Mitohondrijske bolesti

Mitohondrijske bolesti su velika heterogena skupina nasljednih bolesti i patoloških stanja uzrokovanih poremećajima u strukturi, funkcijama mitohondrija i tkivnom disanju. Prema stranim istraživačima, učestalost ovih bolesti u novorođenčadi je 1:5000.

ICD-10 kod

Metabolički poremećaji, klasa IV, E70-E90.

Proučavanje prirode ovih patoloških stanja započelo je 1962. godine, kada je skupina istraživača opisala 30-godišnjeg pacijenta s netiroidnim hipermetabolizmom, mišićnom slabošću i visokom bazalnom stopom metabolizma. Sugerirano je da su te promjene povezane s oštećenim procesima oksidativne fosforilacije u mitohondrijama mišićnog tkiva. Godine 1988. drugi su znanstvenici prvi put izvijestili o otkriću mutacije u mitohondrijskoj DNA (mtDNA) u bolesnika s miopatijom i optičkom neuropatijom. Deset godina kasnije, mutacije u nuklearnim genima koji kodiraju komplekse respiratornog lanca pronađene su kod male djece. Tako je formiran novi smjer u strukturi dječjih bolesti - mitohondrijska patologija, mitohondrijske miopatije, mitohondrijske encefalomiopatije.

Mitohondriji su unutarstanični organeli koji su prisutni u obliku nekoliko stotina kopija u svim stanicama (osim eritrocita) i proizvode ATP. Duljina mitohondrija je 1,5 μm, širina 0,5 μm. Kontinuirano se obnavljaju tijekom staničnog ciklusa. Organela ima 2 membrane - vanjsku i unutarnju. Od unutarnje membrane prema unutra se protežu nabori koji se nazivaju kriste. Unutarnji prostor ispunjen je matriksom - glavnom homogenom ili sitnozrnatom tvari stanice. Sadrži prstenastu molekulu DNA, specifičnu RNA, granule kalcijevih i magnezijevih soli. Enzimi koji sudjeluju u oksidativnoj fosforilaciji (kompleks citokroma b, c, a i a3) i prijenosu elektrona fiksirani su na unutarnjoj membrani. To je membrana koja pretvara energiju i pretvara kemijsku energiju oksidacije supstrata u energiju koja se akumulira u obliku ATP-a, kreatin fosfata itd. Vanjska membrana sadrži enzime koji sudjeluju u transportu i oksidaciji masnih kiselina. Mitohondriji su sposobni za samoreprodukciju.

Glavna funkcija mitohondrija je aerobna biološka oksidacija (tkivno disanje uz korištenje kisika od strane stanice) - sustav za korištenje energije organskih tvari s njezinim postupnim oslobađanjem u stanici. U procesu tkivnog disanja dolazi do sekvencijalnog prijenosa vodikovih iona (protona) i elektrona putem različitih spojeva (akceptora i donora) do kisika.

U procesu katabolizma aminokiselina nastaju ugljikohidrati, masti, glicerol, ugljikov dioksid, voda, acetil koenzim A, piruvat, oksaloacetat, ketoglutarat, koji zatim ulaze u Krebsov ciklus. Nastale vodikove ione prihvaćaju adeninski nukleotidi - adeninski (NAD ⁺ ) i flavinski (FAD ⁺ ) nukleotidi. Reducirani koenzimi NADH i FADH oksidiraju se u respiratornom lancu, koji je predstavljen s 5 respiratornih kompleksa.

Tijekom procesa prijenosa elektrona, energija se akumulira u obliku ATP-a, kreatin fosfata i drugih makroergičnih spojeva.

Respiratorni lanac predstavljen je s 5 proteinskih kompleksa koji provode cijeli složeni proces biološke oksidacije (Tablica 10-1):

• 1. kompleks - NADH-ubikinon reduktaza (ovaj kompleks se sastoji od 25 polipeptida, od kojih je sinteza 6 kodirana mtDNA);
• 2. kompleks - sukcinat-ubikinon oksidoreduktaza (sastoji se od 5-6 polipeptida, uključujući sukcinat dehidrogenazu, kodiranu samo mtDNA);
• 3. kompleks - citokrom C oksidoreduktaza (prenosi elektrone s koenzima Q na kompleks 4, sastoji se od 9-10 proteina, sinteza jednog od njih kodirana je mtDNA);
• 4. kompleks - citokrom oksidaza [sastoji se od 2 citokroma (a i a3), kodiranih mtDNA];
• 5. kompleks - mitohondrijska H ⁺ -ATPaza (sastoji se od 12-14 podjedinica, provodi sintezu ATP-a).

Osim toga, elektrone iz 4 masne kiseline koje prolaze kroz beta oksidaciju prenosi protein za prijenos elektrona.

