Miorelaksanti

Mišićni relaksanti (MR) su lijekovi koji opuštaju poprečno-prugaste (voljne) mišiće i koriste se za stvaranje umjetne mioplegije u anesteziologiji i reanimaciji. Na početku svoje upotrebe, mišićni relaksanti su se nazivali lijekovima sličnim kurareu. To je zbog činjenice da je prvi mišićni relaksant - tubokurarin klorid glavni alkaloid tubularnog kurarea. Prve informacije o kurareu prodrle su u Europu prije više od 400 godina nakon povratka Kolumbove ekspedicije iz Amerike, gdje su američki Indijanci koristili kurare za podmazivanje vrhova strijela pri gađanju iz luka. Godine 1935. King je iz kurarea izolirao njegov glavni prirodni alkaloid - tubokurarin. Tubokurarin klorid prvi je put korišten u klinici 23. siječnja 1942. u homeopatskoj bolnici u Montrealu od strane dr. Harolda Griffitha i njegove specijalizantkinje Enid Johnson tijekom apendektomije na 20-godišnjem vodoinstalateru. Ovo je bio revolucionarni trenutak za anesteziologiju. Pojavom mišićnih relaksanata u arsenalu medicinskih sredstava, kirurgija je doživjela brzi razvoj, što joj je omogućilo da dosegne današnje visine i izvodi kirurške intervencije na svim organima kod pacijenata svih dobnih skupina, počevši od neonatalnog razdoblja. Upravo je primjena mišićnih relaksanata omogućila stvaranje koncepta višekomponentne anestezije, što je omogućilo održavanje visoke razine sigurnosti pacijenata tijekom operacije i anestezije. Općenito je prihvaćeno da je od tog trenutka anesteziologija počela postojati kao samostalna specijalnost.

Postoje mnoge razlike među mišićnim relaksansima, ali u principu se mogu grupirati prema mehanizmu djelovanja, brzini početka učinka i trajanju djelovanja.

Najčešće se mišićni relaksanti dijele u dvije velike skupine ovisno o mehanizmu djelovanja: depolarizirajuće i nedepolarizirajuće ili kompetitivne.

Na temelju svog podrijetla i kemijske strukture, nedepolarizirajuće relaksante možemo podijeliti u 4 kategorije:

• prirodnog podrijetla (tubokurarin klorid, metokurin, alkuronij - trenutno se ne koristi u Rusiji);
• steroidi (pankuronijev bromid, vekuronijev bromid, pipekuronijev bromid, rokuronijev bromid);
• benzilizokinolini (atrakurijev besilat, cisatrakurijev besilat, mivakurijev klorid, doksakurijev klorid);
• ostali (galamin - trenutno se ne koristi).

Prije više od 20 godina, John Savarese je mišićne relaksante ovisno o trajanju djelovanja podijelio na dugodjelujuće (početak djelovanja 4-6 minuta nakon primjene, početak oporavka neuromuskularne blokade (NMB) nakon 40-60 minuta), srednjedjelujuće (početak djelovanja - 2-3 minute, početak oporavka - 20-30 minuta), kratkodjelujuće (početak djelovanja - 1-2 minute, oporavak nakon 8-10 minuta) i ultrakratkodjelujuće (početak djelovanja - 40-50 sekundi, oporavak nakon 4-6 minuta).

Klasifikacija mišićnih relaksanata prema mehanizmu i trajanju djelovanja:

• depolarizirajući relaksanti:
• ultrakratkodjelujući (suksametonijev klorid);
• nedepolarizirajući mišićni relaksanti:
• kratkotrajno djelovanje (mivakurijev klorid);
• srednjeg trajanja djelovanja (atrakurijev besilat, vekuronijev bromid, rokuronijev bromid, cisatrakurijev besilat);
• dugotrajnog djelovanja (pipekuronijev bromid, pankuronijev bromid, tubokurarin klorid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mišićni relaksanti: mjesto u terapiji

Trenutno se mogu identificirati glavne indikacije za upotrebu MP u anesteziologiji (ne govorimo o indikacijama za njihovu upotrebu na intenzivnoj njezi):

• olakšavanje intubacije dušnika;
• sprječavanje refleksne aktivnosti voljnih mišića tijekom operacije i anestezije;
• olakšavanje provedbe umjetne ventilacije;
• sposobnost adekvatnog izvođenja kirurških operacija (gornjeg abdomena i torakalnih organa), endoskopskih postupaka (bronhoskopija, laparoskopija itd.), manipulacija na kostima i ligamentima;
• stvaranje potpune imobilizacije tijekom mikrokirurških operacija; sprječavanje drhtanja tijekom umjetne hipotermije;
• smanjenje potrebe za anestetičkim sredstvima. Izbor MP uvelike ovisi o razdoblju opće anestezije: indukcija, održavanje i oporavak.

Indukcija

Brzina početka učinka i rezultirajući uvjeti za intubaciju uglavnom se koriste za određivanje izbora MP tijekom indukcije. Također je potrebno uzeti u obzir trajanje postupka i potrebnu dubinu mioplegije, kao i stanje pacijenta - anatomske značajke, cirkulatorni status.

Mišićni relaksanti za indukciju moraju imati brzo djelovanje. Suksametonijev klorid ostaje bez premca u tom pogledu, ali njegova je upotreba ograničena brojnim nuspojavama. U mnogočemu ga je zamijenio rokuronijev bromid - kada se koristi, trahealna intubacija može se provesti na kraju prve minute. Drugi nedepolarizirajući mišićni relaksanti (mivakurij klorid, vekuronijev bromid, atrakurij besilat i cisatrakurij besilat) omogućuju trahealnu intubaciju unutar 2-3 minute, što, uz odgovarajuću tehniku indukcije, također osigurava optimalne uvjete za sigurnu intubaciju. Mišićni relaksanti dugog djelovanja (pankuronijev bromid i pipekuronijev bromid) ne koriste se racionalno za intubaciju.

Održavanje anestezije

Prilikom odabira MP za održavanje blokade, važni su čimbenici poput očekivanog trajanja operacije i NMB-a, njegove predvidljivosti i tehnike korištene za relaksaciju.

