Relaksanti mišića

Za relaksaciju mišića (MP) - Ovaj lijek da se opustite izbrazdan (dobrovoljno) mišića i koristi za stvaranje umjetnog mioplegii u anesteziologije i intenzivnog liječenja. Na početku njegove primjene, mišićni relaksanti nazivali su se lijekovima sličnim liječenju. To je zbog činjenice da je prvi mišićni relaksant - tubokurarin klorid glavni alkaloidni tubularni lijek. Prvi podaci o kurarea prodrla u Europi prije više od 400 godina, nakon povratka Kolumba ekspedicije iz Amerike, gdje Indijanci koriste kurarea za podmazivanje strelica na streličarstvu. Godine 1935. Kralj je izoliran od svojeg glavnog prirodnog alkaloida - tubocurarina. Za prvi put tubokurarin klorid je korišten u klinici siječanj 23, 1942 u Montrealu homeopatski bolnica Dr. Harold Griffith i njegov stanovnik Enid Johnson tijekom operacije slijepog crijeva 20-godišnjeg vodoinstalatera. Ovaj je trenutak bio revolucionaran za anesteziologiju. To je s pojavom u arsenalu medicinskog sredstva sedativ kirurgija ima brzi razvoj, što je to dopušteno do visine od danas i obavljati kirurške zahvate na svim organima u bolesnika svih dobnih skupina, od novorođenčadi razdoblja degeneracije. To je korištenje miorelaksanata je stvorio koncept višekomponentnih anestezije, tako da je moguće zadržati visoku razinu sigurnosti pacijenta tijekom operacije i anestezije. Obično se vjeruje da je od tog trenutka anesteziologija počela postojati kao neovisna specijalnost.

Postoje mnoge razlike među relaksantima mišića, ali se u načelu mogu grupirati prema mehanizmu djelovanja, brzini početka djelovanja, trajanju djelovanja.

Najčešće se mišićni relaksanti dijele ovisno o mehanizmu njihovog djelovanja na dvije velike skupine: depolariziranje i ne depolariziranje ili konkurentnost.

Po podrijetlu i kemijskoj strukturi, nondepolarizirani relaksanti mogu se podijeliti u 4 kategorije:

• prirodno podrijetlo (tubocurarin klorid, metokurin, Alcoronium - trenutno se ne koristi u Rusiji);
• steroidi (pankuronijev bromid, kumulativni bromid, piperkuronij bromid, rokururon bromid);
• benzilizokinolini (atrakurium bezilat, cisatrakurium bezilat, miwakurij klorid, doksakurij klorid);
• drugi (gallamina - trenutačno nije primjenjivo).

Prije više od 20 godina, Ivan Savarese relaksansi podijeljeni ovisno o trajanju njihovog djelovanja na dugotrajnom liječenju (početak djelovanja nakon 4-6 minuta nakon ubrizgavanja, početak oporavka neuromuskularnog bloka (nmb) u 40-60 min), prosječno trajanje akcije (početno djelovanje - 2-3 min, počevši ponovno - 20-30 min), kratkog dometa (početak djelovanja - 1-2 min, 8-10 minuta nakon rekonstitucije) i ultra djelovanje (početak djelovanja - 40-50 sekundi, oporavak nakon 4-6 minuta) ,

Klasifikacija mišićnih relaksanta prema mehanizmu i trajanju djelovanja:

• depolarizirajući relaksanti:
• ultrashort akcija (suksametonij klorid);
• ne-depolarizirajući relaksanti:
• kratko-djelujući (mikvaurij klorid);
• prosječno trajanje djelovanja (atrakurium bezilat, vekuronij bromid, rokururon bromid, cisatracurium bezilat);
• dugo djelujući (pipecuronium bromide, pancuronium bromide, tubocurarine klorid).

[1], [2], [3], [4], [5],

Mišićni relaksanti: mjesto u terapiji

Trenutno je moguće utvrditi glavne pokazatelje uporabe liječnika anesteziologije (ne govorimo o indikacijama za njihovu uporabu u intenzivnoj njezi):

• olakšanje intubacije traheje;
• sprečavanje refleksne aktivnosti dobrovoljnih mišića tijekom operacije i anestezije;
• olakšavanje provedbe ventilacije;
• mogućnost adekvatne izvedbe kirurških operacija (gornji trbušni i prsni koš), endoskopski postupci (bronhoskopija, laparoskopija itd.), manipulacija kostiju i ligamenta;
• stvaranje potpune imobilizacije u mikrokirurškim operacijama; sprječavanje drhtanja umjetnom hipotermijom;
• smanjenje potrebe za anestetičkim sredstvima. Izbor MP ovisi u velikoj mjeri o razdoblju opće anestezije: indukcija, održavanje i oporavak.

Indukcija

Brzina pojave učinka i dobiveni uvjeti za intubaciju se uglavnom koriste za određivanje izbora MP indukcije. Također je potrebno uzeti u obzir trajanje postupka i potrebnu dubinu myoplege, kao i status pacijenta - anatomske osobine, stanje cirkulacije.

Mišićni relaksanti za indukciju trebaju imati brz nastup. Suxametonijev klorid u tom smislu ostaje nenadmašan, ali njegova upotreba je ograničena brojnim nuspojavama. Na mnogo načina, on je zamijenio rocuronium - ako se koristi dušnika intubacija može se provesti na kraju prve minute. Druga ne-depolarizirana miorelaksanse (mivakutium klorid, bromid vekuronium, atrakurium bezilat i cisatracurium besilat) omogućuju intubirati dušnik 2-3 min, na prikladnom indukcije tehnike također osigurava optimalne uvjete za siguran intubacije. Dugo-djelujući za relaksaciju mišića (pankuronium bromid i pipekuroniya bromid) nije racionalno koristiti intubaciju.

Održavanje anestezije

Pri odabiru MP za održavanje bloka važni su čimbenici kao što su očekivano trajanje operacije i NMB, njegova predvidljivost, tehnika korištena za opuštanje.

