Adrenostimulansi i adrenomimetici

Svi adrenostimulansi imaju strukturnu sličnost s prirodnim adrenalinom. Neki od njih mogu imati izražena pozitivna inotropna svojstva (kardiotonici), drugi - vazokonstriktorni ili pretežno vazokonstriktorni učinak (fenilefrin, norepinefrin, metoksamin i efedrin) i ujedinjeni su pod nazivom vazopresori.

[ 1 ]

Adrenergički stimulansi i adrenomimetici: mjesto u terapiji

U praksi anesteziologije i intenzivnog liječenja, dominantna metoda primjene kardiotonika i vazopresora je intravenska. Štoviše, adrenomimetici se mogu davati bolusom i koristiti infuzijom. U kliničkoj anesteziologiji, adrenomimetici s pretežno pozitivnim inotropnim i kronotropnim djelovanjem koriste se uglavnom za sljedeće sindrome:

• sindrom niskog CO uzrokovan zatajenjem lijeve ili desne klijetke (LV ili RV) (epinefrin, dopamin, dobutamin, izoproterenol);
• hipotenzivni sindrom (fenilefrin, norepinefrin, metoksamin);
• bradikardija, s poremećajima provođenja (izoproterenol, epinefrin, dobutamin);
• bronhospastični sindrom (epinefrin, efedrin, izoproterenol);
• anafilaktoidna reakcija praćena hemodinamskim poremećajima (epinefrin);
• stanja praćena smanjenom diurezom (dopamin, dopeksamin, fenoldopam).

Kliničke situacije u kojima treba koristiti vazopresore uključuju:

• smanjeni TPS uzrokovan predoziranjem vazodilatatorima ili endotoksemijom (endotoksični šok);
• upotreba inhibitora fosfodiesteraze za održavanje potrebnog perfuzijskog tlaka;
• liječenje zatajenja desne klijetke povezanog s arterijskom hipotenzijom;
• anafilaktički šok;
• intrakardijalni desno-lijevi šant;
• hitna korekcija hemodinamike na pozadini hipovolemije;
• održavanje potrebnog perfuzijskog tlaka u liječenju pacijenata s miokardnom disfunkcijom koja je refraktorna na inotropnu i volumensku terapiju.

Postoje mnogi protokoli koji reguliraju upotrebu kardiotonika ili vazopresora u određenoj kliničkoj situaciji.

Najčešće indikacije za primjenu lijekova ove klase navedene su gore, ali treba naglasiti da svaki lijek ima svoje individualne indikacije. Dakle, epinefrin je lijek izbora u slučaju akutnog srčanog zastoja - u ovom slučaju, osim intravenske infuzije, lijek se primjenjuje intrakardijalno. Epinefrin je nezamjenjiv kod anafilaktičkog šoka, alergijskog edema grkljana, ublažavanja akutnih napadaja bronhijalne astme, alergijskih reakcija koje se razvijaju pri uzimanju lijekova. No ipak, glavna indikacija za njegovu primjenu je akutno zatajenje srca. Adrenergički agonisti djeluju na sve adrenoreceptore u različitom stupnju. Epinefrin se često koristi nakon operacije srca s KPB-om za ispravljanje miokardne disfunkcije uzrokovane reperfuzijom i postishemijskim sindromom. Adrenergički agonisti se preporučaju koristiti u slučajevima sindroma niskog srčanog minutnog volumena na pozadini niskog plućnog otpora. Epinefrin je lijek izbora u liječenju teškog zatajenja LV. Treba naglasiti da je u tim slučajevima potrebno koristiti doze koje ponekad nekoliko puta prelaze 100 ng/kg/min. U takvoj kliničkoj situaciji, kako bi se smanjio pretjerani vazopresorski učinak adrenalina, treba ga kombinirati s vazodilatatorima (npr. nitroglicerin 25-100 ng/kg/min). U dozi od 10-40 ng/kg/min, adrenalin pruža isti hemodinamski učinak kao dopamin u dozi od 2,5-5 mcg/kg/min, ali uzrokuje manju tahikardiju. Kako bi se izbjegla aritmija, tahikardija i ishemija miokarda - učinci koji se razvijaju pri primjeni visokih doza, adrenalin se može kombinirati s beta-blokatorima (npr. esmolol u dozi od 20-50 mg).