Posljednja dva faktora uvelike određuju upravljivost NMB-a tijekom anestezije. Učinak MP-a ne ovisi o načinu primjene (infuzija ili bolusi), ali infuzijskom primjenom MP-a srednjeg trajanja osigurava se glatka mioplegija i predvidljivost učinka.

Kratko trajanje djelovanja mivakurijevog klorida koristi se u kirurškim zahvatima koji zahtijevaju prekid spontanog disanja na kratko vrijeme (npr. endoskopske operacije), posebno u ambulantnim uvjetima i dnevnim bolnicama ili u operacijama gdje je teško predvidjeti datum završetka operacije.

Primjena MP-a srednjeg djelovanja (vekuronijev bromid, rokuronijev bromid, atrakurijev besilat i cisatrakurijev besilat) omogućuje učinkovitu mioplegiju, posebno uz njihovu kontinuiranu infuziju tijekom operacija različitog trajanja. Primjena MP-a dugog djelovanja (tubokurarin klorid, pankuronijev bromid i pipekuronijev bromid) opravdana je tijekom dugih operacija, kao i u slučajevima poznatog prijelaza na produljenu mehaničku ventilaciju u ranom postoperativnom razdoblju.

Kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre i bubrega racionalnije je koristiti mišićne relaksante s metabolizmom neovisnim o organima (atrakurijev besilat i cisatrakurijev besilat).

Oporavak

Razdoblje oporavka je najopasnije zbog komplikacija povezanih s uvođenjem MP-a (rezidualna kurarizacija i rekurarizacija). Najčešće su nakon primjene MP-a dugog djelovanja. Dakle, učestalost postoperativnih plućnih komplikacija u istim skupinama pacijenata pri primjeni MP-a dugog djelovanja bila je 16,9% u usporedbi s MP-om prosječnog trajanja djelovanja - 5,4%. Stoga je primjena potonjeg obično popraćena glatkijim razdobljem oporavka.

Rekurarizacija povezana s dekurarizacijom neostigminom najčešće je potrebna i pri dugotrajnoj primjeni MP-a. Osim toga, treba napomenuti da sama primjena neostigmina može dovesti do razvoja ozbiljnih nuspojava.

Prilikom trenutne upotrebe MP-a, potrebno je uzeti u obzir i cijenu lijeka. Bez ulaska u detalje o farmakoekonomiji MP-a i potpunog razumijevanja da nije samo, pa čak ni toliko, cijena ta koja određuje stvarne troškove liječenja pacijenata, treba napomenuti da je cijena ultrakratkodjelujućeg lijeka suksametonijevog klorida i dugodjelujućeg MP-a znatno niža od kratkodjelujućih i srednjedugih mišićnih relaksanata.

Zaključno, predstavljamo preporuke jednog od vodećih stručnjaka u području istraživanja mikroplastike, dr. J. Viby-Mogensena, o izboru mikroplastike:

• intubacija dušnika:
  • suksametonijev klorid;
  • rokuronijev bromid;
• postupci nepoznatog trajanja:
  • mivakurijev klorid;
• vrlo kratki postupci (manje od 30 minuta)
  • operacije kod kojih treba izbjegavati upotrebu antikolinesteraznih sredstava:
  • mivakurijev klorid;
• srednjoročne operacije (30-60 min):
  • bilo koji MP srednjeg trajanja;
• dugotrajne operacije (više od 60 minuta):
  • cisatrakurijev besilat;
  • jedan od zastupnika srednjeg trajanja;
• pacijenti s kardiovaskularnim bolestima:
  • vekuronij bromid ili cisatrakurij besilat;
• pacijenti s bolestima jetre i/ili bubrega:
  • cisatrakurijev besilat;
  • atrakurijev besilat;
• u slučajevima kada je potrebno izbjeći oslobađanje histamina (na primjer, kod alergija ili bronhijalne astme):
  • cisatrakurijev besilat;
  • vekuronij bromid;
  • rokuronijev bromid.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Kako bi se razumio mehanizam djelovanja mišićnih relaksanata, potrebno je razmotriti mehanizam neuromuskularne vodljivosti (NMC), koji je detaljno opisao Bowman.

Tipičan motorni neuron uključuje stanično tijelo s jasno vidljivom jezgrom, mnogo dendrita i jedan mijelinizirani akson. Svaka grana aksona završava na jednom mišićnom vlaknu, tvoreći neuromuskularnu sinapsu. Sastoji se od membrana živčanog završetka i mišićnog vlakna (presinaptička membrana i motorna završna ploča s nikotinsko-osjetljivim kolinergičkim receptorima) odvojenih sinaptičkom pukotinom ispunjenom međućelijskom tekućinom, čiji je sastav blizak krvnoj plazmi. Presinaptička terminalna membrana je neurosekretorni aparat čiji završetci sadrže medijator acetilkolin (ACh) u sarkoplazmatskim vakuolama promjera oko 50 nm. Zauzvrat, nikotinsko-osjetljivi kolinergički receptori postsinaptičke membrane imaju visoki afinitet za ACh.

Za sintezu ACh potrebni su kolin i acetat. Oslobađaju se u vakuole iz izvanstanične tekućine za kupanje, a zatim se pohranjuju u mitohondrijima kao acetil koenzim A. Druge molekule koje se koriste za sintezu i pohranu ACh sintetiziraju se u tijelu stanice i transportiraju do živčanog završetka. Glavni enzim koji katalizira sintezu ACh na živčanom završetku je kolin O-acetiltransferaza. Vakuole su raspoređene u trokutaste nizove, čiji vrh uključuje zadebljani dio membrane poznat kao aktivna zona. Mjesta istovara vakuola nalaze se s obje strane tih aktivnih zona, precizno poravnata sa suprotnim krakovima, zakrivljenostima u postsinaptičkoj membrani. Postsinaptički receptori koncentrirani su upravo na tim krakovima.

Trenutno razumijevanje fiziologije NMP-a podržava kvantnu teoriju. Kao odgovor na dolazni živčani impuls, otvaraju se naponski osjetljivi kalcijevi kanali i kalcijevi ioni brzo ulaze u živčani završetak, kombinirajući se s kalmodulinom. Kompleks kalcija i kalmodulina uzrokuje interakciju vezikula s membranom živčanog završetka, što zauzvrat uzrokuje oslobađanje ACh u sinaptičku pukotinu.