Posljednja dva čimbenika u velikoj mjeri određuju upravljivost SGB tijekom anestezije. Učinak MP ne ovisi o načinu primjene (infuzija ili bolus), ali s infuzijom srednjeg trajanja MP osigurava glatku myoplegiju i predvidljivost učinka.

Kratko trajanje djelovanja mivakutium klorid se koristi u kirurškim zahvatima koji zahtijevaju isključivanje spontanog disanja za kratko vrijeme (npr endoskopska kirurgija), osobito u ambulantnim i bolničkim jedan dan, ili za vrijeme operacije, kada je termin operacije je teško predvidjeti.

Primjena MP prosječno trajanje (vekuronium bromid, rocuronium, atrakurium bezilat i cisatracurium besilat) mioplegii postiže učinkovito, osobito kada se kontinuirana infuzija tijekom operacija vrlo različitog trajanja. Upotreba dugodjelujućeg MP (tubokurarin klorida, pankuronium bromid i pipekuroniya bromid) opravdano tijekom dugih operacija, i u slučaju poznate oslobodi i prijelaz u ranom postoperativnom periodu produženjem mehaničkom ventilacijom.

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i bubrega, racionalnije je koristiti mišiće relaksante s organsko-neovisnim metabolizmom (atrakurija bezilata i cisatracurium bezylate).

Oporavak

Razdoblje oporavka je najopasnije zbog razvoja komplikacija zbog uvođenja MP (rezidualna kurarizacija i recidiva). Najčešće se javljaju nakon uporabe MP-a s dugim djelovanjem. Tako je učestalost postoperativnih plućnih komplikacija u istim skupinama bolesnika s dugotrajnim MP bila 16,9% u usporedbi s prosječnim trajanjem od 5,4% MP. Stoga, uporaba potonjeg obično prati i glatki period oporavka.

Ponavljanje povezano s provođenjem dekurarizacije s neostiginom također je najčešće potrebno pri korištenju dugog MP. Osim toga, valja napomenuti da upotreba samog neostigmina može dovesti do razvoja ozbiljnih nuspojava.

U vrijeme korištenja zastupnika, također je potrebno uzeti u obzir troškove droga. Ne ulazeći u detaljniju analizu farmakoekonomika MP i dobro zna da ne samo i ne toliko cijena određuje stvarne troškove u liječenju bolesnika, treba napomenuti da je cijena ultra suxamethonium droga klorida i MP produženog djelovanja je znatno niža od miorelaksanata kratkog i srednjeg trajanja.

Zaključno, predstavljamo preporuke jednog od vodećih stručnjaka iz područja MP istraživanja dr. J. Viby-Mogensena po izboru zastupnika:

• intubacija traheje:
  • suxametonij klorid;
  • rokururon bromid;
• postupci nepoznatog trajanja:
  •  miwakuria klorid;
• vrlo kratki postupci (manje od 30 min)
  • operacija u kojima treba izbjegavati primjenu antikolinesteraznih lijekova:
  • miwakuria klorid;
• operacije srednjeg trajanja (30-60 min):
  • bilo koji zastupnik srednjeg trajanja;
• dugoročne operacije (više od 60 min):
  • cis-tetraciklin besilat;
  • jedan od zastupnika prosječnog trajanja djelovanja;
• bolesnici s kardiovaskularnim bolestima:
  • sukcinimid bromid ili cis-tetraciklin besilat;
• bolesnika s jetrom i / ili bubrežnim bolestima:
  • cis-tetraciklin besilat;
  • besilat atrakcija;
• u slučajevima kada je potrebno izbjeći oslobađanje histamina (na primjer, alergije ili bronhijalna astma):
  • cis-tetraciklin besilat;
  • sukcinat bromid;
  • rokuronij bromid.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Kako bi se predstavio mehanizam djelovanja mišićnih relaksanta, potrebno je razmotriti mehanizam neuromuskularne provodljivosti (NLM), koji je detaljno opisao Bowman.

Tipično tijelo neuronske stanice motor sadrži jezgru očigledne, mnogi dendritima i jedan medullated aksona. Svaka ogranka aksona završava na jednom mišićnom vlaknu, stvarajući neuromuskularnu sinapsu. To je zatvaranje membrane živca i vlakna (presinaptički membrane i kraj motora s ploča nikotinochuvstvitelnymi holinoretseptorami) odvojen sinaptičke pukotine napuni međustanične sastav tekućine one u krvnoj plazmi. Presinaptički terminal membrana je neurosecretornih aparat, nakon čega je u promjeru sarkoplazmatskog vakuola od oko 50 nm sadržana neurotransmitera acetilkolina (ACh). S druge strane, nikotin osjetljiv nekolinergik postsinaptički membrane imaju visoki afinitet za ACh.

Kolin i acetat su neophodni za sintezu ACh. Oni ulaze u vakuum iz gubitka izvanstanične tekućine i zatim se pohranjuju u mitohondrijima u obliku acetilcoenzim-A. Druge molekule korištene za sintezu i skladištenje AX sintetiziraju se u tijelu stanice i prenose do kraja živca. Glavni enzim koji katalizira sintezu AX na kraju živca je kolin-O-acetiltransferaza. Vacuoles se nalaze u trokutastim poljem, čiji vrh sadrži zadebljan dio membrane, poznat kao aktivna zona. Vlažna mjesta ispuštanja nalaze se na obje strane ovih aktivnih zona, poravnata točno duž suprotnih ramena - zakrivljenosti na postsinaptičnoj membrani. Post-sinaptički receptori koncentrirani su samo na tim ramenima.

Suvremeno razumijevanje fiziologije NRM-a potvrđuje kvantnu teoriju. Kao odgovor na dolazni impuls živaca, kanali kalcija reagiraju na napetost otvoreni, a kalcijevi ioni brzo ulaze u živčani kraj, povezujući se s kalmodulinom. Kompleks kalcija i kalmodulina uzrokuje interakciju vezikula s živčanim end-membranom što zauzvrat dovodi do oslobađanja AX u sinaptički rascjep.

