Rituksimab

Rituximab je kimerno monoklonalno antitijelo na CD20 antigen B stanica (rituximab, MabThera). Rituximab je korišten od 1997. Za liječenje limfoma B-stanica ne-Hodgkin, kao i ostali limfomi koji su otporni na standardnu terapiju.

B-limfociti su stanice imunološkog sustava koji su uključeni u razvoj i održavanje stečenog imuniteta, oni se formiraju iz hematopoetskih stanica prekursora u koštanoj srži tijekom života osobe. B limfociti eksprimiraju membranske receptore, uključujući autoreaktivne, te su uključeni u održavanju imunološke tolerancije prema vlastitim antigenima (autoantigene). Greške tolerancije B-stanica, koji se očituju u posebno povrede repertoar autoreaktivnih B stanica dovodi do sinteze autoantitijela. Međutim, važnost B stanica u razvoju autoimunih bolesti nije ograničena na sintezu autoantitijela. Utvrđeno je da su B-stanice i T-stanice () su uključeni i regulaciju imunog odgovora kao i obično, i na pozadini imunološkim procesima, prema tome, B stanice mogu biti obećavajuća terapeutski „ciljeva” kod reumatoidnog artritisa i drugih autoimunih bolesti, reumatskih ,

Izbor CD20 molekulu kao metu za monoklonska antitijela povezanih s obilježjima diferencijacije B-stanica. Tijekom sazrijevanja matičnih stanica u plazma stanice, B limfociti proći nekoliko faza. Za svaku fazu diferencijacije B-stanica je karakteriziran prisustvom specifičnih molekula membranom. CD20 ekspresija je uočena u membrani „rani” i zrelim B limfocitima (ali ne i stabljike) „rani” pre-B, stanice dendrita i plazmi, pa je njihova omotača nije „odustani” regeneraciju bazena B-limfocita i ne utječe na sintezu plazmi protutijela Milken. Nadalje, SB20 ne oslobađa iz membrane B-limfocita u cirkulaciji je odsutan (topljivi oblik), koje se mogu potencijalno ometati interakcije anti-CD20-antitijela u B stanicama. Smatra se da je sposobnost za uklanjanje rituksimabom B-stanice se provoditi pomoću nekoliko mehanizama, uključujući komplementnih i antitijelo-ovisne stanične citotoksičnosti i indukcije apoptoze.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indikacije za uporabu i doziranje

• Neodgovarajući odgovor na inhibitore TNF-a.
• Intolerancija na inhibitore TNF-a.
• Neodgovarajući odgovor na BPD.

Režim doziranja: 2 infuzije od 1000 mg (dani 1 i 15), primjena lijeka u dozi od 500 mg je također značajno učinkovitija od placeba kod pacijenata otpornih na terapiju standardnim BPVP. Smanjiti ozbiljnost reakcija na infuziju prije davanja rituksimab preferirano provodi premedikacije (davanja metilprednisolon 100 mg i.v., te antihistaminicima i paracetamola ako je to potrebno). Kako bi se pojačao učinak, preporučuje se istodobno propisivanje metotreksata. Ako je potrebno, drugi korak liječenja se provodi nakon 24 tjedna.

Prema Edwards, imaju veliko iskustvo dugu uporabu rituksimab, a indikacije za ponovno uvođenje lijeka izraženi su znakovi akutne ili povećane koncentracije CRP za 50% od početnih vrijednosti (RF i IgM titra) plus povećanje intenziteta jutarnje ukočenosti i bol u zglobovima.

Indikacije za ponavljanje liječenja rituximabom:

• preostala aktivnost: DAS 28 je veći od 3,2;
• reaktiviranje bolesti s niskom aktivnošću; Povećajte DAS 28 do 3.2.