Dopamin je lijek izbora kada je potrebna kombinacija inotropnog i vazokonstriktornog djelovanja. Jedna od značajnih negativnih nuspojava dopamina pri primjeni visokih doza lijeka je tahikardija, tahiaritmija i povećana potreba miokarda za kisikom. Dopamin se često koristi u kombinaciji s vazodilatatorima (natrijev nitroprusid ili nitroglicerin), posebno pri primjeni lijeka u visokim dozama. Dopamin je lijek izbora kada postoji kombinacija zatajenja LV i smanjene diureze.

Dobutamin se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji s nitroglicerinom kod plućne hipertenzije, budući da u dozi do 5 mcg/kg/min dobutamin smanjuje plućni vaskularni otpor. Ovo svojstvo dobutamina koristi se za smanjenje naknadnog opterećenja desne klijetke u liječenju zatajenja desne klijetke.

Izoproterenol je lijek izbora u liječenju miokardijalne disfunkcije povezane s bradikardijom i visokim vaskularnim otporom. Osim toga, ovaj lijek treba koristiti u liječenju sindroma niskog koronarnog tlaka u bolesnika s opstruktivnim plućnim bolestima, posebno u bolesnika s bronhijalnom astmom. Negativna kvaliteta izoproterenola je njegova sposobnost smanjenja koronarnog protoka krvi, pa bi upotreba lijeka trebala biti ograničena u bolesnika s koronarnom bolešću srca. Izoproterenol se koristi kod plućne hipertenzije, budući da je jedno od rijetkih sredstava koja uzrokuju vazodilataciju krvnih žila malog kruga cirkulacije. U tom smislu, široko se koristi u liječenju zatajenja desne komore uzrokovanog plućnom hipertenzijom. Izoproterenol povećava automatizam i vodljivost srčanog mišića, zbog čega se koristi kod bradiaritmija, slabosti sinusnog čvora i AV blokova. Prisutnost pozitivnih kronotropnih i bathmotropnih učinaka izoproterenola u kombinaciji sa sposobnošću širenja krvnih žila plućne cirkulacije učinila ga je lijekom izbora za vraćanje ritma i stvaranje najpovoljnijih uvjeta za funkcioniranje desne klijetke nakon transplantacije srca.

U usporedbi s dopaminom i dobutaminom, dopeksamin ima manje izražena inotropna svojstva. Naprotiv, dopeksamin ima izraženija diuretička svojstva, pa se često koristi za poticanje diureze kod septičkog šoka. Osim toga, u ovoj situaciji dopeksamin se koristi i za smanjenje endotoksemije.

Fenilefrin je najčešće korišteni vazopresor. Koristi se kod kolapsa i hipotenzije povezane sa smanjenim vaskularnim tonusom. Osim toga, u kombinaciji s kardiotonicima koristi se u liječenju sindroma niskog CO kako bi se osigurao potreban perfuzijski tlak. U istu svrhu koristi se u slučajevima anafilaktičkog šoka u kombinaciji s adrenalinom i volumenskim opterećenjem. Karakterizira ga brzi početak djelovanja (1-2 min), trajanje djelovanja nakon bolusne primjene je 5 min, terapija se obično započinje dozom od 50-100 mcg, a zatim se prelazi na infuziju lijeka u dozi od 0,1-0,5 mcg/kg/min. Kod anafilaktičkog i septičkog šoka, doze fenilefrina za korekciju vaskularne insuficijencije mogu doseći 1,5-3 mcg/kg/min.

Osim situacija povezanih sa samom hipotenzijom, norepinefrin se propisuje pacijentima s miokardnom disfunkcijom koja je refraktorna na inotropnu i volumensku terapiju kako bi se održao potreban perfuzijski tlak. Norepinefrin se široko koristi za održavanje krvnog tlaka pri korištenju inhibitora fosfodiesteraze za ispravljanje miokardne disfunkcije uzrokovane zatajenjem desne komore. Osim toga, adrenergički agonisti se koriste kod anafilaktoidnih reakcija, kada dolazi do naglog smanjenja sistemskog otpora. Od svih vazopresora, norepinefrin počinje djelovati najbrže - učinak se primjećuje nakon 30 sekundi, trajanje djelovanja nakon bolusne primjene je 2 minute, terapija se obično započinje infuzijom lijeka u dozi od 0,05-0,15 mcg/kg/min.

Efedrin se može koristiti u kliničkim situacijama gdje dolazi do smanjenja sistemskog otpora u bolesnika s opstruktivnim plućnim bolestima, budući da stimuliranjem beta2 receptora efedrin uzrokuje bronhodilataciju. Osim toga, u anesteziološkoj praksi efedrin se koristi za povišenje krvnog tlaka, posebno tijekom spinalne anestezije. Efedrin je pronašao široku primjenu kod mijastenije, narkolepsije, trovanja lijekovima i tabletama za spavanje. Učinak lijeka opaža se nakon 1 minute i traje od 5 do 10 minuta nakon bolusne primjene. Terapija obično počinje dozom od 2,5-5 mg.