Brza promjena stimulacije zahtijeva da živac povećava količinu ACh (proces poznat kao mobilizacija). Mobilizacija uključuje transport kolina, sintezu acetilcoenzima A i kretanje vakuola do mjesta oslobađanja. U normalnim uvjetima, živci mogu mobilizirati posrednika (u ovom slučaju - AC) dovoljno brzo da zamijeni onu koja je ostvarena kao rezultat prethodnog prijenosa.

Oslobođeni AX prelazi sinapsi i veže se na holinoreceptore postinaptičke membrane. Ti receptori se sastoje od 5 podjedinica od kojih 2 (a-podjedinica) mogu vezati AX molekule i sadržavati mjesta za vezanje. Stvaranje kompleksa AX i receptora dovode do konformacijskih promjena u pridruženom specifičnom proteinu, zbog čega se kationni kanali otvaraju. Kroz njih idu natrij i kalcij u stanicu, a kalijevi ioni iz ćelije, postoji električni potencijal koji se prenosi u susjednu mišićnu stanicu. Ako ovaj potencijal prelazi potrebni prag za susjedni mišić, nastaje akcijski potencijal koji prolazi kroz membranu mišićnog vlakna i započinje proces kontrakcije. U tom slučaju dolazi do sinaptičke depolarizacije.

Akcijski potencijal motorne ploče proteže se duž membrane mišićnih stanica i tzv. T-tube sustava, koji otvara natrijeve kanale i oslobađa kalcij iz sarkoplazmatskog retikuluma. Ovaj oslobodeni kalcij uzrokuje interakciju kontraktilnih proteina aktina i miozina, a dolazi do kontrakcije mišićnih vlakana.

Količina kontrakcije mišića ne ovisi o uzbuđenju živca i veličini akcijskog potencijala (koji je proces poznat kao "sve ili ništa"), ali ovisi o broju mišićnih vlakana uključenih u proces kontrakcije. U normalnim uvjetima, količina oslobođenih AX i postsinaptičkih receptora znatno premašuje prag potrebnu za kontrakciju mišića.

AH u milisekundama prekinut u vezi s uništenjem njegove acetilkolinesteraze (što se zove specifična ili istina kolinesteraza) na kolina i octene kiseline. Acetilkolinesteraze nalazi u sinaptičkom procjepu na postsinaptičke membranskih nabora i uvijek je prisutan u sinapsi. Nakon razaranja s ACh receptora kompleksom i posljednjeg pod utjecajem biorazgradnje acetilkolinesteraze ionskih kanala su zatvorene, a javlja repolarizacije postsinaptički membrane oporavi svoju sposobnost da odgovore na sljedeći bolus acetilkolina. Mišića vlakno s prestanku širenja akcijskog potencijala natrijevih kanala u mišićnih vlakana su zatvorene, kalcij teče natrag u sarkoplazmatskog mreže i mišića opušta.

Mehanizam djelovanja ne-depolarizirana sredstva živčano-mišićnog blokiranja je da ima afinitet za receptore za acetilkolin i natječu se za njih AH (zbog čega se također naziva natjecateljski), sprječava pristup receptor. Kao rezultat utjecaja krajnje ploče motora privremeno gubi sposobnost depolarizacije i mišićnih vlakana kako bi se smanjila (tako da ti ne-polarizirana za relaksaciju mišića se zove). Dakle, u prisutnosti tubokurarin klorida odašiljača mobilizacije usporavaju oslobađanje ACh nije u mogućnosti osigurati stopu ulaznih naredbi (poticaji) - kao rezultat reakcije mišića smanjuje ili prestaje.

Prestanak NMB uzrokovane ne-depolarizirana sredstva za relaksaciju mišića može ubrzati primjenom antikolinesteraza (neostigmin metil sulfat) koji su kolinesteraze blokiranje, što dovodi do nakupljanja ACh.

Mioparalitichesky uzrokuje depolarizaciju miorelaksanata je povezana s činjenicom da oni djeluju na sinapse je kao Umjetničkoj akademiji zbog svoje strukturne sličnosti s njima, što uzrokuje depolarizacije živčane sinapse. Stoga ih nazivaju depolariziranje. Međutim, otkako depolarizirana za relaksaciju mišića ne brišu iz receptora i ne hidroliziraju odmah atsetiholinesterazoy, oni blokiraju pristup ACH receptore i donji završnu osjetljivost na ACh. Ova relativno stabilna depolarizacija popraćena je relaksacijom mišićnih vlakana. U ovom slučaju, repolarizacija terminalne ploče nije moguća dok depolarizirani mišićni relaksant nije povezan s hinoreceptorima sinapse. Korištenje agensa antikolinesteraze s takvim blokom je nedjelotvorno, jer Akumulirajući AH samo će pojačati depolarizaciju. Depolarizirajući mišićni relaksanti brzo se podijele pseudokolinesterazom krvnog seruma, tako da nemaju antidot osim svježe krvi ili svježe smrznute plazme.

Takav NMB temelju depolarizacijske sinapse, pozvao prve faze depolarizirana blok. Međutim, u svim slučajevima, čak i jedna administracija depolariziranje opuštanje mišića, a da ne spominjemo primjenu opetovanih doza u završnu takve promjene su otkrili uzrokovane početno depolariziranog blokade, koji je tada vodio vrsti nondepolarizing razvoj blokadi. Ovaj takozvani druga faza akcije (stara terminologija - „dvostruki blok”) depolariziranje opuštanje mišića. Mehanizam druge faze djelovanja ostaje jedna od misterija farmakologije. Druga faza djelovanja može se ukloniti antikolinesteraznim lijekovima i pogoršati nondepolarizacijskim mišićnim relaksantima.

Za karakteriziranje NMB relaksanta se koriste kada se koristi pokazatelje poput djelovanja (vrijeme od primjene do kraja punog bloka), trajanje (u trajanju od potpune bloka) i razdoblje oporavka (vrijeme za 95% oporavak neuromuskularne vodljivosti). Točna procjena ovih karakteristika provodi se na temelju myografskih studija s električnom stimulacijom i u velikoj mjeri ovisi o dozi mišićnog relaksanta.