Mehanizam djelovanja rituksimaba

U bolesnika s reumatoidnim artritisom u primjeni rituksimab dovodi do gotovo potpune (više od 97%) iscrpljivanje bazena B stanica (CD19) u krvotoku tijekom nekoliko dana. Ovaj učinak ostaje u velikoj većini pacijenata najmanje 6 mjeseci. Uz smanjenje broja stanica sinovijalnih Uočeno smanjenje T-stanica infiltracijom sinovijalne membrane (SDZ) i monocitima / fibroblasta (CD68). U ovom slučaju nije utvrđena jasna veza između broja B-stanica i učinkovitosti rituksimaba. 80% rituximab-B rezistentnih stanica su CD27-pozitivni, što je karakteristično za B stanice memorije. Regeneracija CD27 B limfociti je spor, broj tih stanica ne dosegne 50% osnovica za više od 2 godine na nakon infuzije lijeka. Ponovljeni oblici liječenja rituksimabom dovode do progresivnog smanjenja broja CD27 B stanica. Kao koncentracija „patogeni” aytoantitel (RF antigena ciklički tsitrullinovomu peptida (anti-KPK) znatno je smanjila ukazuju da rituksimab oštećuje autorektivnye B-stanice koje su uključene u razvoj patološkog procesa u reumatoidnom artritisu. Rituksimab učinkovitosti u reumatoidnom artritisu povezana sa značajnim funkciju promjene monociti / makrofagi :. Smanjenje sinteze TNF-alfa i povećanje proizvodnje IL-10, koji ima protuupalno djelovanje efikasnost rituximaba kod pacijenata s reumatoidnim artritisom e korelira sa smanjenjem koncentracije bioloških markera, koji se odnose na težinu autoimune reakcije i upala (titri RF i anti-ISA, IL-6, CRP, serum amiloid proteina A, kalcij veže protein S100 A8 / 9), kao i povećanje koncentracije markeri metabolizma kostiju, ( N-terminalni propeptid prokollagen tip 1 i osteokalcin).

U patogenezi SLE, od posebnog je značaja poremećaj mehanizama supresije autoimunog odgovora. Na pozadini liječenja rituksimabom, procijenjena je promjena količine T-regulatornih stanica CD4 / CD25 i njihove funkcije supresije, sposobne suzbiti proliferaciju autoreaktivnih limfocita. Broj CD4 / CD25 T regulatora povećava se značajno, a njihova aktivnost supresije povećana je 30. I 90. Dana nakon liječenja rituksimabom. S neučinkovitom terapijom rituksimaba, količina CD4 / CD25 T-regulatornih stanica povećala se neznatno, a njihova funkcija ostala je nepromijenjena. Zabilježeno je povećanje razine BohRZ (specifični marker T-regulatornih stanica) u bolesnika koji su u remisiji nakon liječenja rituksimabom. Razvoj remisije popraćen je smanjenjem aktivacije T-pomoćnika i ANF titara. Postizanje djelomične remisije lupusnog nefritisa razvilo se na pozadini supresije stanične ekspresije CD40L na CD4 T-limfocitima, ekspresiju CD699 i HLA-DR. U bolesnika s lezijom CNS-a uspostavljena je korelacija između početka kliničkog učinka rituksimaba i supresije ekspresije CD40 i CD80 uključenih u stimulaciju T stanica. U pozadini liječenja rituksimabom zabilježeno je smanjenje razine antitijela (nukleosomima i DNA) koje sudjeluju u imunopatogenezi SLE.

Farmakokinetika

Rituximab farmakokinetički parametri (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, klirens, volumen distribucije u stabilnom stanju) ne ovise o tome kako se lijek primjenjuje sam ili u kombinaciji s ciklofosfamidom ili metotreksat.

U muškaraca u usporedbi sa ženama, distribucija je veća i lijek se izlučuje brže.

U pozadini primjene rituksimaba u dozi od 1000 mg x 2, primijećeno je brzo, skoro potpuni nestanak B stanica (CD191). U većini pacijenata, nakon liječenja rituksimabom, populacija B stanica počela je oporavljati nakon 6 mjeseci; smanjenje broja perifernih B-stanica imalo je dugotrajni karakter samo u malom dijelu bolesnika (2 godine nakon jednog liječenja broj B stanica ostao je nizak). Nema izravnog odnosa između stupnja iscrpljivanja bazena B-stanica i učinkovitosti liječenja ili pogoršanja bolesti.