Metoksamin se koristi u situacijama kada je potrebno brzo ukloniti hipotenziju, budući da je izuzetno snažan vazokonstriktor. Karakterizira ga brzi početak djelovanja (1-2 min), trajanje djelovanja nakon bolusne primjene je 5-8 min, terapija se obično započinje dozom od 0,2-0,5 mg.

Hiperstimulacija vaskularnih alfa receptora može dovesti do oštre hipertenzije, što može dovesti do hemoragijskog moždanog udara. Kombinacija tahikardije i hipertenzije posebno je opasna, jer mogu izazvati napade angine pektoris kod pacijenata s koronarnom bolešću srca, te dispneju i plućni edem kod pacijenata sa smanjenim funkcionalnim rezervama miokarda.

Stimuliranjem alfa receptora, adrenergički agonisti povećavaju intraokularni tlak, pa se ne mogu koristiti za glaukom.

Primjena visokih doza lijekova koji stimuliraju alfa1 tijekom duljeg vremenskog razdoblja, kao i niskih doza tih lijekova u bolesnika s perifernim vaskularnim bolestima, može uzrokovati vazokonstrikciju i poremećaje periferne cirkulacije. Prva manifestacija pretjerane vazokonstrikcije može biti piloerekcija („guščja kvrga“).

Pri korištenju adrenergičkih sredstava, stimulacija beta2 receptora inhibira oslobađanje inzulina iz stanica gušterače, što može dovesti do hiperglikemije. Stimulacija alfa receptora može biti popraćena povećanjem tonusa sfinktera mokraćnog mjehura i retencijom urina.

Ekstravaskularna primjena adrenergičkih lijekova može rezultirati nekrozom kože i deskvamacijom.

[ 2 ], [ 3 ]

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Mehanizam djelovanja većine farmakoloških učinaka lijekova u ovoj skupini temelji se, kao što i samo ime govori, na stimulaciji različitih adrenergičkih receptora. Pozitivan inotropni učinak ovih lijekova posljedica je učinka na beta-adrenergičke receptore srca, vazokonstrikcija je rezultat stimulacije alfa1-adrenergičkih receptora krvnih žila, a vazodilatacija je posljedica aktivacije i alfa2- i beta2-adrenergičkih receptora. Neki adrenergički stimulansi ove skupine (dopamin i dopeksamin) stimuliraju dopaminske receptore uz adrenergičke receptore, što dovodi do dodatne vazodilatacije i blagog povećanja kontraktilnosti srca. Novi lijek fenoldopam je selektivni stimulans DA1-receptora. Ima snažan selektivni učinak na bubrežne žile, uzrokujući povećanje PC-a. Fenoldopam ima vrlo slab pozitivan inotropni učinak u kombinaciji s vazodilatacijom.

Adrenomimetici imaju izražen učinak na glatke mišiće unutarnjih organa. Stimulacijom beta2-adrenoreceptora bronha, opuštaju glatke mišiće bronha i uklanjaju bronhospazam. Tonus i motilitet gastrointestinalnog trakta i maternice smanjuju se pod utjecajem adrenomimetika (zbog pobuđivanja alfa- i beta-adrenoreceptora), sfinkteri se toniraju (stimulacija alfa-adrenoreceptora). Adrenomimetici imaju blagotvoran učinak na LUT, posebno na pozadini mišićnog umora, što je povezano s povećanjem oslobađanja ACh iz presinaptičkih završetaka, kao i s izravnim učinkom adrenomimetika na mišić.

Adrenomimetici imaju značajan utjecaj na metabolizam. Adrenomimetici stimuliraju glikogenolizu (dolazi do hiperglikemije, povećava se sadržaj mliječne kiseline i kalijevih iona u krvi) i lipolizu (povećanje sadržaja slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi). Glikogenolitički učinak adrenomimetika očito je povezan sa stimulirajućim učinkom na beta2 receptore mišićnih stanica, jetre i aktivacijom membranskog enzima adenilat ciklaze. Potonje dovodi do nakupljanja cAMP-a, koji katalizira pretvorbu glikogena u glukoza-1-fosfat. Ovo svojstvo adrenomimetika, posebno adrenalina, koristi se u liječenju hipoglikemijske kome ili predoziranja inzulinom.