Brze promjene u uzbuđenju zahtijevaju od živca da poveća količinu ACh (proces poznat kao mobilizacija). Mobilizacija uključuje transport kolina, sintezu acetil koenzima-A i kretanje vakuola do mjesta oslobađanja. U normalnim uvjetima, živci su sposobni mobilizirati glasnika (u ovom slučaju, ACh) dovoljno brzo da nadomjeste onaj oslobođen prethodnim prijenosom.

Oslobođeni ACh prelazi sinapsu i veže se na kolinergičke receptore postsinaptičke membrane. Ovi receptori sastoje se od 5 podjedinica, od kojih su 2 (a-podjedinice) sposobne vezati molekule ACh i sadrže mjesta za njegovo vezanje. Stvaranje ACh-receptor kompleksa dovodi do konformacijskih promjena u pridruženom specifičnom proteinu, što rezultira otvaranjem kationskih kanala. Kroz njih se natrijevi i kalcijevi ioni kreću u stanicu, a kalijevi ioni iz stanice, nastaje električni potencijal koji se prenosi na susjednu mišićnu stanicu. Ako ovaj potencijal prijeđe prag potreban za susjedni mišić, nastaje akcijski potencijal koji prolazi kroz membranu mišićnog vlakna i pokreće proces kontrakcije. U tom slučaju dolazi do depolarizacije sinapse.

Akcijski potencijal motorne ploče širi se duž membrane mišićnih stanica i takozvanog sustava T-tubula, uzrokujući otvaranje natrijevih kanala i oslobađanje kalcija iz sarkoplazmatskog retikuluma. Ovaj oslobođeni kalcij uzrokuje interakciju kontraktilnih proteina aktina i miozina, što uzrokuje kontrakciju mišićnog vlakna.

Veličina mišićne kontrakcije ne ovisi o živčanoj ekscitaciji i veličini akcijskog potencijala (proces sve ili ništa), već ovisi o broju mišićnih vlakana uključenih u kontrakciju. U normalnim uvjetima, količina oslobođenog ACh i postsinaptičkih receptora znatno premašuje prag potreban za mišićnu kontrakciju.

ACh prestaje djelovati unutar nekoliko milisekundi zbog njegovog uništenja acetilkolinesterazom (nazvanom specifična ili prava kolinesteraza) u kolin i octenu kiselinu. Acetilkolinesteraza se nalazi u sinaptičkoj pukotini u naborima postsinaptičke membrane i stalno je prisutna u sinapsi. Nakon što se receptorski kompleks s ACh uništi i potonji se biodegradira pod utjecajem acetilkolinesteraze, ionski kanali se zatvaraju, postsinaptička membrana se repolarizira i vraća se njezina sposobnost reagiranja na sljedeći bolus acetilkolina. U mišićnom vlaknu, prestankom širenja akcijskog potencijala, natrijevi kanali u mišićnom vlaknu se zatvaraju, kalcij se vraća u sarkoplazmatski retikulum i mišić se opušta.

Mehanizam djelovanja nedepolarizirajućih mišićnih relaksanata jest taj što imaju afinitet za acetilkolinske receptore i natječu se za njih s ACh (zato se nazivaju i kompetitivnima), sprječavajući mu pristup receptorima. Kao rezultat takvog učinka, motorna završna ploča privremeno gubi sposobnost depolarizacije, a mišićno vlakno kontrakcije (zato se ovi mišićni relaksanti nazivaju nedepolarizirajućima). Dakle, u prisutnosti tubokurarin klorida, mobilizacija transmitera je usporena, oslobađanje ACh nije u stanju osigurati brzinu dolaznih naredbi (poddražaja) - kao rezultat toga, mišićni odgovor se smanjuje ili prestaje.

Prestanak NMB-a uzrokovanog nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima može se ubrzati primjenom antikolinesteraznih sredstava (neostigmin metil sulfat), koji, blokirajući kolinesterazu, dovode do nakupljanja ACh.

Mioparalitički učinak depolarizirajućih mišićnih relaksanata posljedica je činjenice da djeluju na sinapsu poput ACh zbog svoje strukturne sličnosti s njom, uzrokujući depolarizaciju sinapse. Zato se nazivaju depolarizirajućim. Međutim, budući da se depolarizirajući mišićni relaksanti ne uklanjaju odmah s receptora i ne hidroliziraju ih acetikolinesteraza, oni blokiraju pristup ACh receptorima i time smanjuju osjetljivost završne ploče na ACh. Ovu relativno stabilnu depolarizaciju prati opuštanje mišićnih vlakana. U ovom slučaju, repolarizacija završne ploče je nemoguća sve dok je depolarizirajući mišićni relaksant vezan za kolinergičke receptore sinapse. Upotreba antikolinesteraznih sredstava za takvu blokadu je neučinkovita, jer će akumulirani ACh samo povećati depolarizaciju. Depolarizirajuće mišićne relaksante prilično brzo razgrađuje serumska pseudokolinesteraza, pa nemaju antidota osim svježe krvi ili svježe smrznute plazme.

Takav NMB, temeljen na depolarizaciji sinapsi, naziva se prvom fazom depolarizirajućeg bloka. Međutim, u svim slučajevima čak i jednokratne primjene depolarizirajućih mišićnih relaksanata, a da ne spominjemo primjenu ponovljenih doza, na završnoj ploči nalaze se takve promjene uzrokovane početnim depolarizirajućim blokom, koje zatim dovode do razvoja nedepolarizirajućeg bloka. To je takozvana druga faza djelovanja (u staroj terminologiji - "dvostruki blok") depolarizirajućih mišićnih relaksanata. Mehanizam druge faze djelovanja ostaje jedna od misterija farmakologije. Drugu fazu djelovanja mogu eliminirati lijekovi s antikolinesterazom, a pogoršati nedepolarizirajući mišićni relaksanti.