Klinički, početak djelovanja je vrijeme kroz koje se intubacija traheje može izvesti u ugodnim uvjetima; trajanje bloka je vrijeme kroz koje je potrebna sljedeća doza mišićnog relaksanta da produlji efektivnu myoplegiju; razdoblje oporavka je vrijeme kada se traheja može ekstubirati i pacijent će moći adekvatno samostalno prozračivati.

Da bi se procijenila jačina mišića za opuštanje, uvedena je vrijednost "učinkovite doze", ED95. Doza MP koja je potrebna za 95% supresiju kontraktilnog odgovora mišića palcem palca kao odgovor na iritaciju ulnarnog živca. Za intubiranje traheja obično se koristi 2 ili čak 3 ED95.

Farmakološki učinci Depolarizirajućih mišićnih relaksanta

Jedini predstavnik skupine depolarizirajućih mišićnih relaksanata je suksametonijklorid. To je također jedini JIC ultrashort akcije.

Učinkovite doze mišićnih relaksanata

Lijek	EDg5, mg / kg (odrasli)	Preporučene doze za intubaciju, mg / kg
Pancuronij bromid	0,067	0,06-0,08
Tubocurarin klorid	0.48	0.5
Heksa bromid	0043	0.1
Atraktivnost besilata	0.21	0,4 - 0,6
Miwakurij klorid	0.05	0,07
Cis-tetraciklin besilat	0,305	0.2
Rokururon bromid	0.29	0.15
Suxametonijklorid	1-2	0.6

Opuštanje skeletnih mišića glavni je farmakološki učinak ovog lijeka. Efekat miorelaksiruyuschee uzrokovan suksametonij kloridom, karakteriziran je sljedećim: i kompletan NMB javlja se unutar 30-40 sekundi. Trajanje blokade je prilično kratko, obično 4-6 minuta;

• Prva faza depolarizacijskog bloka popraćena je grčevitim trzajima i kontrakcijama mišića koji počinju od trenutka njihovog uvođenja i pada nakon 40 sekundi. Vjerojatno je ovaj fenomen povezan s istovremenom depolarizacijom većine neuromuskularnih sinapsa. Fibrilacija mišića može uzrokovati niz negativnih posljedica za pacijenta, pa se zbog njihove prevencije koriste (s većim ili manjim uspjehom) različite metode prevencije. Najčešće je ovo prethodno uvođenje malih doza nondepolariziranih relaksanata (tzv. Precurarizacija). Glavni negativni učinci fibrilacije mišića su sljedeće dvije karakteristike lijekova ove skupine:
  • pojava postoperativne boli u mišićima kod bolesnika;
  • nakon primjene depolarizacijskih mišićnih relaksanata dolazi do oslobađanja kalija, koji s početnom hiperkalijemijom može dovesti do ozbiljnih komplikacija do srčanog udara;
  • razvoj druge faze akcije (razvoj ne-depolarizirajuće jedinice) može se očitovati nepredvidivim produljenjem bloka;
  • prekomjerno produljenje bloka također se opaža kvalitativnim ili kvantitativnim nedostatkom pseudokolinesteraze, enzima koji uništava suksametonij klorid u tijelu. Takva patologija se nalazi u 1 od 3.000 pacijenata. Koncentracija pseudokolinesteraze može se smanjiti u trudnoći, bolesti jetre i pod utjecajem nekih lijekova (neostigmin metil sulfat, ciklofosfamid, mekloretamin, trimetapan). Osim što utječe na kontraktilnost skeletnih mišića suksametonij, klorid uzrokuje druge farmakološke učinke.

Depolarizirajući relaksanti mogu povećati intraokularni tlak. Stoga ih treba koristiti s pažnjom kod bolesnika s glaukomom, au bolesnika s prodornim ranom treba izbjegavati njihove oči kad god je to moguće.

Uvođenje suxamethonium klorid može izazvati pojavu maligne hipertermije - akutni sindrom hypermetabolic prvi put opisan 1960. Vjerovalo se da se razvije zbog prekomjernog oslobađanja kalcijevih iona iz sarkoplazmatskog retikuluma, koje je popraćeno s mišićnoj ukočenosti i povećanom proizvodnjom topline. Temelj za razvoj maligne hipertermije su genetski defekti oslobađajući kalcijevih kanala imaju autosomno dominantni prirodu. Kao izravna podražaja izazivaju patološki proces može djelovati depolyaruzuyuschie relaksanta tipa suxamethonium klorida i neke inhalacijskog anestetika.

Suxametonij klorid stimulira ne samo N-kolinergičke receptore neuromuskularne sinapse, već i kolinergičke receptore drugih organa i tkiva. To je osobito očito u njegovom djelovanju na CAS u obliku povećanja ili smanjenja krvnog tlaka i brzine otkucaja srca. Metabolitni suksametonij klorid, sukcinilmono-kolin, potiče M-holinorijalni sinoatrijski čvor koji uzrokuje bradikardiju. Ponekad suxametonij klorid uzrokuje nodularnu bradikardiju i ventrikularne ektopijske ritmove.

Suxametonij klorid češće nego drugi mišićni relaksanti spominje se u literaturi u vezi s pojavom slučajeva anafilaksije. Vjeruje se da može djelovati kao pravi alergeni i izazvati stvaranje antigena u ljudskom tijelu. Konkretno, već je dokazana prisutnost IgE protutijela (IgE-imunoglobulini klase E) u kvaternarne amonijeve skupine molekule suksametonij klorida.

