Žutica

Žutica je žuta obojenost kože i sluznica povezana s nakupljanjem bilirubina u njima zbog hiperbilirubinemije. Pojava žutice uvijek je povezana s poremećajem metabolizma bilirubina.

Budući da jetra igra primarnu ulogu u metabolizmu bilirubina, žutica se tradicionalno klasificira kao tipičan veliki sindrom jetre, iako se u nekim slučajevima može javiti i bez bolesti jetre (na primjer, s masivnom hemolizom). Sindrom žutice uzrokovan je povećanjem sadržaja bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija) iznad 34,2 μmol/l (2 mg/dl), kada se nakuplja u koži, sluznicama i bjeloočnici. Žutilo kože, glavna vanjska manifestacija hiperbilirubinemije, može biti uzrokovano i drugim čimbenicima - karotenom (unos odgovarajuće hrane, poput mrkve, rajčice), kinakrinom, solima pikrinske kiseline, ali u tim slučajevima nema bojenja bjeloočnice.

S kliničkog gledišta, važno je imati na umu da obojenost različitih područja ovisi o stupnju hiperbilirubinemije: prvo se pojavljuje žutilo bjeloočnice, sluznice donje površine jezika i nepca, zatim lice, dlanovi, tabani i cijela koža postaju žuti. Ponekad može doći do odstupanja između razine bilirubina i stupnja žutice: na primjer, žutica je manje uočljiva uz istovremenu prisutnost hipoonkotskog edema , anemije, pretilosti; naprotiv, mršava i mišićava lica su žućkastija. Zanimljivo je da kod kongestivne jetre, ako se pojavi hiperbilirubinemija, gornja polovica tijela pretežno požuti.

Kod dulje hiperbilirubinemije, ikterična obojenost postaje zelenkasta (oksidacija bilirubina u koži i stvaranje biliverdina) pa čak i brončano-crna (melanožutica).

Hiperbilirubinemija je posljedica poremećaja u jednoj ili više karika metabolizma bilirubina. Razlikuju se sljedeće frakcije bilirubina: slobodni (indirektni) ili nevezani (nekonjugirani) i vezani (izravni) ili konjugirani, koji se dijeli na slabo proučeni bilirubin I (monoglukuronid) i bilirubin II (diglukuronid-bilirubin). Obično se za karakterizaciju metabolizma bilirubina koriste pokazatelji nekonjugiranog bilirubina i konjugiranog bilirubina II (diglukuronid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Uzroci žutice

Žutica može biti posljedica povećane proizvodnje bilirubina ili bolesti hepatobilijarnog sustava (hepatobilijarna žutica). Hepatobilijarna žutica može biti rezultat hepatobilijarne disfunkcije ili kolestaze. Kolestaza se dijeli na intrahepatičnu i ekstrahepatičnu.

Povećano stvaranje bilirubina i hepatocelularne bolesti rezultiraju oštećenom ili smanjenom konjugacijom bilirubina u jetri i uzrokuju hiperbilirubinemiju zbog nekonjugiranog bilirubina. Oštećeno izlučivanje žuči rezultira hiperbilirubinemijom zbog konjugiranog bilirubina. Iako se čini da su ovi mehanizmi različiti, u kliničkoj praksi žutica, posebno ona uzrokovana hepatobilijarnim bolestima, gotovo uvijek je posljedica hiperbilirubinemije zbog nekonjugiranog i konjugiranog bilirubina (mješovita hiperbilirubinemija).

Kod nekih poremećaja opaža se prevlast jedne ili druge frakcije bilirubina. Nekonjugirana hiperbilirubinemija zbog povećanog stvaranja bilirubina može biti posljedica hemolitičkih poremećaja; smanjena konjugacija bilirubina opaža se kod Gilbertovog sindroma (blaga bilirubinemija) i Crigler-Najjarovog sindroma (teška bilirubinemija).

Hiperbilirubinemija uzrokovana konjugiranim bilirubinom zbog poremećenog izlučivanja može se vidjeti kod Dubin-Johnsonovog sindroma. Konjugirana hiperbilirubinemija zbog intrahepatične kolestaze može biti posljedica hepatitisa, toksičnosti lijekova i alkoholne bolesti jetre. Manje uobičajeni uzroci uključuju cirozu, naime primarnu bilijarnu cirozu, kolestazu trudnoće i metastatski rak. Konjugirana hiperbilirubinemija zbog ekstrahepatične kolestaze može biti posljedica koledoholitijaze ili raka gušterače. Rjeđi uzroci uključuju strikture glavnog žučovoda (obično povezane s prethodnom operacijom), duktalni karcinom, pankreatitis, pseudocistu gušterače i sklerozirajući kolangitis.