Reumatoidni artritis i rituksimab

Rezultati studije učinkovitosti i sigurnosti rituksimaba poslužili su kao osnova za registraciju lijeka za liječenje reumatoidnog artritisa u Sjedinjenim Američkim Državama, Zapadnoj Europi i Rusiji.

Utvrđeno je da je rituksimab učinkovit u teškom reumatoidnom artritisu, kako u monoterapiji, tako iu kombinaciji s metotreksatom, koji je otporan na standardne HDL i inhibitore TNF-a. Učinkovitost monoterapije je nešto niža od one kombinirane terapije. Zahvaljujući imenovanju rituksimaba, kliničko poboljšanje brzo se razlikuje (u prva tri tjedna nakon terapije), dostižući maksimum i 16 tjedana i traje 6-12 mjeseci.

Rendgenskim podacima, kombinirana terapija s rituksimabom, i metotreksat inhibira napredovanje propadanja zglobova kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na DMARD i standardne inhibitore TNF-alfa (prema kriterijima American College of Rheumatology i Europske liga antireumatik). Usporavanje uništavanja zglobova ne ovisi o kliničkom učinku.

Podaci o odnosu učinkovitosti rituksimaba i seropozitivnosti u RF, kao i anti-CCP-ima, proturječni su. Neka istraživanja pokazala su da rituksimab jednako učinkoviti i u seropozitivnih i seronegativne na RF za reumatoidni artritis, dok je drugi - učinak uglavnom uočava kod seropozitivnih pacijenata. Međutim, u seronegativne za RF i / ili anti-KPK pacijenata liječenih s rituksimabom, djelotvornost liječenja (dobra ili umjereni odgovor kriterija European Antireumatski liga) bila je veća nego u placebo grupi.

Učinkovitost ponovljenih tijekova rituksimaba u bolesnika koji su "reagirali" ili "nisu reagirali" na prvi ciklus terapije, kao i "prediktori" odgovora na lijek zahtijevaju daljnje proučavanje. Pri odluci o ponavljanju terapijskih terapija (prosječno 6 mjeseci) potrebno je usredotočiti se na dinamiku kliničkih i laboratorijskih manifestacija bolesti. Podaci o dugotrajnoj uporabi rituksimaba (više od 5 godina) ukazuju na visoku učinkovitost ponovljenih tečaja (5 i više) u 80% bolesnika

U bolesnika s neučinkovitim TNF inhibitorima, rituximab je vjerojatnije da suprimira upalu zglobova (smanjenje DAS28) nego što zamjenjuje jedan TNF inhibitor s drugim (p = 0,01). Djelotvornost rituksimabom, u bolesnika s reumatoidnim artritisom u više pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF inhibitora od više inhibitora TNF, dakle, poželjno ranije termin rituksimabom.

Studije koje su ispitivale učinkovitost ponovljenog tijeka rituksimaba kod pacijenata bez ili nedovoljnog odgovora na prvi tijek liječenja nije proveden. Imenovati inhibitore TNF-alfa ne preporučuje nakon neuspjeha liječenja rituksimabom, jer je povezan s visokim rizikom od infektivnih komplikacija, osobito na nižim razinama B-stanica u perifernoj krvi.

Kontraindikacije

• Preosjetljivost na proteine lijeka ili miševa.
• Akutne teške infekcije.
• Zatajenje srca (IV NYHA).

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Nuspojave

Liječenje rituksimabom dobro se tolerira i rijetko vodi razvoju nuspojava koji zahtijevaju prekid terapije.

Česta nuspojava su reakcije infuzije (30-35% nakon prve infuzije s glukokortikosteroidima kao premedijacija). Učestalost ove komplikacije značajno se smanjuje kada se koristi infusomat i ponovljeno davanje lijeka. Intenzitet reakcija infuzije je umjeren, samo ponekad potrebno dodatne terapijske intervencije (propisivanje antihistaminika, bronhodilatatora, GK). Teške reakcije razvijaju se vrlo rijetko i, u pravilu, ne zahtijevaju prekid liječenja. Budući da je rituximab kimerno protutijelo, njegova infuzija rezultira sintezom anti-himernih protutijela (oko 10%). Proizvodnja anti-himernih protutijela može povećati rizik od alergijskih reakcija i smanjiti učinkovitost iscrpljivanja bazena B-stanica.

