Mitohondrijske bolesti

Mitohondrijske bolesti su velika heterogena skupina nasljednih bolesti i patoloških stanja uzrokovanih strukturnim poremećajima, mitohondrijskim funkcijama i respiracijom tkiva. Prema stranim istraživačima, učestalost ovih bolesti u novorođenčadi iznosi 1: 5000.

ICD-10 kod

Metabolički poremećaji, klasa IV, E70-E90.

Istraživanje o prirodi ovih patoloških stanja pokrenulo se 1962. Godine kada je skupina istraživača opisao pacijenticu od 30 godina s hipertubimijom ne-štitnjače, slabost mišića i visoku razinu bazalnog metabolizma. Sugerira se da su te promjene povezane s poremećajem u procesima oksidacijske fosforilacije u mitohondrijima mišićnog tkiva. Godine 1988. Drugi su znanstvenici prvi put objavili otkrivanje mutacije u mitohondrijskoj DNA (mtDNA) u bolesnika s miopatijom i optičkom neuropatijom. Nakon 10 godina pronađene su mutacije nuklearnih gena koji kodiraju komplekse dišnih lanaca u maloj djeci. Tako je formiran novi smjer u strukturi dječjih bolesti: mitohondrijska patologija, mitohondrijske miopatije, mitohondrijske enkefalomijopatije.

Mitohondrije su intracelularne organele prisutne u obliku nekoliko stotina kopija u svim stanicama (osim u eritrocitima) i proizvodnji ATP. Duljina mitohondrija je 1,5 μm, širina 0,5 μm. Njihova obnova nastaje kontinuirano tijekom cijelog staničnog ciklusa. Organellum ima 2 membrane - vanjske i unutarnje. Iz unutrašnjosti unutarnje membrane, nazvane cristae. Unutarnji prostor ispunjava matricu - glavnu homogenu ili fino zrnatu tvar stanice. Sadrži kružnu DNA molekulu, specifičnu RNA, granule kalcija i magnezijevih soli. Na unutarnjoj membrani fiksiraju se enzimi uključeni u oksidativnu fosforilaciju (citokrom b, c, a i a3 kompleks) i elektronski prijenos. Ova energija membrana pretvorbe koji kemijsku oksidaciju supstrata energije u energiju, koja se akumulira u obliku ATP i drugih fosfokreatin. Koncentrirane vanjske membrane enzimi koji su uključeni u oksidaciju masnih kiselina i transporta. Mitohondri su sposobni samostalno razmnožavati.

Glavna funkcija mitohondrija je aerobna biološka oksidacija (tkivo disanje pomoću ćelije kisika) - sustav za korištenje energije organskih tvari sa faznim otpuštanjem u stanici. U procesu disanja tkiva, vodikovi ioni (protoni) i elektroni sekvencijalno se prenose kroz različite spojeve (akceptore i donatore) u kisik.

U procesu katabolizam aminokiselina, ugljikohidrata, masti glicerol obliku ugljičnog dioksida, vode, acetil-CoA, piruvat, oksaloacetat, ketoglutarata, koji zatim ulaze u Krebs ciklus. Formirani vodikovi ioni prihvaćaju nukleotidi adeninskih nukleotida-adenina (NAD ⁺ ) i flavina (FAD ⁺ ). Obnovljeni koenzimi NADH i FADH oksidirani su u respiratornom lancu, kojeg predstavljaju 5 respiratornih kompleksa.

Tijekom prijenosa elektrona, energija se pohranjuje u obliku ATP, kreatin-fosfata i drugih makroergonskih spojeva.

Dišni lanac predstavljen je s 5 proteinskog kompleksa koji provode cijeli kompleksni proces biološke oksidacije (Tablica 10-1):

• Prvi kompleks je NADH-ubikinon reduktaza (ovaj kompleks se sastoji od 25 polipeptida, sinteza od kojih je 6 kodirana mtDNA);
• 2. Kompleks-sukcinat-ubikinon-oksidoreduktaza (sastoji se od 5-6 polipeptida, uključujući sukcinat dehidrogenazu, kodira samo mtDNA);
• Treća kompleksna - citokromna C-oksidoreduktaza (prenosi elektrone iz koenzima Q u kompleks 4, sastoji se od 9-10 proteina, sinteza jednog od njih je kodirana mtDNA);
• 4. Kompleks - citokrom oksidaza [sastoji se od 2 citokroma (a i a3), kodirane mtDNA];
• 5. Kompleks je mitohondrijska H ⁺ -ATPaza (sastoji se od 12-14 podjedinica, provodi sintezu ATP).

Osim toga, elektroni od 4 masnih kiselina koji prolaze kroz beta-oksidaciju prenose protein koji nosi elektron.