Farmakološki učinci nondepolarizirajućih mišićnih relaksanta

Ne-depolariziranje uključuje kratke, srednje i dugotrajne mišiće relaksante. Trenutno, najčešće u kliničkoj praksi, koriste se lijekovi serije steroida i benzilizokinolina. Učinak relaksiranja mišića nondepolarizirajućih mišićnih relaksanta karakterizira sljedeće:

• sporiji u usporedbi sa suksametonij kloridom, početak HMB: unutar 1-5 min, ovisno o vrsti lijeka i njegovoj dozi;
• znatno trajanje NMB, što premašuje trajanje depolarizacijskih lijekova. Trajanje djelovanja je od 12 do 60 minuta i ovisi uglavnom o vrsti lijekova;
• za razliku od depolarizirajućih blokatora, primjena LS u ne-depolarizacijskim serijama nije popraćena fibrilacijom mišića i kao posljedica postoperativne mišićne boli i oslobađanja kalijuma;
• kraj HMB s njegovim potpunim oporavkom može se ubrzati primjenom lijekova s antikolinesterazom (neostigmin metil sulfat). Ovaj se proces naziva decurarizacija - obnova neuromuskularne funkcije primjenom inhibitora kolinesteraze;
• jedan od nedostataka većine nondepolariziranih mišićnih relaksanata je veća ili manja kumulacija svih lijekova ove skupine, što rezultira slabim predviđenim povećanjem trajanja bloka;
• Drugi značajan nedostatak tih lijekova je ovisnost karakteristika induciranog HMB na jetru i / ili funkciju bubrega u vezi s mehanizmima njihove eliminacije. U bolesnika s oštećenim funkcijama tih organa, trajanje bloka i osobito oporavak NRM može se značajno povećati;
• Korištenje ne-depolarizirajućih mišićnih relaksanata može biti popraćeno fenomenima rezidualne kurarizacije, tj. Proširenje SSC-a nakon obnove NRM-a. Ovaj fenomen, koji značajno komplicira tijek anestezije, povezan je sa sljedećim mehanizmom.

Pri dobivanju NMP broja postsinaptičkih receptora kolinergičkim je znatno veći nego što je potrebno obnoviti aktivnost mišića. Dakle, čak i pri normalnim stopama dišnih snage, kapacitet pluća, test uzdignute glave za 5 sekundi i drugih klasičnih testova ukazuju na potpuni prestanak nmb, do 70-80% od receptora mogu još uvijek biti okupirana od strane ne-polarizirana opuštanje mišića, čime se zadržava sposobnost da se ponovno razvoju nmb , Dakle, klinički i molekularni oporavak NRM-a nije isti. Klinički može biti 100%, a 70% receptora postsinaptičkim membrane tako zauzimaju molekule MP, iako puni obnova klinički, još uvijek nije na molekularnoj razini. Tako relaksansi prosječno trajanje mnogo brže besplatno receptor na molekularnoj razini, u odnosu na dugo-djelujući lijek. Razvoj tolerancije na akciji MP promatrati samo kada se koriste u intenzivnoj terapiji za njihovo dugoročno (preko nekoliko dana) kontinuirano primjenjuju.

Nondepolarising mišićni relaksanti također imaju druge farmakološke učinke u tijelu.

Baš kao i suksametonij klorid, mogu stimulirati oslobađanje histamina. Taj se efekt može povezati s dva osnovna mehanizma. Prvi, prilično rijedak, nastaje zbog razvoja imunološke reakcije (anafilaktičke). U tom slučaju, antigen-MP se veže na specifične imunoglobuline (Ig), obično IgE, koji je fiksiran na površini mastocita i potiče oslobađanje endogenih vazoaktivnih tvari. Dopunska kaskada nije uključena u isto vrijeme. Uz histamin, endogene vazoaktivne tvari uključuju proteaze, oksidacijske enzime, adenozin, triptaza i heparin. Kao ekstremna manifestacija, anafilaktički šok se javlja kao odgovor na to. Istovremeno uzrokovane tim agenata infarkta miokarda, periferna vazodilatacija, oštar porast propusnosti kapilara i grč koronarnih arterija je uzrok duboke hipotenzije, pa čak i srčanog zastoja. Imunološka reakcija obično se opaža ako se ranije ovaj pacijent uzima za opuštanje mišića, pa je stoga proizvodnja protutijela već stimulirana.

Otpuštanje histamina tijekom primjene ne-depolarizirajućeg MP uglavnom je povezano s drugim mehanizmom - izravnim kemijskim učinkom lijekova na mastociti bez uključivanja u interakciju površinske Ig (anafilaktoidne reakcije). Zbog toga nije potrebna preliminarna senzibilizacija.

Među uzrocima alergijskih reakcija u općoj anesteziji MP stoji 1. Položaju: 70% svih alergijskih reakcija u anesteziologije povezanih sa MP. Veliki centara analiza teških alergijskih reakcija u anesteziologije u Francuskoj je pokazala da je reakcija po život opasne javljaju sa frekvencijom od oko 1: 3.500 do 1: 10 000 anestezije (obično 1: 3500), a polovina od njih su uzrokovane imunološke reakcije i kemijske pola.

Tako 72% imunološke reakcije kod žena i 28% muškaraca i 70% od tih reakcija su povezane s primjenom MP. U većini slučajeva (43% slučajeva), uzrokuju imunološke reakcije je suxamethonium klorid, 37% je povezano s davanjem vekuronium bromida, 6,8% - uvođenje atrakurium bezilat i 0,13% - pankuronium bromid.

Gotovo svi mišićni relaksanti mogu imati više ili manje utjecaja na cirkulacijski sustav. Hemodinamski poremećaji u korištenju različitih MP mogu imati sljedeće razloge:

• ganglionski blok - depresija širenja impulsa u simpatičkim ganglijima i vazodilatacija arteriola s arterijskom hipertenzijom i smanjenjem srčanog ritma (tubocurarin klorid);
• blok muskarinskog receptora - vagolitsko djelovanje s smanjenjem brzine otkucaja srca (pankuronijev bromid, rokuronij bromid);
• vagomimetichesky učinak - povećana brzina otkucaja srca i aritmija (sikametoniya klorid);
• blokada norepinefrinske resinteze u simpatičkoj sinapsi i miokardiju s povećanom brzinom otkucaja srca (pankuronijev bromid, veuronij bromid);
• otpuštanje histamina (suksametonij klorid, tubokurarin klorid, miakurij klorid, atrakurium bezilat).

