Razmjena bilirubina

Bilirubin je konačni proizvod propadanja heme. Glavni dio (80-85%) bilirubina nastaje iz hemoglobina i samo mali dio ostalih proteina koji sadržavaju heme, na primjer citokrom P450. Tvorba bilirubina javlja se u stanicama retikuloendotelijalnog sustava. Oko 300 mg bilirubina nastaje dnevno.

Pretvorba hema u bilirubin javlja se uz sudjelovanje mikrosomalnog enzima hemoksigenaze, za koju su potrebni kisik i NADPH. Cijepanje porfirinskog prstena događa se selektivno u metanskoj skupini na poziciji a. Atom ugljika koji čini dio a-metanskog mosta oksidira se u ugljični monoksid, a umjesto mosta nastaju dvije dvostruke veze s molekulama kisika koje dolaze izvana. Dobiveni linearni tetrapirrol je struktura IX-alfa-biliverdin. Nadalje, ona se pretvara pomoću biliverdin reduktaze, citosolnog enzima, u IX-alfa-bilirubin. Linearni tetrapirol ove strukture trebao bi se otopiti u vodi, a bilirubin je tvar koja je topiva u mastima. Topljivost u lipidima određena je strukturom IX-alfa-bilirubina - prisutnošću 6 stabilnih intramolekulskih vodikovih veza. Ove veze mogu biti uništene alkoholom u diazoreakciji (Van den Berg) u kojem se nekonjugirani (neizravni) bilirubin pretvara u konjugirani (izravni) bilirubin. In vivo, stabilne vodikove veze uništavaju se esterifikacijom glukuronskom kiselinom.

Oko 20% cirkulirajućeg bilirubina ne stvara se iz hema zrelih eritrocita, već iz drugih izvora. Mala količina dolazi od nezrelih stanica slezene i koštane srži. Kod hemolize, ta se količina povećava. Ostatak bilirubina nastaje u jetri iz bjelančevina koji sadrže heme, na primjer mioglobin, citokromi i iz drugih neidentificiranih izvora. Ta se frakcija povećava s pernicioznom anemijom, erythropoietic uroporphyrin i Kriegler-Nayyar sindromom.

Prijevoz i konjugacija bilirubina u jetri

Konkonjugirani bilirubin u plazmi čvrsto je vezan za albumin. Samo vrlo mali dio bilirubina može proći kroz dijalizu, ali pod utjecajem tvari koje se natječu s bilirubinom za vezanje na albumin (na primjer, masne kiseline ili organske anione) može se povećati. To je važno u novorođenčadi, gdje se niz lijekova (npr. Sulfonamidi i salicilati) može olakšati difuziju bilirubina u mozak i time pridonijeti razvoju nuklearne žutice.

Jetra izlučuje mnoge organske anione, uključujući masne kiseline, žučne kiseline i ostalih komponenti, žučne se ne odnose na zholchnym kiseline kao bilirubina (unatoč jake veze s albumin). Studije su pokazale da bilirubin odvojen od albumina u sinusoida, difundira kroz sloj vode na površini hepatocita. Prethodno navedene pretpostavke o prisutnosti albuminskih receptora nisu potvrđene. Prijenos bilirubina kroz plazma membranu u hepatocita pomoću transportnih proteina, kao što su transport proteina organskih aniona i / ili mehanizam „bistabil”. Snimanje bilirubin je vrlo učinkovit, zbog njegovog vrlo brzog metabolizma u jetri glyukuronidizatsii reakcije i izolacije u žuči, kao i zbog prisutnosti u citosolu vezivanja proteina, kao što su glutation ligandiny (8) transferaze.

Konkonjugirani bilirubin je nepolarna tvar koja je topiva u mastima. U reakciji konjugacije, ona se pretvara u polarnu (vodotopivu tvar) i stoga se može izlučiti u žuči. Ova reakcija ide preko mikrosomalnog enzima uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) pretvaranje nekonjugirani bilirubin konjugirani mono- i diglucuronide bilirubin. UDFGT je jedan od nekoliko izoformi enzima koji osiguravaju konjugaciju endogenih metabolita, hormona i neurotransmitera.