Bolesti jetre i bilijarna opstrukcija obično uzrokuju različite poremećaje, praćene povećanjem konjugiranog i nekonjugiranog bilirubina.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kratak pregled metabolizma bilirubina

Uništavanje hema dovodi do stvaranja bilirubina (netopljivog metaboličkog produkta) i drugih žučnih pigmenata. Prije nego što se bilirubin može izlučiti žuči, mora se transformirati u oblik topiv u vodi. Ta se transformacija odvija u pet faza: stvaranje, transport u krvnoj plazmi, unos u jetri, konjugacija i izlučivanje žuči.

Stvaranje. Dnevno se stvara otprilike 250-350 mg nekonjugiranog (nevezanog) bilirubina; 70-80% nastaje tijekom razaranja crvenih krvnih stanica, a 20-30% u koštanoj srži i jetri iz drugih hem proteina. Hemoglobin se razgrađuje na željezo i biliverdin, koji se pretvara u bilirubin.

Transport. Nekonjugirani (indirektni) bilirubin nije topljiv u vodi i transportira se vezan za albumin. Ne može proći kroz glomerularnu membranu bubrega i ući u urin. Pod određenim uvjetima (npr. acidoza), veza s albuminom slabi, a neke tvari (npr. salicilati, neki antibiotici) natječu se za mjesta vezanja.

Apsorpcija u jetri: Jetra brzo apsorbira bilirubin.

Konjugacija. U jetri se nekonjugirani bilirubin konjugira, tvoreći uglavnom bilirubin diglukuronid ili konjugirani (izravni) bilirubin. Ova reakcija, katalizirana mikrosomalnim enzimom glukuronil transferazom, rezultira stvaranjem bilirubina topivog u vodi.

Izlučivanje žuči. Mali kanali smješteni između hepatocita postupno se spajaju u kanale, interlobularne žučne puteve i velike jetrene kanale. Izvan portalne vene, sam jetreni kanal spaja se s kanalom žučnog mjehura i tvori zajednički žučni kanal koji se ulijeva u dvanaesnik kroz Vaterovu ampulu.

Konjugirani bilirubin se izlučuje u žučne puteve zajedno s drugim komponentama žuči. U crijevima bakterije metaboliziraju bilirubin u urobilinogen, od kojeg se većina zatim pretvara u sterkobilin, što stolici daje smeđu boju. Kod potpune bilijarne opstrukcije, stolica gubi svoju normalnu boju i postaje svijetlosiva (stolica nalik glini). Sam urobilinogen se reapsorbira, hvataju ga hepatociti i ponovno ulazi u žuč (enterohepatička cirkulacija). Mala količina bilirubina izlučuje se urinom.

Budući da se konjugirani bilirubin izlučuje urinom, a nekonjugirani ne, bilirubinuriju uzrokuje samo konjugirana frakcija bilirubina (npr. hepatocelularna ili kolestatska žutica).

Dijagnoza žutice

U prisutnosti žutice, pregled treba započeti dijagnozom hepatobilijarnih bolesti. Hepatobilijarna žutica može biti posljedica kolestaze ili hepatocelularne disfunkcije. Kolestaza može biti intrahepatična ili ekstrahepatična. Dijagnoza je odlučujuća za utvrđivanje uzroka žutice (na primjer, hemoliza ili Gilbertov sindrom, ako nema druge hepatobilijarne patologije; virusi, toksini, jetrene manifestacije sistemskih bolesti ili primarno oštećenje jetre s hepatocelularnom disfunkcijom; žučni kamenci kod ekstrahepatične kolestaze). Iako laboratorijske i instrumentalne pretrage imaju veliku važnost u dijagnostici, većina pogrešaka rezultat je podcjenjivanja kliničkih podataka i netočne procjene dobivenih rezultata.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Anamneza

Mučnina ili povraćanje koji prethode žutici često ukazuju na akutni hepatitis ili začepljenje glavnog žučnog voda kamencem; bol u trbuhu ili zimica javljaju se kasnije. Postupni razvoj anoreksije i malaksalosti obično je karakterističan za alkoholnu bolest jetre, kronični hepatitis i rak.

Budući da hiperbilirubinemija uzrokuje potamnjenje urina prije pojave vidljive žutice, to pouzdanije ukazuje na hiperbilirubinemiju nego na pojavu žutice.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Fizikalni pregled

Blaga žutica se najbolje vizualizira pregledom bjeloočnice na prirodnom svjetlu; obično je vidljiva kada serumski bilirubin dosegne 2 do 2,5 mg/dL (34 do 43 mmol/L). Blaga žutica u odsutnosti tamnog urina ukazuje na nekonjugiranu hiperbilirubinemiju (najčešće uzrokovanu hemolizom ili Gilbertovim sindromom); teža žutica ili žutica praćena tamnim urinom ukazuje na hepatobilijarnu bolest. Simptomi portalne hipertenzije ili portosistemske encefalopatije ili promjene na koži ili endokrini sustavi ukazuju na kroničnu bolest jetre.