Farmakokinetika

Svi kvaterni amonijevi derivati, koji uključuju nondepolariziranje mišićnih relaksanata, slabo se apsorbiraju u probavnom traktu, ali dovoljno dobro iz mišićnog tkiva. Brzog učinka postiže se pomoću / na putu primjene, što je glavni u anestezijskoj praksi. Vrlo rijetko je davanje suksametonij klorida u / m ili pod jezikom. U tom slučaju početak djelovanja produžuje se 3-4 puta u usporedbi s IV. Iz sistemske cirkulacije, mišićni relaksanti moraju proći vanstanični prostori na svoje mjesto djelovanja. To je povezano s određenim kašnjenjem brzine razvoja njihovog miopiranog učinka, što je definitivno ograničenje kvaternih amonijevih derivata u slučaju intubacije u hitnim slučajevima.

Miorelaxanti se brzo distribuiraju u organe i tkiva tijela. Budući da mišićni relaksanti djeluju uglavnom na području neuromuskularnih sinapsi, izračun njihove doze prvenstveno se temelji na mišićnoj masi, a ne ukupnoj tjelesnoj težini. Stoga, u pretilih bolesnika, predoziranje je češće opasno, a kod mršavih bolesnika - neadekvatna doza.

Suxametonij klorid je karakteriziran najbržim početkom djelovanja (1 do 1,5 minuta), što je objašnjeno zbog njegove slabe topljivosti u masti. Među ne-depolariziranim zastupnicima, rokururon bromid (1-2 min) ima najveću brzinu razvoja učinka. To je zbog brzog postizanja ravnoteže između koncentracije lijekova u plazmi i postsinaptičkih receptora, što osigurava brzi razvoj HMB.

U tijelu, suxamethonium klorid Pseudokolinesteraza brzo hidrolizira u serumu kolina i jantarna kiselina, s kojom je povezan ekstremno kratko trajanje djelovanja ovog lijeka (6-8 min). Metabolizam je uznemiren hipotermijom i nedostatkom pseudokolinesteraze. Razlog za ovaj nedostatak može biti nasljedni čimbenici: 2% bolesnika, jedan od dva alela gena može biti patološka Pseudokolinesteraza koja produljuje trajanje učinka do 20-30 minuta, a jedan za 3000 utvrdio povredu oba alela, što je rezultiralo nmb može trajati i do 6 -8 sati. Osim toga, redukcija Pseudokolinesteraza aktivnost može se uočiti kod bolesti jetre, trudnoća, hipotireoze, bubrega i umjetne cirkulacije. U tim se slučajevima produžuje trajanje lijeka.

Klorid mivakuriya metabolizma kao suxamethonium klorid, uglavnom ovisi o aktivnosti plazma kolinesteraze. To je ono što nam omogućava pretpostaviti da mišićni relaksanti nisu nakupljeni u tijelu. Kao rezultat metabolizma nastaju kvartemi monoesteri, kvaterni alkoholi i dikarboksilna kiselina. Samo mala količina aktivnih lijekova izlučuje se nepromijenjena u mokraći i žuči. Mivakutium klorid, sastoji se od tri stereoizomera trans-trans i cis-trans koja čini oko 94% svoje potencije i cis-cis izomera. Farmakokinetika dva glavna izomera (trans-trans i cis-trans) mivakutium klorid, sastoji se u tome da oni imaju vrlo visoku razmak (53 i 92 mL / min / kg), a donje volumen raspodjele (0,1 i 0,3 / l kg), tako da T1 / 2 od ta dva izomera iznosi oko 2 minute. Cis-cis izomer koji ima manje od 0,1 puta potentnost druga dva stereoizomera, nisku ima volumen raspodjele (0.3 L / kg) i nizak klirens (samo 4,2 ml / min / kg), u svezi s kojim T1 / 2 je 55 minuta, ali, u pravilu, ne krši obilježja jedinice.

Vecuronijev bromid je u velikoj mjeri metaboliziran u jetri formiranjem aktivnog metabolita - 5-hidroksi-rouxvicuronium. Međutim, čak i kod ponovljene primjene, akumulacija lijekova nije bila promatrana. Vecuronijev bromid se odnosi na srednjoročne MP.

Farmakokinetika atrakurium bezilat je jedinstven prirode njegova metabolizma: pod fiziološkim uvjetima (normalna tjelesna temperatura i pH) na tijelo atrakurium bezilat molekula prolazi kroz spontanu samouništenja mehanizam razgradnje bez sudjelovanja enzima, tako da je t1 / 2 približno 20 minuta. Ovaj mehanizam spontane biorazgradnje lijekova poznat je kao uklanjanje Hofmann. Kemijska struktura atrakurium bezilat sadrži estersku skupinu, te oko 6% PM podleže hidrolizi estera. Budući da je eliminacija atrakurium bezilat općenito organonezavisimym proces, njegove farmakokinetički parametri ne razlikuju u zdravih ispitanika i bolesnika s jetrenom ili bubrežnom insuficijencijom. Tako, T1 / 2 je u zdravih osoba i pacijenata u terminalnim fazama jetre ili insuficijencije bubrega je redom 19.9, 22.3 i 20.1 min.

Treba napomenuti da atrakurium bezilata treba čuvati na temperaturi od 2 do 8 ° C. Na sobnoj temperaturi, svaki mjesec skladištenje smanjuje snagu lijekova u vezi s uklanjanjem Hofmann za 5-10%.

Niti jedan od stvorenih metabolita nema blokirajuće neuromuskularno djelovanje. Istovremeno, jedan od njih, laudanozin, kada se primjenjuje u vrlo visokim dozama štakorima i psima, ima konvulzivnu aktivnost. Međutim, kod ljudi, koncentracija laudanozina, čak i kod mnogih mjeseci infuzije, bila je 3 puta niža od praga za razvoj konvulzija. Konvulzivni učinci laudanozina mogu biti od kliničkog značaja kada se koriste prekomjerno visoke doze ili u bolesnika s jetrenom insuficijencijom, metabolizira se u jetri.