Genski UDFGT bilirubin je na 2. Paru kromosoma. Struktura gena je složena. Za sve izoforme UDPGT, konstantne komponente su egzoni 2-5 na 3 'kraju DNA gena. Da bi se izrazio gen, mora biti uključen jedan od prvih nekoliko eksona. Stoga, za formiranje bilirubin-UDPGT izoenzima 1 x 1 i 1 x 2, moraju biti uključeni eksoni 1A i ID. Isozim 1 * 1 sudjeluje u konjugaciji gotovo svih bilirubina, a izoenzim 1 * 2 gotovo ili potpuno nije uključen u to. Drugi eksoni (IF i 1G) kodiraju fenol-UDPGT izoforme. Dakle, odabir jedne od sekvenci eksona 1 određuje specifičnost supstrata i svojstva enzima.

Daljnja ekspresija UDPGT 1 * 1 također ovisi o promotorskoj regiji na 5 'kraju povezanom sa svakim od prvog eksona. Područje promotora sadrži TATAA sekvencu.

Pojedinosti strukture gena je važna za razumijevanje patogeneze nekonjugiranog hiper (Gilbert sindrom i Crigler-Najjar) kada sadržaj jetrenih enzima koji su odgovorni za konjugaciju, su smanjen ili ne postoji.

Aktivnost UDFGT-a u žutici jetrenih stanica održava se na dovoljnoj razini, a čak se povećava i kolestaza. U novorođenčadi aktivnost UDFGT-a je niska.

U ljudskoj žuči, bilirubin uglavnom predstavlja diglukuronid. Pretvaranje bilirubina u monoglikuronid kao i na diglukuronid događa se u istom mikrosomalnom sustavu glukuronil transferaze. Kada preopterećenja bilirubin, kao hemolize, izvedeno monoglyukuronida i sadržaj povećava sa smanjenjem diglucuronide bilirubin dolaznog ili enzimske indukcije.

Najvažnije je konjugacija glukuronskom kiselinom, ali mala količina bilirubina je konjugirana sa sulfatima, ksilozom i glukozom; s kolestazom, ti se procesi intenziviraju.

U kasnim fazama žutice holestatskih ili jetrenih stanica, usprkos visokom sadržaju plazme, bilirubin u mokraći se ne prepoznaje. Očito, razlog za to je stvaranje bilirubina tipa III, monokonjugiranog, koji je kovalentno vezan na albumin. Nije filtriran u glomeruli i stoga se ne pojavljuje u mokraći. Time se smanjuje praktično značenje uzoraka koji se koriste za određivanje sadržaja bilirubina u mokraći.

Izlučivanje bilirubina u tubule javlja se uz pomoć obitelji ATP-ovisnih multispecifičnih transportnih proteina za organske anione. Brzina prijenosa bilirubina od plazme do žuči određuje se fazom izlučivanja glukuronid bilirubina.

Žučne kiseline se prevoze do žuči uz pomoć drugog transportnog proteina. Prisutnost različitih mehanizama transport bilirubina i žučnih kiselina može se objasniti primjerice pomoću Dubin-Johnsonov sindrom, koji interferira s izlučivanjem konjugiranog bilirubina, ali zadržavaju normalno izlučivanje žučnih kiselina. Većina konjugiranog bilirubina u žuči je u miješanim micelama koje sadrže kolesterol, fosfolipide i žučne kiseline. Značaj Golgi aparata i mikrofilamenata citoskeleta hepatocita za intracelularni transport konjugiranog bilirubina još nije utvrđen.

Diglukuronid bilirubin, smješten u žuči, topljiv u vodi (polarna molekula), tako da se tankog crijeva ne apsorbira. U debelom crijevu, konjugirani bilirubin prolazi kroz hidrolizu b-glukuronidaza bakterija uz stvaranje urobilinogena. S bakterijskim kolangitisom, dio diglucuronida bilirubina se hidrolizira već u žučnom traktu, nakon čega slijedi taloženje bilirubina. Ovaj proces može biti važan za stvaranje bilirubinskih žučnih kamenaca.

Urolilinogen, koji ima nepolarnu molekulu, dobro se apsorbira u tankom crijevu i u minimalnoj količini - u debelom. Mala količina urobilinogena, koja se normalno apsorbira, ponovno se izlučuje jetrom i bubrezima (enterohepatičkom cirkulacijom). Kada je funkcija hepatocita poremećena, replikaciju jetre urobilinogena u stanicama poremećena je i povećava se izlučivanje bubrega. Ovaj mehanizam objašnjava urobilinogenuru u alkoholnoj jetrenoj bolesti, s povišenom temperaturom, zatajenjem srca, te u ranoj fazi virusnog hepatitisa.