U mitohondrijima se odvija još jedan važan proces - beta-oksidacija masnih kiselina, što rezultira stvaranjem acetil-CoA i karnitinskih estera. U svakom ciklusu oksidacije masnih kiselina događaju se 4 enzimske reakcije.

Prvu fazu osiguravaju acil-CoA dehidrogenaze (kratkog, srednjeg i dugog lanca) i 2 nosača elektrona.

Godine 1963. utvrđeno je da mitohondriji imaju svoj jedinstveni genom, nasljeđen po majčinoj liniji. Predstavljen je jednim malim prstenastim kromosomom duljine 16 569 bp, koji kodira 2 ribosomske RNA, 22 transferne RNA i 13 podjedinica enzimskih kompleksa lanca prijenosa elektrona (sedam ih pripada kompleksu 1, jedan kompleksu 3, tri kompleksu 4, dva kompleksu 5). Većina mitohondrijskih proteina uključenih u procese oksidativne fosforilacije (oko 70) kodirana je nuklearnom DNA, a samo 2% (13 polipeptida) sintetizira se u mitohondrijskoj matrici pod kontrolom strukturnih gena.

Struktura i funkcioniranje mtDNA razlikuju se od nuklearnog genoma. Prvo, ne sadrži introne, što joj omogućuje visoku gustoću gena u usporedbi s nuklearnom DNA. Drugo, većina mRNA ne sadrži 5'-3' neprevedene sekvence. Treće, mtDNA ima D-petlju, koja je njezina regulatorna regija. Replikacija je proces u dva koraka. Također su identificirane razlike u genetskom kodu mtDNA od nuklearne DNA. Posebno treba napomenuti da postoji veliki broj kopija prve. Svaki mitohondrij sadrži od 2 do 10 kopija ili više. S obzirom na činjenicu da stanice mogu sadržavati stotine i tisuće mitohondrija, moguće je postojanje do 10 tisuća kopija mtDNA. Vrlo je osjetljiva na mutacije i trenutno su identificirane 3 vrste takvih promjena: točkaste mutacije proteina koji kodiraju gene mtDNA (mit mutacije), točkaste mutacije gena mtDNA-tRNA (sy/7 mutacije) i velika preuređenja mtDNA (p mutacije).

Normalno, cijeli stanični genotip mitohondrijskog genoma je identičan (homoplazmija), ali kada se dogode mutacije, dio genoma ostaje identičan, dok se drugi dio mijenja. Taj se fenomen naziva heteroplazmija. Manifestacija mutiranog gena događa se kada broj mutacija dosegne određenu kritičnu razinu (prag), nakon čega dolazi do kršenja staničnih bioenergetskih procesa. To objašnjava da će uz minimalne povrede prvo patiti energetski najovisniji organi i tkiva (živčani sustav, mozak, oči, mišići).

Simptomi mitohondrijskih bolesti

Mitohondrijske bolesti karakterizira izražena raznolikost kliničkih manifestacija. Budući da su energetski najovisniji sustavi mišićni i živčani sustav, oni su prvi pogođeni, stoga se razvijaju najkarakterističniji znakovi.

Simptomi mitohondrijskih bolesti

Klasifikacija

Ne postoji jedinstvena klasifikacija mitohondrijskih bolesti zbog nesigurnosti doprinosa mutacija nuklearnog genoma njihovoj etiologiji i patogenezi. Postojeće klasifikacije temelje se na dva načela: sudjelovanju mutiranog proteina u reakcijama oksidativne fosforilacije i je li mutirani protein kodiran mitohondrijskom ili nuklearnom DNA.

Klasifikacija mitohondrijskih bolesti

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dijagnoza mitohondrijskih bolesti

Morfološke studije su od posebne važnosti u dijagnostici mitohondrijske patologije. Zbog njihove velike informativne vrijednosti često je potrebna biopsija mišićnog tkiva i histokemijski pregled dobivenih biopsija. Važne informacije mogu se dobiti istovremenim pregledom materijala svjetlosnom i elektronskom mikroskopijom.

Dijagnoza mitohondrijskih bolesti

[ 9 ], [ 10 ]

Liječenje mitohondrijskih bolesti

Do danas, učinkovito liječenje mitohondrijskih bolesti ostaje neriješen problem. To je zbog nekoliko čimbenika: poteškoća u ranoj dijagnozi, slabog proučavanja pojedinačnih karika u patogenezi bolesti, rijetkosti nekih oblika patologije, težine stanja pacijenta zbog multisistemske prirode lezije, što otežava procjenu liječenja, te nedostatka jedinstvenog pogleda na kriterije učinkovitosti terapije. Metode korekcije lijekova temelje se na postignutom znanju o patogenezi pojedinačnih oblika mitohondrijskih bolesti.

Liječenje mitohondrijskih bolesti