Cisatracurium bezilat je jedan od 10 izomera atrakurija (11-cis-11'-cis-izomera). Stoga, u organizmu cisatracurium bezilata također se podvrgava Hoffmannovom eliminacijskom neovisnom organu. Farmakokinetički parametri su u osnovi slični onima atrakuriumbutilata. Budući da je to moćniji relaksant mišića od atrakuriumbutilata, primjenjuje se u manjim dozama, pa se laudanozin proizvodi u manjim količinama.

Oko 10% pankuronijevog bromida i pi-procuronijevog bromida metaboliziraju se u jetri. Jedan od metabolita pankuronijevog bromida i pipcuronijevog bromida (3-hidroksipancuronija i 3-hidroksipipecuronija) ima otprilike polovicu aktivnosti originalnog lijeka. To može biti jedan od razloga za kumulativni učinak tih lijekova i njihov produljeni mioparalitički učinak.

Proces eliminacije (metabolizam i izlučivanje) mnogih MP povezan je s funkcionalnim stanjem jetre i bubrega. Ozbiljna oštećenja jetre mogu odgoditi eliminaciju takvih lijekova kao što su veuronium bromid i rokururon bromid, povećavajući T1 / 2. Bubrezi su glavni način izlučivanja pankuronijevog bromida i pipecuronij bromida. Postojeće bolesti jetre i bubrega također bi se trebale uzeti u obzir pri uporabi suksametonij klorida. Odabrani agensi za ove bolesti su atrakurium bezilat i cisatracurium bezilat uslijed karakteristične eliminacije organa.

Kontraindikacije i opomene

Apsolutne kontraindikacije kod uporabe MP kada se koriste tijekom anestezije ručna ventilacija, uz poznatu preosjetljivost na lijekove, br. Zabilježene su relativne kontraindikacije za uporabu suksametonij klorida. Ne možete:

• bolesnika s ozljedama očiju;
• s bolestima koji uzrokuju povećanje intrakranijalnog tlaka;
• s nedostatkom kolinesteraze u plazmi;
• s teškim opeklinama;
• s traumatskom paraplegijom ili ozljedama leđne moždine;
• u uvjetima povezanim s rizikom od maligne hipertermije (kongenitalna i distrofična miotonija, Duchenneova mišićna distrofija);
• bolesnika s visokim razinama kalija u plazmi i rizik od srčanih aritmija i srčanog zastoja;
• djeca.

Mnogi čimbenici mogu utjecati na karakteristike BMS-a. Osim toga, s mnogim bolestima, osobito živčanim sustavom i mišićima, reakcija na MP administraciju također može znatno varirati.

Imenovanje MP djece ima određene razlike u odnosu na obje karakteristike razvoja neuromuskularne sinapse u prvim mjesecima života, a uz osobitosti farmakokinetiku MP (povećanje volumena distribucije i eliminacije lijekova usporavanja).

Tijekom trudnoće sikametoniya klorid treba koristiti s oprezom, jer ponovljene injekcije lijekova, kao i moguća prisutnost atipične pseudokolinesteraze u fetalnoj plazmi može uzrokovati jaku inhibiciju NRM.

Upotreba suksametonij klorida u starijih bolesnika nema značajne razlike u odnosu na ostale dobne skupine odraslih osoba.

[6], [7], [8]

Tolerancija i nuspojave

Općenito, tolerancija MP ovisi o takvim svojstvima lijekova kao što su prisutnost kardiovaskularnih učinaka, sposobnost oslobađanja histamina ili uzrokovanje anafilaksije, sposobnost kumuliranja, mogućnost prekida blokova.

Histaminoliberacija i anafilaksija. Vjeruje se da se anesteziolog u prosjeku susreće s teškim histaminskim odgovorom jednom godišnje, ali manje ozbiljno kemijski uzrokovani oslobađanjem histaminskih reakcija pojavljuju se vrlo često.

U pravilu, reakcija na oslobađanje histamina nakon primjene MP ograničena je na reakciju kože, iako se te manifestacije mogu znatno oštrije. Obično, ove reakcije manifestiraju crvenilo kože lica i dojke, rjeđe osip na urtikariji. Takve zastrašujuće komplikacije kao što je pojava teške arterijske hipotenzije, razvoj laringo- i bronhospazam, rijetke su. Najčešće su opisane uz korištenje suksametonij klorida i tubokurarin klorida.

Prema učestalosti učinka histamina, neuromuskularni blokatori mogu biti raspoređeni prema slijedećem rangiranju: suxamethonium chloride> tubocurarin klorid> miwakuria chloride> atrakury bezilat. Slijedeće su približno jednake sposobnosti za histaminolibiranje vekuronijevog bromida, pankuronijevog bromida, pipecuronij bromida, cisatrakurijevog bezila i rokuronij bromida. Pri tome moramo dodati da se u glavnom slučaju odnosi na anafilaktoidne reakcije. Što se tiče istinitih anafilaktičkih reakcija, oni su vrlo rijetki, a najopasniji suxametonijev klorid i vekuronij bromid.

Možda najvažnija stvar za anesteziologa je pitanje kako izbjeći ili smanjiti učinke histamina pomoću MP. U bolesnika s anamnezom alergije treba koristiti opuštanje mišića koje ne uzrokuju značajnu oslobađanje histamina (vekuronium bromid, rocuronium, cisatracurium besilat, pankuronium bromid i pipekuroniya bromid). Za prevenciju učinka histamina preporučuju se sljedeće mjere:

• uključivanje u premedikciju Hl i H2 antagonista, i ako je potrebno, kortikosteroide;
• uvođenje MP što je moguće u središnji venu;
• brzo uvođenje droga;
• uzgoj droga;
• ispiranje sustava izotoničnom otopinom nakon svake MP injekcije;
• Sprječavanje miješanja MP u jednoj štrcaljki s drugim farmakološkim lijekovima.

