zahtjeva, učestalost kontaminacije primjenom propofola je niska.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]