Za karakterizaciju NMB-a pri korištenju mišićnih relaksanata koriste se parametri poput početka djelovanja (vrijeme od završetka primjene do početka potpune blokade), trajanja djelovanja (trajanje potpune blokade) i razdoblja oporavka (vrijeme do oporavka 95% neuromuskularne vodljivosti). Točna procjena gore navedenih karakteristika provodi se na temelju miografske studije s električnom stimulacijom i uvelike ovisi o dozi mišićnog relaksanata.

Klinički, početak djelovanja je vrijeme u kojem se trahealna intubacija može udobno izvesti; trajanje blokade je vrijeme u kojem je potrebna sljedeća doza mišićnog relaksansa za produljenje učinkovite mioplegije; a razdoblje oporavka je vrijeme u kojem se može izvesti trahealna ekstubacija i pacijent je sposoban za adekvatnu spontanu ventilaciju.

Za procjenu potentnosti mišićnog relaksansa uvodi se vrijednost "učinkovite doze" - ED95, tj. doza MP potrebna za 95%-tnu supresiju kontraktilne reakcije abduktorskog mišića palca kao odgovor na iritaciju ulnarnog živca. Za trahealnu intubaciju obično se koriste 2 ili čak 3 ED95.

Farmakološki učinci depolarizirajućih mišićnih relaksanata

Jedini predstavnik skupine depolarizirajućih mišićnih relaksanata je suksametonijev klorid. Također je jedini JIC ultrakratkog djelovanja.

Učinkovite doze mišićnih relaksanata

Lijek	EDg5, mg/kg (odrasli)	Preporučene doze za intubaciju, mg/kg
Pankuronijev bromid	0,067	0,06-0,08
Tubokurarin klorid	0,48	0,5
Vekuronijev bromid	0,043	0,1
Atrakurija besilat	0,21	0,4-0,6
Mivakurijev klorid	0,05	0,07
Cisatrakurijev besilat	0,305	0,2
Rokuronijev bromid	0,29	0,15
Suksametonijev klorid	1-2	0,6

Opuštanje skeletnih mišića glavni je farmakološki učinak ovog lijeka. Učinak relaksacije mišića uzrokovan suksametonijevim kloridom karakteriziran je sljedećim: a potpuna NMB nastupa unutar 30-40 sekundi. Trajanje blokade je prilično kratko, obično 4-6 minuta;

• Prvu fazu depolarizirajućeg bloka prate konvulzivni trzaji i mišićne kontrakcije koje počinju u trenutku njihova uvođenja, a jenjavaju nakon otprilike 40 sekundi. Ovaj fenomen vjerojatno je povezan s istovremenom depolarizacijom većine neuromuskularnih sinapsi. Mišićne fibrilacije mogu uzrokovati niz negativnih posljedica za pacijenta, te se stoga koriste različite metode prevencije (s većim ili manjim uspjehom) kako bi se spriječile. Najčešće je to prethodno uvođenje malih doza nedepolarizirajućih relaksanasa (tzv. prekurarizacija). Glavne negativne posljedice mišićnih fibrilacija su sljedeće dvije značajke lijekova iz ove skupine:
  • pojava postoperativne mišićne boli kod pacijenata;
  • nakon uvođenja depolarizirajućih mišićnih relaksanata, oslobađa se kalij, što u slučaju početne hiperkalemije može dovesti do ozbiljnih komplikacija, uključujući srčani zastoj;
  • razvoj druge faze djelovanja (razvoj nedepolarizirajućeg bloka) može se očitovati nepredvidivim produljenjem blokade;
  • Prekomjerno produljenje blokade opaža se i kod kvalitativnog ili kvantitativnog nedostatka pseudokolinesteraze, enzima koji uništava suksametonijev klorid u tijelu. Ova patologija javlja se kod 1 od 3000 pacijenata. Koncentracija pseudokolinesteraze može se smanjiti tijekom trudnoće, bolesti jetre i pod utjecajem određenih lijekova (neostigmin metil sulfat, ciklofosfamid, mekloretamin, trimetafan). Osim učinka na kontraktilnost skeletnih mišića, suksametonijev klorid uzrokuje i druge farmakološke učinke.

Depolarizirajući relaksanti mogu povećati intraokularni tlak. Stoga ih treba koristiti s oprezom kod pacijenata s glaukomom i, ako je moguće, izbjegavati kod pacijenata s penetrirajućim ozljedama oka.

Uvođenje suksametonijevog klorida može izazvati nastanak maligne hipertermije - akutnog hipermetaboličkog sindroma, prvi put opisanog 1960. godine. Smatra se da se razvija kao posljedica prekomjernog oslobađanja kalcijevih iona iz sarkoplazmatskog retikuluma, što je popraćeno ukočenošću mišića i povećanom proizvodnjom topline. Osnova za razvoj maligne hipertermije su genetski defekti kalcijevih kanala, koji imaju autosomno dominantnu prirodu. Depolarizirajući mišićni relaksanti poput suksametonijevog klorida i nekih inhalacijskih anestetika mogu djelovati kao izravni podražaji koji izazivaju patološki proces.

Suksametonijev klorid stimulira ne samo H-kolinergičke receptore neuromuskularne sinapse, već i kolinergičke receptore drugih organa i tkiva. To je posebno vidljivo u njegovom učinku na kardiovaskularni sustav u obliku povećanja ili smanjenja krvnog tlaka i otkucaja srca. Metabolit suksametonijevog klorida, sukcinilmonokolin, stimulira M-kolinergičke receptore sinoatrijalnog čvora, uzrokujući bradikardiju. Ponekad suksametonijev klorid uzrokuje nodalnu bradikardiju i ventrikularne ektopične ritmove.

Suksametonijev klorid se u literaturi spominje češće od drugih mišićnih relaksanata u vezi s pojavom slučajeva anafilaksije. Smatra se da može djelovati kao pravi alergen i uzrokovati stvaranje antigena u ljudskom tijelu. Posebno je već dokazana prisutnost IgE antitijela (IgE - imunoglobulini klase E) na kvaterne amonijeve skupine molekule suksametonijevog klorida.