Kada adrenomimetici utječu na središnji živčani sustav, prevladavaju ekscitacijski učinci - mogu se javiti anksioznost, tremor, stimulacija centra za povraćanje itd. Općenito, adrenomimetici potiču metabolizam, povećavajući potrošnju kisika.

Ozbiljnost učinaka adrenergičkih stimulansa određena je sljedećim čimbenicima:

• koncentracija lijekova u plazmi;
• osjetljivost receptora i njegova sposobnost vezanja agonista;
• uvjeti za transport kalcijevih iona u stanicu.

Afinitet određenog lijeka prema određenoj vrsti receptora posebno je važan. Potonji u konačnici određuje djelovanje lijeka.

Ozbiljnost i priroda učinaka mnogih adrenergičkih stimulansa uvelike ovise o korištenoj dozi, budući da osjetljivost adrenergičkih receptora na različite lijekove nije ista.

Na primjer, u malim dozama (30-60 ng/kg/min) epinefrin djeluje uglavnom na beta receptore, u velikim dozama (90 ng/kg/min i više) prevladava alfa stimulacija. U dozi od 10-40 ng/kg/min epinefrin pruža isti hemodinamski učinak kao dopamin u dozi od 2,5-5 mcg/kg/min, a pritom uzrokuje manju tahikardiju. U velikim dozama (60-240 ng/kg/min) adrenomimetici mogu uzrokovati aritmiju, tahikardiju, povećanu potrebu miokarda za kisikom i, kao posljedicu, ishemiju miokarda.

Dopamin, kao i adrenalin, je kardiotonik. Treba napomenuti da je dopamin otprilike 2 puta slabiji od adrenalina u svom učinku na alfa receptore, ali njihovi su učinci usporedivi po svojim inotropnim učincima. U malim dozama (2,5 μg/kg/min), dopamin prvenstveno stimulira dopaminske receptore, a u dozi od 5 μg/kg/min aktivira beta1 i alfa receptore, pri čemu prevladavaju njegovi pozitivni inotropni učinci. U dozi od 7,5 μg/kg/min i većoj prevladava alfa stimulacija, praćena vazokonstrikcijom. U velikim dozama (više od 10-5 μg/kg/min), dopamin uzrokuje prilično izraženu tahikardiju, što ograničava njegovu upotrebu, posebno kod bolesnika s koronarnom bolešću srca. Utvrđeno je da dopamin uzrokuje izraženiju tahikardiju u usporedbi s adrenalinom u dozama koje dovode do istog inotropnog učinka.

Dobutamin, za razliku od adrenalina i idopamina, je inodilatator. U dozi do 5 mcg/kg/min ima uglavnom inotropni i vazodilatacijski učinak, stimulirajući beta1 i beta2-adrenoreceptore i praktički nema učinka na a-adrenoreceptore. U dozi većoj od 5-7 mcg/kg/min, lijek počinje djelovati na a-receptore i time povećava naknadno opterećenje. U smislu inotropnog učinka, dobutamin nije inferiorniji od adrenalina, a nadmašuje dopamin. Glavna prednost dobutamina u odnosu na dopamin i adrenalin je ta što dobutamin u manjoj mjeri povećava potrošnju kisika u miokardu, a u većoj mjeri povećava dostavu kisika u miokard. To je posebno važno kada se koristi kod bolesnika s koronarnom bolešću srca.

Izoproterenol treba biti na prvom mjestu po svom pozitivnom inotropnom učinku. Za postizanje samo inotropnog učinka, izoproterenol se koristi u dozi od 25-50 ng/kg/min. U visokim dozama lijek ima snažan pozitivan kronotropni učinak i zbog tog učinka još više povećava srčanu funkciju.

Dopeksamin je sintetski kateholamin, strukturno sličan dopaminu i dobutaminu. Njegova strukturna sličnost s gore navedenim lijekovima ogleda se u njegovim farmakološkim svojstvima - kombinacija je učinaka dopamina i dobutamina. U usporedbi s dopaminom i dobutaminom, dopeksamin ima manje izražena inotropna svojstva. Optimalne doze dopeksamina, pri kojima su njegovi klinički učinci maksimalno izraženi, kreću se od 1 do 4 mcg/kg/min.

Adrenomimetici, koji u svom spektru djelovanja imaju beta-stimulirajući učinak, mogu skratiti atrioventrikularnu (AV) provođenje i tako doprinijeti razvoju tahiaritmije. Adrenomimetici s predominantnim učinkom na alfa-adrenoreceptore sposobni su povećati vaskularni tonus i mogu se koristiti kao vazopresori.