Drugi važan proces u mitohondrijima je beta-oksidacija masnih kiselina, što rezultira stvaranjem acetil-CoA i karnitinskih estera. U svakom ciklusu oksidacije masnih kiselina dolazi do 4 enzimske reakcije.

Prvu fazu osiguravaju acil-CoA dehidrogenaze (kratkoročni, srednji i dugi lanci) i 2 elektronska nosača.

Godine 1963. Utvrđeno je da mitohondri imaju svoj jedinstveni genom, naslijedivši se od maternalne linije. Je predstavljen samo mali prstenasti duljine kromosoma 16569 bp, koji kodira 2 ribosomalnom RNA, prijenos RNA 22 i 13 podjedinice enzima kompleksa elektrone transportni lanac (sedam od njih odnosi se na kompleks od 1, jedan - složene 3, tri - s kompleksom 4, dva - u kompleks 5). Većina mitohondrijske proteini koji su uključeni u procesima oksidativne fosforilacije (70), koje kodira nuklearne DNA, a samo 2% (13 polipeptidi) su sintetizirani u mitohondrijalnom matrici pod kontrolom strukturnih gena.

Struktura i funkcija mtDNA razlikuje se od nuklearnog genoma. Prvo, ona ne sadrži introne, koji osiguravaju visoku gustoću gena u usporedbi s nuklearnom DNA. Drugo, većina mRNA ne sadrži 5'-3'-netranslatirane sekvence. Treće, mtDNA ima D-petlju, koja je njezina regulatorna regija. Replikacija je proces u dva koraka. Također su otkrivene razlike u genetskom kodu mtDNA iz nuklearnog. Posebno treba napomenuti da postoji veliki broj kopija prve. Svaki mitohondrija sadrži od 2 do 10 ili više kopija. S obzirom na činjenicu da stanice mogu imati stotine i tisuće mitohondrija u njihovom sastavu, moguće je do 10.000 kopija mtDNA. To je vrlo osjetljiv na mutacije i sada su identificirane tri vrste promjena: točkaste mutacije proteina kodiranje mtDNA geni (mogle ublažiti mutacije) točka mutacije mtDNA tRNA gena (SY / 7 mutacija) i mtDNA veće promjene (p mutacije).

Normalno, cijeli stanični genotip mitohondrijskog genoma je identičan (homoplazma), međutim, kada mutacija dođe, dio genoma ostaje identičan, a drugi promijenjen. Taj se fenomen naziva heteroplazmijom. Obilježavanje mutantnog gena javlja se kada broj mutacija dosegne određenu kritičnu razinu (prag), nakon čega dolazi do kršenja procesa stanične bioenergetike. To objašnjava činjenicu da s najmanjim kršenjima najvažnije organe i tkiva ovisni o energiji (živčani sustav, mozak, oči, mišići) prvo će patiti.

Simptomi mitohondrijskih bolesti

Mitohondrijske bolesti karakterizirane su izraženim nizom kliničkih manifestacija. Budući da su najinamatniji sustavi - mišićni i živčani sustavi, prije svega pogođeni, pa se razvijaju najkarakterističniji znakovi.

Simptomi mitohondrijskih bolesti

Klasifikacija

Jedna razvrstavanje mitohondrijskih bolesti ne postoji zbog neizvjesnosti doprinosa mutacija nuklearnog genoma na njihovu etiologiju i patogenezu. Postojeća klasifikacija temelji se na 2 principa: sudjelovanje mutantnog proteina u oksidativnim fosforiliranim reakcijama i da li je mutantni protein kodiran mitohondrijskom ili nuklearnom DNA.

Razvrstavanje mitohondrijskih bolesti

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Dijagnoza mitohondrijskih bolesti

Posebno su važne morfološke studije u dijagnozi mitohondrijske patologije. Zbog velike informativne važnosti često je potrebno izvršiti biopsiju mišića i histokemijski pregled dobivenih biopsijskih uzoraka. Važne informacije mogu se dobiti istovremenim ispitivanjem materijala svjetlom i elektronskom mikroskopijom.

Dijagnoza mitohondrijskih bolesti

[9], [10]

Liječenje mitohondrijskih bolesti

Do danas, učinkovito liječenje mitohondrijskih bolesti ostaje neriješeni problem. To je zbog nekoliko čimbenika: poteškoće rane dijagnoze, loše poznavanje patogeneze određenih bolesti, nekim rijetkim oblicima bolesti, težini stanja bolesnika zbog obuhvaćaju više uključivanja, što ga čini teško procijeniti terapiju, nedostatak zajedničkog stajališta o kriterijima učinkovitosti terapije. Načini korekcije lijekova temelje se na znanju stečenom na patogenezi pojedinih oblika mitohondrijskih bolesti.

Liječenje mitohondrijskih bolesti