Farmakološki učinci nedepolarizirajućih mišićnih relaksanata

Nedepolarizirajući mišićni relaksanti uključuju mišićne relaksante kratkog, srednjeg i dugog djelovanja. Trenutno su najčešće korišteni lijekovi u kliničkoj praksi steroidi i benzilizokinolinska serija. Učinak mišićnog relaksanta nedepolarizirajućih mišićnih relaksanata karakterizira se sljedećim:

• sporiji početak djelovanja NMB-a u usporedbi sa suksametonijevim kloridom: unutar 1-5 minuta ovisno o vrsti lijeka i njegovoj dozi;
• značajno trajanje NMB-a, koje premašuje trajanje djelovanja depolarizirajućih lijekova. Trajanje djelovanja je od 12 do 60 minuta i uvelike ovisi o vrsti lijeka;
• Za razliku od depolarizirajućih blokatora, primjena nedepolarizirajućih lijekova nije praćena mišićnim fibrilacijama i, kao posljedica toga, postoperativnom mišićnom boli i oslobađanjem kalija;
• kraj NMB-a s njegovom potpunom obnovom može se ubrzati uvođenjem antikolinesteraznih lijekova (neostigmin metilsulfat). Taj se proces naziva dekurarizacija - obnova neuromuskularne funkcije uvođenjem inhibitora kolinesteraze;
• jedan od nedostataka većine nedepolarizirajućih mišićnih relaksanata je veća ili manja kumulacija svih lijekova u ovoj skupini, što podrazumijeva slabo predvidljivo povećanje trajanja blokade;
• Drugi značajan nedostatak ovih lijekova je ovisnost karakteristika induciranog NMB-a o funkciji jetre i/ili bubrega zbog mehanizama njihove eliminacije. U bolesnika s disfunkcijom ovih organa, trajanje blokade i posebno obnova NMB-a mogu se značajno povećati;
• Primjena nedepolarizirajućih mišićnih relaksanata može biti popraćena rezidualnim fenomenima kurarizacije, tj. produljenjem NMB-a nakon obnove NMP-a. Ovaj fenomen, koji značajno komplicira tijek anestezije, povezan je sa sljedećim mehanizmom.

Tijekom obnove NMP-a, broj postsinaptičkih kolinergičkih receptora znatno premašuje njihov broj potreban za obnovu mišićne aktivnosti. Dakle, čak i uz normalne indekse respiratorne sile, vitalnog kapaciteta pluća, test podizanja glave od 5 sekundi i druge klasične testove koji ukazuju na potpuni prestanak NMP-a, do 70-80% receptora još uvijek može biti zauzeto nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima, zbog čega ostaje mogućnost ponovnog razvoja NMP-a. Dakle, klinička i molekularna obnova NMP-a nisu iste. Klinički, može biti 100%, ali do 70% receptora postsinaptičke membrane zauzeto je molekulama MP-a, i iako je klinički obnova potpuna, još nije na molekularnoj razini. Istodobno, mišićni relaksanti srednjeg trajanja oslobađaju receptore na molekularnoj razini mnogo brže, u usporedbi s lijekovima dugog djelovanja. Razvoj tolerancije na djelovanje MP-a opaža se samo kada se koriste u uvjetima intenzivne njege s njihovom dugotrajnom (tijekom nekoliko dana) kontinuiranom primjenom.

Nedepolarizirajući mišićni relaksanti imaju i druge farmakološke učinke u tijelu.

Poput suksametonijevog klorida, sposobni su stimulirati oslobađanje histamina. Taj učinak može biti povezan s dva glavna mehanizma. Prvi, prilično rijedak, posljedica je razvoja imunološke reakcije (anafilaktičke). U ovom slučaju, antigen - MP veže se na specifične imunoglobuline (Ig), obično IgE, koji je fiksiran na površini mastocita, i stimulira oslobađanje endogenih vazoaktivnih tvari. Kaskada komplementa nije uključena. Osim histamina, endogene vazoaktivne tvari uključuju proteaze, oksidativne enzime, adenozin, triptazu i heparin. Kao ekstremna manifestacija kao odgovor na to, razvija se anafilaktički šok. U ovom slučaju, depresija miokarda, periferna vazodilatacija, naglo povećanje propusnosti kapilara i grč koronarne arterije uzrokovani ovim sredstvima uzrokuju duboku hipotenziju, pa čak i srčani zastoj. Imunološka reakcija obično se opaža ako je pacijentu prethodno primijenjen mišićni relaksant i stoga je već stimulirana proizvodnja antitijela.

Oslobađanje histamina nakon primjene nedepolarizirajućih MP uglavnom je povezano s drugim mehanizmom - izravnim kemijskim učinkom lijeka na mastocite bez sudjelovanja površinskog Ig u interakciji (anafilaktoidna reakcija). To ne zahtijeva prethodnu senzibilizaciju.

Među svim uzrocima alergijskih reakcija tijekom opće anestezije, MP su na prvom mjestu: 70% svih alergijskih reakcija u anesteziologiji povezano je s MP-om. Velika multicentrična analiza teških alergijskih reakcija u anesteziologiji u Francuskoj pokazala je da se životno opasne reakcije javljaju s učestalošću od približno 1:3500 do 1:10 000 anestezija (češće 1:3500), pri čemu je polovica njih uzrokovana imunološkim reakcijama, a polovica kemijskim reakcijama.

U ovom slučaju, 72% imunoloških reakcija uočeno je kod žena i 28% kod muškaraca, a 70% tih reakcija bilo je povezano s primjenom MP. Najčešće (u 43% slučajeva) uzrok imunoloških reakcija bio je suksametonijev klorid, 37% slučajeva bilo je povezano s primjenom vekuronijevog bromida, 6,8% s primjenom atrakurijevog besilata i 0,13% s pankuronijevim bromidom.