Korištenje ovih jednostavnih tehnika za bilo koju anesteziju može dramatično smanjiti broj slučajeva histaminskih reakcija u klinici, čak iu bolesnika s alergijskom anamnezom.

Vrlo rijetka, manje predvidljiva i životno ugrožavajuća komplikacija suksametonij klorida je maligna hipertermija. To je gotovo 7 puta češće u djece nego u odraslih osoba. Sindrom karakterizira brz porast tjelesne temperature, značajan porast potrošnje kisika i proizvodnja ugljičnog dioksida. S razvojem maligne hipertermije preporuča se brzo hlađenje tijela, udisanje 100% kisika i kontrolu acidoze. Dantrolen ima odlučujuću ulogu u liječenju sindroma maligne hipertermije. Lijek blokira otpuštanje kalcijevih iona iz sarkoplazmatskog retikuluma, smanjuje tonus mišića i proizvodnju topline. U inozemstvu, u posljednja dva desetljeća, došlo je do značajnog smanjenja učestalosti smrti u razvoju maligne hipertermije koja je povezana s upotrebom dantrolena.

Uz alergijske i hipertermne reakcije, suxametonij klorid ima niz drugih nuspojava koji ograničavaju njegovu upotrebu. To su bolovi mišića, hiperkalemija, povećani intraokularni tlak, povećani ICP, kardiovaskularni učinci. S tim u vezi postoje kontraindikacije za njegovu uporabu.

U velikoj mjeri, sigurnost korištenja MP tijekom anestezije može se osigurati praćenjem NRM-a.

Interakcija

MP se uvijek koristi u obliku različitih kombinacija s drugim farmakološkim sredstvima i nikada se ne koristi u čistom obliku. Oni pružaju jedinu komponentu opće anestezije - myoplegije.

Povoljne kombinacije

Svi inhalacijskih anestetika u različitim stupnjevima pojačati stupanj nmb inducirane i depolarizirana i ne-depolarizirana sredstva. Manje često, taj učinak izražen u dušikovog oksida. Halotan jedinica uzrokuje produljenje od 20% i enfluran i izoflurana - 30%. U tom smislu, upotreba udahnutih anestetika kao sastojak anestetik mora prema tome smanjiti doziranje kao u MP intubacije (ako inhaliranje anestetik se koristi za indukciju) i podupire kada se primjenjuje bolus ili kontinuiranom infuzijom MP brzinu izračuna. Kod primjene doze inhalacijskih anestetika MP obično smanjen za 20-40%.

Vjeruje se da upotreba ketamina za anesteziju također uzrokuje potenciranje učinaka nondepolarizacijskog MP.

Stoga, takve kombinacije mogu smanjiti doze primijenjenih zastupnika i time smanjiti rizik mogućih nuspojava i trošak tih sredstava.

[9], [10], [11], [12], [13]

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pozornost

Inhibitori kolinesteraze (neostigmin metil sulfat) koriste se za dekarifikaciju upotrebom ne-depolarizirajućih zastupnika, ali značajno proširuju prvu fazu depolarizacijskog bloka. Stoga je njihova uporaba opravdana samo u drugoj fazi depolarizacijskog bloka. Treba napomenuti da se to radi u iznimnim slučajevima zbog opasnosti ponavljanja. Rekurarizatsiya - ponovljena paraliza skeletnih mišića, produbljujući preostali učinak MP pod utjecajem nepovoljnih čimbenika nakon obnove odgovarajućeg neovisnog disanja i tonova skeletnih mišića. Najčešći razlog ponovnog pojavljivanja je uporaba lijekova s antikolinesterazom.

Treba napomenuti da uz uporabu metilizosulfata neostigmina za dekuriranje, osim rizika od razvoja ponovnog pojavljivanja, može se pojaviti i niz ozbiljnih nuspojava kao što su:

• bradikardija;
• povećana sekrecija;
• stimulacija glatkih mišića:
  • intestinalna peristaltika;
  • bronhospazam;
• mučnina i povraćanje;
• središnji učinci.

Mnogi antibiotici mogu poremetiti mehanizam NMP-a i potencirati HMB kada se koristi MP. Najjače djelovanje ima polimixin, koji blokira ionske kanale acetilkolinskih receptora. Aminoglikozidi smanjuju osjetljivost postsinaptičke membrane na AX. Tobramicin može imati izravan učinak na mišiće. Slična djelovanja također posjeduju takvi antibiotici kao lincomicin i klindamicin. U tom pogledu, kad god je to moguće, propisivanje gore navedenih antibiotika treba izbjegavati neposredno prije ili za vrijeme kirurškog zahvata, umjesto toga upotrebljavajući druge lijekove ove skupine.

Treba imati na umu da HMB jača sljedeće lijekove:

• antiaritmici (kalcijev antagonisti, kinidin, procainamid, propranolol, lidokain);
• kardiovaskularni lijekovi (nitroglicerin - utječu samo na učinke pancuronijevog bromida);
• diuretici (furosemid i, eventualno, tiazid diuretici i manitol);
• lokalne anestetike;
• magnezijev sulfat i litijev karbonat.

Nasuprot tome, u slučaju produljene prethodne uporabe antikonvulzivnih lijekova, fenitona ili karbamazepina, djelovanje nondepolarizacijskih zastupnika oslabljeno je.

[14], [15], [16], [17]

Neželjene kombinacije

Budući da su relaksanti mišića slabe kiseline, mogu se pojaviti kemijske interakcije između njih kada se pomiješaju s alkalnim otopinama. Takva interakcija nastaje kada se injekcija mišiće šprice i hipnotika u jednu štrcaljku tiopentalnog natrija, što često uzrokuje tešku depresiju cirkulacije.

U tom smislu nemojte miješati mišićne relaksante s drugim lijekovima, osim preporučenih otapala. Štoviše, prije i nakon primjene mišićnog relaksanta, potrebno je oprati iglu ili kanu s neutralnim otopinama.