U bolesnika s hepatomegalijom i ascitesom, proširene jugularne vene ukazuju na mogućnost zahvaćenosti srca ili konstriktivnog perikarditisa. Kaheksija i neuobičajeno čvrsta ili nodularna jetra vjerojatnije ukazuju na rak jetre nego na cirozu. Difuzna limfadenopatija ukazuje na infektivnu mononukleozu s akutnom žuticom, limfom ili leukemiju kod kronične žutice. Hepatosplenomegalija u odsutnosti drugih simptoma kronične bolesti jetre može biti uzrokovana infiltrativnim lezijama (npr. limfomom, amiloidozom ili, u endemskim područjima, šistosomijazom ili malarijom ), iako je žutica obično suptilna ili odsutna kod takvih poremećaja.

Laboratorijska istraživanja

Treba izmjeriti razine aminotransferaze i alkalne fosfataze. Blaga hiperbilirubinemija [npr. bilirubin < 3 mg/dL (< 51 μmol/L)] s normalnim razinama aminotransferaze i alkalne fosfataze često je u skladu s nekonjugiranim bilirubinom (npr. hemoliza ili Gilbertov sindrom, a ne hepatobilijarna bolest). Umjerena ili teška hiperbilirubinemija, bilirubinurija ili visoke razine alkalne fosfataze ili aminotransferaze ukazuju na hepatobilijarnu bolest. Hiperbilirubinemija zbog nekonjugiranog bilirubina obično se potvrđuje frakcioniranjem bilirubina.

Druge krvne pretrage treba provesti prema indikacijama. Na primjer, serološke pretrage treba provesti ako se sumnja na akutni ili kronični hepatitis, PT ili INR ako se sumnja na zatajenje jetre, razine albumina i globulina treba izmjeriti ako se sumnja na kroničnu bolest jetre, a antimitohondrijska antitijela treba izmjeriti ako se sumnja na primarnu bilijarnu cirozu. U slučajevima izoliranog povišenja alkalne fosfataze, treba izmjeriti razine gama-glutamil transpeptidaze (GGT); ovi enzimi su povišeni kod hepatobilijarne bolesti, ali visoke razine alkalne fosfataze mogu biti posljedica i bolesti kostiju.

U hepatobilijarnoj patologiji, ni određivanje frakcija bilirubina ni stupanj povišenja bilirubina nisu korisni u diferencijalnoj dijagnozi hepatocelularne patologije i kolestatske žutice. Povećanje razine aminotransferaza za više od 500 jedinica ukazuje na hepatocelularnu patologiju (hepatitis ili akutna hipoksija jetre), a nesrazmjerno povećanje alkalne fosfataze (npr. alkalna fosfataza veća od 3 gornje granice normale i aminotransferaza manja od 200 jedinica) ukazuje na kolestazu. Infiltracija jetre također može dovesti do nesrazmjernog povećanja razine alkalne fosfataze u odnosu na aminotransferaze, ali razina bilirubina obično se ne povećava ili se povećava samo neznatno.

Budući da izolirana hepatobilijarna bolest rijetko uzrokuje razine bilirubina veće od 30 mg/dL (>513 μmol/L), više razine bilirubina obično odražavaju kombinaciju teške hepatobilijarne bolesti i hemolize ili bubrežne disfunkcije. Niske razine albumina i visoke razine globulina ukazuju na kroničnu, a ne akutnu bolest jetre. Povišeni PT ili INR, koji se smanjuju s vitaminom K (5-10 mg intramuskularno tijekom 2-3 dana), ukazuju na kolestazu, a ne na hepatocelularnu bolest, ali nisu konačni.

Instrumentalni pregled omogućuje bolju dijagnozu infiltrativnih promjena u jetri i uzroka kolestatske žutice. Abdominalni ultrazvuk, CT ili MRI obično se izvode odmah. Ove studije mogu otkriti promjene u žučnom stablu i fokalne lezije jetre, ali su manje informativne u dijagnozi difuznih hepatocelularnih promjena (npr. hepatitis, ciroza). Kod ekstrahepatične kolestaze, endoskopska ili magnetska rezonantna kolangiopankreatografija (ERCP, MRCP) pružaju točniju procjenu žučnih putova; ERCP također pruža liječenje opstrukcije (npr. uklanjanje kamenca, stentiranje strikture).

Biopsija jetre rijetko se koristi za izravnu dijagnozu žutice, ali može biti korisna kod intrahepatične kolestaze i nekih vrsta hepatitisa. Laparoskopija (peritoneoskopija) omogućuje pregled jetre i žučnog mjehura bez potrebe za traumatskom laparotomijom. Neobjašnjiva kolestatska žutica opravdava laparoskopiju, a ponekad i dijagnostičku laparotomiju.