Gotovo svi mišićni relaksanti mogu imati veći ili manji učinak na krvožilni sustav. Hemodinamski poremećaji pri korištenju različitih MP-ova mogu imati sljedeće uzroke:

• ganglijski blok - depresija širenja impulsa u simpatičkim ganglijima i vazodilatacija arteriola sa smanjenjem krvnog tlaka i otkucaja srca (tubokurarin klorid);
• blokator muskarinskih receptora - vagolitički učinak sa smanjenjem otkucaja srca (pankuronijev bromid, rokuronijev bromid);
• vago-mimetički učinak - ubrzan rad srca i aritmija (suksametonijev klorid);
• blokada resinteze norepinefrina u simpatičkim sinapsama i miokardu s povećanjem broja otkucaja srca (pankuronijev bromid, vekuronij bromid);
• oslobađanje histamina (suksametonijev klorid, tubokurarin klorid, mivakurijev klorid, atrakurijev besilat).

Farmakokinetika

Svi kvaternarni amonijevi derivati, koji uključuju nedepolarizirajuće mišićne relaksante, slabo se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, ali se prilično dobro apsorbiraju iz mišićnog tkiva. Brzi učinak postiže se intravenskim putem primjene, koji je glavni u anesteziološkoj praksi. Vrlo rijetko se suksametonijev klorid primjenjuje intramuskularno ili sublingvalno. U tom slučaju, početak njegovog djelovanja je 3-4 puta produžen u usporedbi s intravenskim. Mišićni relaksanti moraju proći iz sistemskog krvotoka kroz izvanstanične prostore do mjesta djelovanja. To je povezano s određenim kašnjenjem u brzini razvoja njihovog mioparalitičkog učinka, što je određeno ograničenje kvaternarnih amonijevih derivata u slučaju hitne intubacije.

Mišićni relaksanti se brzo distribuiraju po organima i tkivima tijela. Budući da mišićni relaksanti djeluju prvenstveno u području neuromuskularnih sinapsi, mišićna masa, a ne ukupna tjelesna težina, od primarne je važnosti pri izračunu njihove doze. Stoga je predoziranje češće opasno kod pretilih pacijenata, dok je premalo doziranje opasnije kod mršavih pacijenata.

Suksametonijev klorid ima najbrži početak djelovanja (1-1,5 min), što se objašnjava njegovom niskom topljivošću u lipidima. Među nedepolarizirajućim MP, rokuronijev bromid ima najveću brzinu razvoja učinka (1-2 min). To je zbog brzog postizanja ravnoteže između koncentracije lijeka u plazmi i postsinaptičkih receptora, što osigurava brzi razvoj NMB-a.

U tijelu se suksametonijev klorid brzo hidrolizira pseudokolinesterazom u krvnom serumu u kolin i jantarnu kiselinu, što je odgovorno za izuzetno kratko trajanje djelovanja ovog lijeka (6-8 min). Metabolizam je narušen hipotermijom i nedostatkom pseudokolinesteraze. Uzrok takvog nedostatka mogu biti nasljedni čimbenici: kod 2% pacijenata jedan od dva alela gena pseudokolinesteraze može biti patološki, što produžuje trajanje učinka na 20-30 min, a kod jednog od 3000 oba alela su oštećena, uslijed čega NMB može trajati i do 6-8 sati. Osim toga, smanjenje aktivnosti pseudokolinesteraze može se primijetiti kod bolesti jetre, trudnoće, hipotireoze, bolesti bubrega i umjetne cirkulacije. U tim slučajevima se povećava i trajanje djelovanja lijeka.

Brzina metabolizma mivakurijevog klorida, kao i suksametonijevog klorida, uglavnom ovisi o aktivnosti plazma kolinesteraze. To nam omogućuje pretpostavku da se mišićni relaksanti ne nakupljaju u tijelu. Kao rezultat metabolizacije nastaju kvaternarni monoester, kvaternarni alkohol i dikarboksilna kiselina. Samo mala količina aktivnog lijeka izlučuje se nepromijenjena urinom i žuči. Mivakurijev klorid sastoji se od tri stereoizomera: trans-trans i cis-trans, koji čine oko 94% njegove učinkovitosti, te cis-cis izomera. Farmakokinetičke značajke dva glavna izomera (trans-trans i cis-trans) mivakurijevog klorida su da imaju vrlo visok klirens (53 i 92 ml/min/kg) i nizak volumen distribucije (0,1 i 0,3 l/kg), zbog čega je T1/2 ova dva izomera oko 2 min. Cis-cis izomer, koji ima manje od 0,1 potentnosti druga dva izomera, ima nizak volumen distribucije (0,3 L/kg) i nizak klirens (samo 4,2 ml/min/kg), te je stoga njegov T1/2 55 min, ali, u pravilu, ne ometa blokirajuća svojstva.

Vekuronijev bromid se uglavnom metabolizira u jetri i stvara aktivni metabolit, 5-hidroksivekuronij. Međutim, čak ni nakon ponovljene primjene nije uočeno nakupljanje lijeka. Vekuronijev bromid je MP srednjeg djelovanja.

Farmakokinetika atrakurijevog besilata jedinstvena je zbog osobitosti njegovog metabolizma: u fiziološkim uvjetima (normalna tjelesna temperatura i pH) u tijelu, molekula atrakurijevog besilata podliježe spontanoj biodegradaciji mehanizmom samouništenja bez ikakvog sudjelovanja enzima, tako da je T1/2 oko 20 minuta. Ovaj mehanizam spontane biodegradacije lijeka poznat je kao Hofmannova eliminacija. Kemijska struktura atrakurijevog besilata uključuje estersku skupinu, pa oko 6% lijeka podliježe esterskoj hidrolizi. Budući da je eliminacija atrakurijevog besilata uglavnom proces neovisan o organima, njegovi farmakokinetički parametri malo se razlikuju kod zdravih bolesnika i kod bolesnika s zatajenjem jetre ili bubrega. Dakle, T1/2 kod zdravih bolesnika i bolesnika s terminalnim zatajenjem jetre ili bubrega iznosi 19,9, 22,3 i 20,1 minuta.

Treba napomenuti da atrakurijev besilat treba čuvati na temperaturi od 2 do 8 °C, budući da na sobnoj temperaturi svaki mjesec skladištenja smanjuje potentnost lijeka zbog Hofmannove eliminacije za 5-10%.

