Klasifikacija mitohondrijskih bolesti

Ne postoji jedinstvena klasifikacija mitohondrijskih bolesti zbog nesigurnosti doprinosa mutacija nuklearnog genoma njihovoj etiologiji i patogenezi. Postojeće klasifikacije temelje se na dva načela: sudjelovanju mutiranog proteina u reakcijama oksidativne fosforilacije i je li mutirani protein kodiran mitohondrijskom ili nuklearnom DNA.

Na temelju dualnosti kodiranja mitohondrijskih proteina procesa tkivnog disanja i oksidativne fosforilacije (nuklearne i čisto mitohondrijske), prema etiološkom principu razlikuju se 3 skupine nasljednih bolesti.

• Mitohondrijske bolesti uzrokovane genskim mutacijama nuklearne DNK:
  • nedostaci transportnih podloga;
  • nedostaci upotrebnih podloga;
  • defekti enzima Krebsovog ciklusa;
  • poremećaj oksidativne fosforilacije;
  • poremećaji u dišnom lancu; o defekti u uvozu proteina.
• Mitohondrijske bolesti koje su uzrokovane mutacijama u mitohondrijskoj DNA:
  • sporadične mutacije;
  • točkaste mutacije strukturnih gena;
  • točkaste mutacije sintetskih gena.
• Mitohondrijske bolesti povezane s poremećajem intergenomskih signalnih učinaka:
  • višestruke delecije mitohondrijske DNA, ali nasljeđene autosomno dominantno;
  • delecije (smanjenje količine) mitohondrijske DNA, nasljeđuju se autosomno recesivnim putem.

Postoje i stečene mitohondrijske bolesti povezane s izloženošću toksinima, lijekovima i starenjem.

Do sada je patogeneza mitohondrijskih bolesti prilično dobro proučena. U obliku dijagrama može se korak po korak prikazati na sljedeći način: transport supstrata, njihova oksidacija, Krebsov ciklus, funkcioniranje dišnog lanca, sprega tkivnog disanja i oksidativne fosforilacije. Transport supstrata provodi se uz pomoć posebnih transportnih proteina - translokaza, koje prenose dikarboksilne kiseline, ATP, ADP, kalcijeve ione, glutamat itd. Glavni supstrati mitohondrija su piruvat i masne kiseline, čiji transport osiguravaju karnitin palmitoil transferaza i karnitin.

Oksidacija supstrata odvija se sudjelovanjem enzima kompleksa piruvat dehidrogenaze, koji se sastoji od 3 enzima: piruvat dehidrogenaze, lipoat acetiltransferaze i lipoamid dehidrogenaze uz stvaranje acetil-CoA, koji je uključen u Krebsov ciklus. Iskorištavanje masnih kiselina odvija se u fazama u procesu beta oksidacije. Tijekom tih reakcija, nastali elektroni prenose se u respiratorni lanac mitohondrija. Potpuna razgradnja piruvata događa se u Krebsovom ciklusu, što rezultira stvaranjem molekula NAD i FAD koje prenose svoje elektrone u respiratorni lanac. Potonji se formira od 5 multienzimskih kompleksa, od kojih 4 transportiraju elektrone, a peti katalizira sintezu ATP-a. Kompleks respiratornog lanca je pod dvostrukom kontrolom nuklearnog i mitohondrijskog genoma.

S gledišta patogeneze, mogu se razlikovati 3 glavne skupine mitohondrijskih bolesti.

• Bolesti procesa oksidativne fosforilacije.
• Bolesti beta-oksidacije masnih kiselina.
• Poremećaji metabolizma piruvata i Krebsovog ciklusa.

S gledišta vodećeg biokemijskog defekta, mitohondrijske bolesti se dijele u sljedeće skupine.

• Nedostaci u transportu supstrata.
  • Nedostatak monokarboksitranslokaze.
  • Poremećaji transporta karnitina i acilkarnitina (primarni nedostatak mišićnog karnitina, sistemski nedostatak karnitina, miješani oblici nedostatka karnitina, sekundarni nedostatak karnitina, nedostatak karnitina palmitoiltransferaze 1 i 2, kombinirani nedostatak karnitina i karnitina palmitoiltransferaze).
• Nedostaci u korištenju supstrata.
  • Defekti oksidacije piruvata:
    • nedostatak piruvat dekarboksilaze;
    • nedostatak dihidrolipoiltransacetilaze;
    • nedostatak dihidrolipoil dehidrogenaze;
    • nedostatak piruvat dehidrogenaze;
    • nedostatak piruvat karboksilaze;
    • nedostatak karnitin acetiltransferaze.
• Defekti u metabolizmu slobodnih masnih kiselina: defekti u beta-oksidaciji masnih kiselina.
• Defekti respiratornog lanca.
  • Defekti NADH:KoQ reduktaznog kompleksa (s normalnim razinama karnitina i s nedostatkom karnitina).
  • Defekti KoQ citokroma b, cl-reduktaznog kompleksa (nedostatak KoQ-10, nedostatak Fe-S proteina, nedostatak citokroma b, kombinirani nedostatak citokroma b i cl).
  • Nedostatak citokroma A, A3.
  • Nedostatak citokroma a, a3 i b.
• Nedostaci u skladištenju i prijenosu energije.
  • Poremećaji oksidativne fosforilacije s hipermetabolizmom (Luftova bolest).
  • Poremećaji oksidativne fosforilacije bez hipermetabolizma.
  • Nedostatak mitohondrijske ATPaze.
  • Nedostatak adenin nukleotid translokaze.

Trenutno je usvojena klasifikacija temeljena na etiološkom načelu, pri čemu se u svakoj skupini identificira nekoliko podskupina bolesti. To je najopravdanije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]