Farmakokinetika

Bioraspoloživost adrenomimetika uvelike ovisi o načinu primjene. Nakon oralne primjene, lijekovi nisu učinkoviti jer se brzo konjugiraju i oksidiraju u gastrointestinalnoj sluznici. Potkožnom i intramuskularnom primjenom lijekovi se potpunije apsorbiraju, ali brzina njihove apsorpcije određena je prisutnošću ili odsutnošću vazokonstriktornog učinka, koji odgađa taj proces. Prilikom ulaska u sistemski krvotok, adrenomimetici se slabo (10-25%) vežu za alfa-1-kisele glikoproteine krvne plazme. U terapijskim dozama, adrenomimetici praktički ne prodiru u krvožilni sustav (BBB) i nemaju središnje učinke.

U sistemskoj cirkulaciji, većinu adrenomimetika metaboliziraju specifični enzimi MAO i katehol ortometiltransferaza (COMT), koji su prisutni u različitim količinama u jetri, bubrezima, plućima i krvnoj plazmi. Iznimka je izoproterenol, koji nije supstrat za MAO. Neki lijekovi su konjugirani sa sumpornom i glukuronskom kiselinom (dopamin, dopeksamin, dobutamin). Visoka aktivnost COMT-a i MAO u odnosu na adrenomimetike određuje kratko trajanje djelovanja lijekova u ovoj skupini bilo kojim putem primjene. Metaboliti adrenomimetika nemaju farmakološku aktivnost, s izuzetkom metabolita adrenalina. Njegovi metaboliti imaju beta-adrenolitičku aktivnost, što može objasniti brzi razvoj tahifilaksije na adrenalin. Drugi mehanizam tahifilaksije, utvrđen relativno nedavno, je blokiranje djelovanja lijekova beta-arestin proteinom. Ovaj proces se pokreće vezanjem adrenomimetika na odgovarajuće receptore. Adrenomimetici se pojavljuju nepromijenjeni u urinu samo u malim količinama.

Podnošljivost i nuspojave

Spektar nuspojava adrenergičkih lijekova posljedica je njihove prekomjerne stimulacije odgovarajućih adrenergičkih receptora.

Adrenomimetike ne treba propisivati u slučajevima teške arterijske hipertenzije (npr. feokromocitoma), teške ateroskleroze, tahiaritmije, tireotoksikoze. Adrenomimetike s pretežno vazokonstriktornim djelovanjem ne treba koristiti u slučajevima:

• Zatajenje LV na pozadini visokog sistemskog vaskularnog otpora;
• Zatajenje desne komore na pozadini povećanog plućnog otpora;
• renalna hipoperfuzija.

Prilikom liječenja MAO inhibitorima, dozu adrenomimetika treba smanjiti nekoliko puta ili ih uopće ne koristiti. Ne preporučuje se kombiniranje ovih lijekova s nekim općim anesteticima (halotan, ciklopropan). Adrenomimetici se ne smiju koristiti kao početna terapija za hipovolemijski šok. Ako se koriste, onda samo u malim dozama uz pozadinu intenzivne volumenske terapije. Jedna od kontraindikacija je prisutnost bilo kakve prepreke punjenju ili pražnjenju ventrikula: srčana tamponada, konstriktivni perikarditis, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija, aortna stenoza.

Interakcija

Halogenirani inhalacijski anestetici povećavaju osjetljivost miokarda na kateholamine, što može dovesti do životno opasnih srčanih aritmija.

Triciklički antidepresivi pojačavaju hipertenzivni učinak dobutamina, adrenalina, noradrenalina, a smanjuju hipertenzivni učinak dopamina i efedrina; učinak fenilefrina može biti ili pojačan ili oslabljen.

MAO inhibitori uvelike pojačavaju učinke dopamina, adrenalina, norepinefrina i efedrina, stoga njihovu istodobnu primjenu treba izbjegavati.

Upotreba adrenergičkih lijekova u opstetriciji na pozadini upotrebe oksitocina može uzrokovati tešku hipertenziju.

Bretilij i gvanetidin pojačavaju djelovanje dobutamina, adrenalina, noradrenalina i mogu izazvati razvoj srčanih aritmija ili hipertenzije.

Opasno je kombinirati adrenomimetike (posebno adrenalin) s CG zbog povećanog rizika od razvoja intoksikacije.

Nije preporučljivo koristiti adrenomimetike s hipoglikemicima, jer je učinak potonjih oslabljen.