Nijedan od rezultirajućih metabolita nema neuromuskularni blokirajući učinak. Međutim, jedan od njih, laudanozin, ima konvulzivno djelovanje kada se primjenjuje u vrlo visokim dozama štakorima i psima. Međutim, kod ljudi je koncentracija laudanozina, čak i uz višemjesečne infuzije, bila 3 puta niža od praga za razvoj konvulzija. Konvulzivni učinci laudanozina mogu biti klinički značajni pri primjeni pretjerano visokih doza ili kod pacijenata sa zatajenjem jetre, budući da se metabolizira u jetri.

Cisatrakurijev besilat je jedan od 10 izomera atrakurija (11-cis-11'-cis izomer). Stoga se u tijelu cisatrakurijev besilat također eliminira neovisno o organima po Hofmannovom postupku. Farmakokinetički parametri su u osnovi slični parametrima atrakurijevog besilata. Budući da je potentniji mišićni relaksans od atrakurijevog besilata, primjenjuje se u nižim dozama i stoga se laudanozin proizvodi u manjim količinama.

Oko 10% pankuronijevog bromida i pipekuronijevog bromida metabolizira se u jetri. Jedan od metabolita pankuronijevog bromida i pipekuronijevog bromida (3-hidroksipankuronij i 3-hidroksipipekuronij) ima približno polovicu aktivnosti izvornog lijeka. To može biti jedan od razloga kumulativnog učinka ovih lijekova i njihovog produljenog mioparalitičkog djelovanja.

Procesi eliminacije (metabolizma i izlučivanja) mnogih MP povezani su s funkcionalnim stanjem jetre i bubrega. Teško oštećenje jetre može odgoditi eliminaciju lijekova poput vekuronijevog bromida i rokuronijevog bromida, povećavajući njihov T1/2. Bubrezi su glavni put izlučivanja pankuronijevog bromida i pipekuronijevog bromida. Prilikom primjene suksametonijevog klorida treba uzeti u obzir i postojeće bolesti jetre i bubrega. Lijekovi izbora za ove bolesti su atrakurijev besilat i cisatrakurijev besilat zbog njihove karakteristične organski neovisne eliminacije.

Kontraindikacije i upozorenja

Ne postoje apsolutne kontraindikacije za upotrebu MP-a prilikom umjetne ventilacije tijekom anestezije, osim poznate preosjetljivosti na lijekove. Zabilježene su relativne kontraindikacije za upotrebu suksametonijevog klorida. Zabranjeno je:

• pacijenti s ozljedama oka;
• za bolesti koje uzrokuju povećani intrakranijalni tlak;
• u slučaju nedostatka kolinesteraze u plazmi;
• za teške opekline;
• u slučaju traumatske paraplegije ili ozljede leđne moždine;
• u stanjima povezanim s rizikom maligne hipertermije (kongenitalna i distrofična miotonija, Duchenneova mišićna distrofija);
• pacijenti s visokim razinama kalija u plazmi i rizikom od srčanih aritmija i srčanog zastoja;
• djeca.

Mnogi čimbenici mogu utjecati na karakteristike NMB-a. Osim toga, kod mnogih bolesti, posebno živčanog sustava i mišića, odgovor na uvođenje MP-a također se može značajno promijeniti.

Primjena MP-a u djece ima određene razlike povezane s razvojnim karakteristikama neuromuskularne sinapse u djece u prvim mjesecima života i farmakokinetikom MP-a (povećani volumen distribucije i sporije izlučivanje lijeka).

Tijekom trudnoće, suksametonijev klorid treba koristiti s oprezom, jer ponovljena primjena lijeka, kao i moguća prisutnost atipične pseudokolinesteraze u fetalnoj plazmi, mogu uzrokovati tešku supresiju LUT-a.

Primjena suksametonijeva klorida kod starijih bolesnika ne razlikuje se značajno od ostalih dobnih kategorija odraslih.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Podnošljivost i nuspojave

Općenito, podnošljivost MP ovisi o svojstvima lijeka kao što su prisutnost kardiovaskularnih učinaka, sposobnost oslobađanja histamina ili izazivanja anafilaksije, sposobnost akumulacije i mogućnost prekida blokade.

Oslobađanje histamina i anafilaksa. Procjenjuje se da će prosječni anesteziolog susresti ozbiljnu histaminsku reakciju jednom godišnje, ali manje ozbiljne kemijski posredovane reakcije oslobađanja histamina javljaju se vrlo često.

U pravilu, reakcija na oslobađanje histamina nakon primjene MP-a ograničena je na kožnu reakciju, iako te manifestacije mogu biti mnogo teže. Obično se te reakcije manifestiraju crvenilom kože lica i prsa, rjeđe urtikarijskim osipom. Ozbiljne komplikacije poput pojave teške arterijske hipotenzije, razvoja laringo- i bronhospazma, razvijaju se rijetko. Najčešće se opisuju pri primjeni suksametonijevog klorida i tubokurarin klorida.

Prema učestalosti pojave histaminskog učinka, neuromuskularni blokatori mogu se poredati sljedećim redoslijedom: suksametonijev klorid > tubokurarin klorid > mivakurijev klorid > atrakurijev besilat. Sljedeći su vekuronijev bromid, pankuronijev bromid, pipekuronijev bromid, cisatrakurijev besilat i rokuronijev bromid, koji imaju približno jednaku sposobnost oslobađanja histamina. Treba dodati da se to uglavnom odnosi na anafilaktoidne reakcije. Što se tiče pravih anafilaktičkih reakcija, one se bilježe prilično rijetko, a najopasniji su suksametonijev klorid i vekuronijev bromid.

Možda najvažnije pitanje za anesteziologa je kako izbjeći ili smanjiti učinak histamina pri korištenju MP-a. Kod pacijenata s alergijama u anamnezi treba koristiti mišićne relaksante koji ne uzrokuju značajno oslobađanje histamina (vekuronijev bromid, rokuronijev bromid, cisatrakurijev besilat, pankuronijev bromid i pipekuronijev bromid). Za sprječavanje učinka histamina preporučuju se sljedeće mjere:

• uključivanje H1- i H2-antagonista u premedikaciju i, ako je potrebno, kortikosteroida;
• uvođenje MP u središnju venu ako je moguće;
• spora primjena lijekova;
• razrjeđivanje lijekova;
• ispiranje sustava izotoničnom otopinom nakon svake primjene MP-a;
• izbjegavanje miješanja MP u jednoj šprici s drugim farmakološkim lijekovima.

Korištenje ovih jednostavnih tehnika pod bilo kojom anestezijom može dramatično smanjiti učestalost histaminskih reakcija u klinici, čak i kod pacijenata s alergijama u anamnezi.

Vrlo rijetka, nepredvidiva i po život opasna komplikacija suksametonijeva klorida je maligna hipertermija. Gotovo je 7 puta češća kod djece nego kod odraslih. Sindrom karakterizira brzi porast tjelesne temperature, značajno povećanje potrošnje kisika i proizvodnje ugljikovog dioksida. U razvoju maligne hipertermije preporučuje se brzo hlađenje tijela, udisanje 100%-tnog kisika i kontrola acidoze. Primjena dantrolena od odlučujuće je važnosti za liječenje sindroma maligne hipertermije. Lijek blokira oslobađanje kalcijevih iona iz sarkoplazmatskog retikuluma, smanjuje mišićni tonus i proizvodnju topline. U inozemstvu je u posljednja dva desetljeća zabilježen značajan pad učestalosti smrtnih ishoda u razvoju maligne hipertermije, što je povezano s primjenom dantrolena.

Osim alergijskih i hipertermičnih reakcija, suksametonijev klorid ima niz drugih nuspojava koje ograničavaju njegovu upotrebu. To su bol u mišićima, hiperkalemija, povišeni intraokularni tlak, povišeni intrakranijski tlak i kardiovaskularni učinci. U tom smislu ističu se kontraindikacije za njegovu upotrebu.

Sigurnost upotrebe MP-a tijekom anestezije u velikoj mjeri može se osigurati praćenjem NMP-a.

Interakcija

MP se uvijek koriste u raznim kombinacijama s drugim farmakološkim sredstvima i nikada se ne koriste u čistom obliku, budući da osiguravaju jedinu komponentu opće anestezije - mioplegiju.

Povoljne kombinacije

Svi inhalacijski anestetici do određene mjere potenciraju stupanj NMB-a uzrokovanog i depolarizirajućim i nedepolarizirajućim agensima. Taj je učinak najmanje izražen kod didušikovog oksida. Halotan uzrokuje 20%-tno produljenje blokade, a enfluran i izofluran - za 30%. U tom smislu, pri korištenju inhalacijskih anestetika kao komponente anestezije, potrebno je odgovarajuće smanjiti dozu MP-a i tijekom trahealne intubacije (ako je inhalacijski anestetik korišten za indukciju) i pri primjeni bolusa održavanja ili izračunavanju brzine kontinuirane infuzije MP-a. Pri korištenju inhalacijskih anestetika, doze MP-a obično se smanjuju za 20-40%.

Vjeruje se da upotreba ketamina za anesteziju također pojačava djelovanje nedepolarizirajućih MP.

Dakle, takve kombinacije omogućuju smanjenje doza korištenih MP-ova i, posljedično, smanjenje rizika od mogućih nuspojava i potrošnje tih sredstava.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju

Inhibitori kolinesteraze (neostigmin metilsulfat) koriste se za dekurarizaciju pri primjeni nedepolarizirajućeg MP-a, ali značajno produžuju prvu fazu depolarizirajućeg bloka. Stoga je njihova primjena opravdana samo u drugoj fazi depolarizirajućeg bloka. Treba napomenuti da se to preporučuje u iznimnim slučajevima zbog rizika od rekurarizacije. Rekurarizacija je ponovljena paraliza skeletnih mišića, produbljivanje rezidualnog učinka MP-a pod utjecajem nepovoljnih čimbenika nakon uspostavljanja adekvatnog spontanog disanja i tonusa skeletnih mišića. Najčešći uzrok rekurarizacije je primjena antikolinesteraznih sredstava.

Treba napomenuti da se pri korištenju neostigmin metilsulfata za dekurarizaciju, osim rizika od razvoja rekurarizacije, može primijetiti i niz ozbiljnih nuspojava, kao što su:

• bradikardija;
• povećana sekrecija;
• Stimulacija glatkih mišića:
  • peristaltika crijeva;
  • bronhospazam;
• mučnina i povraćanje;
• središnji učinci.

Mnogi antibiotici mogu poremetiti mehanizam NMP-a i pojačati NMB pri primjeni MP-a. Najjači učinak ima polimiksin, koji blokira ionske kanale acetilkolinskih receptora. Aminoglikozidi smanjuju osjetljivost postsinaptičke membrane na ACh. Tobramicin može imati izravan učinak na mišiće. Antibiotici poput linkomicina i klindamicina također imaju sličan učinak. U tom smislu potrebno je izbjegavati propisivanje gore navedenih antibiotika neposredno prije ili tijekom operacije, već umjesto toga koristiti druge lijekove iz ove skupine.

Treba uzeti u obzir da sljedeći lijekovi pojačavaju djelovanje NMB-a:

• antiaritmici (antagonisti kalcijevih kanala, kinidin, prokainamid, propranolol, lidokain);
• kardiovaskularni lijekovi (nitroglicerin - utječe samo na učinke pankuronijevog bromida);
• diuretici (furosemid i eventualno tiazidni diuretici i manitol);
• lokalni anestetici;
• magnezijev sulfat i litijev karbonat.

Naprotiv, u slučaju dugotrajne prethodne upotrebe antikonvulzivnih lijekova fenitiona ili karbamazepina, učinak nedepolarizirajućih MP je oslabljen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Nepoželjne kombinacije

Budući da su mišićni relaksanti slabe kiseline, među njima se mogu pojaviti kemijske interakcije kada se pomiješaju s alkalnim otopinama. Takve interakcije nastaju kada se mišićni relaksant i hipnotik natrijev tiopental ubrizgavaju u istu špricu, što često uzrokuje ozbiljnu depresiju cirkulacije krvi.

Stoga se mišićni relaksanti ne smiju miješati s drugim lijekovima, osim s preporučenim otapalima. Štoviše, iglu ili kanilu treba isprati neutralnim otopinama prije i nakon primjene mišićnog relaksansa.