Rizik od zaraznih komplikacija kod pacijenata koji primaju rituksimab je nešto veći od onih pacijenata koji su primali placebu. Nije zabilježen povećan rizik od oportunističkih infekcija (uključujući tuberkulozu), reaktiviranje virusnih infekcija, kao i pojavu raka.

Analiza rezultata dugotrajne uporabe rituksimaba (do 7 ponovljenih tečaja) ukazuje na veliku sigurnost terapije ovom lijeku.

Došlo je do smanjenja ukupne učestalosti nuspojava i infuzijskih reakcija. Iako je učestalost zaraznih komplikacija blago porasla (što je u određenoj mjeri koreliralo sa smanjenjem koncentracije IgG i IgM imunoglobulina), incidencija ozbiljnih infekcija nije se povećala.

Sigurnost rituksimaba u bolesnika s nosačima reumatoidnog artritisa hepatitis B i C virusa nije poznata. Rituximab je uspješno korišten u nosačima hepatitisa C - bolesnika s limfomom bez antivirusne profilakse i hepatitis B protiv lamivudina. Međutim, nositelji hepatitisa B koji primaju rituksimab opisali su razvoj fulminantnog hepatitisa. Nije bilo povećanja rizika zaraznih komplikacija kod pacijenata s HIV-om zaraženih limfomima. U bolesnika koji primaju rituksimab, učinkovitost cijepljenja je manja, pa se mora obaviti prije primjene rituksimaba.

Procjena učinkovitosti liječenja

Učinkovitost liječenja procjenjuje se korištenjem standardiziranih kriterija (DAS indeks). Liječenje se smatra djelotvornim uz smanjenje DAS-a 28 više od 1,2 od osnovne linije i postizanje DAS-a 28 manje od 3,2.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]

Sistemsko lupus eritematosus

Do danas, rituximab je korišten u više od 200 bolesnika s SLE (u odraslih i djece). Većina pacijenata su teške tijek bolesti (pola - proliferacije lupus nefritis), rezistentni na standardu terapiju. Otprilike polovica pacijenata primili rituksimab za protokol razvijen za liječenje limfoma (4 tjedna infuzije i 375 mg / m ² ), 30% bolesnika koji su primili rituksimab u kombinaciji s ciklofosfamidom. Trajanje promatranja kretalo se od 3 do 46 (prosječno 12 mjeseci). Više od 80% pacijenata tretiranih s rituksimabom, pokazan je značajan pad u aktivnosti bolesti. Prema ponovljenim biopsijama, godinu dana nakon terapije rituksimibom istaknuo pozitivne dinamike morfoloških promjena u glomerula bubrega. Uz suzbijanje aktivnosti lupus nefritis istaknuo pozitivne dinamike izvanbubrežnim manifestacije SLE (lezija kože i središnji živčani sustav, artritis, trombocitopenija, hemolitička anemija) rituximab se koristi iz zdravstvenih razloga u bolesnika s teškim povredama središnjeg živčanog sustava (gubitak svijesti, grčevi, dezorijentiranost, ataksija, senzorna neuropatija) i s citopeničkom krizom (anemija, trombocitopenija, leukopenija). U svim slučajevima, imenovanje rituksimaba dovelo do brzog poboljšanja, sport za nekoliko dana od početka liječenja. Povećanje pozitivne dinamike, koja se pretvara u stabilno poboljšanje, promatrano je 6-7 mjeseci.

Svi bolesnici u tom razdoblju uspjeli su značajno smanjiti dozu prednizolona. Rituximab je također učinkovit u katastrofalnom APS.

Sve to svjedoči o izgledima korištenja rituksimaba u razvoju kritičnih stanja SLE koji prijete životima pacijenata.

Ponovljeni načini liječenja rituksimabom su vrlo učinkoviti (7 pacijenata - ukupno 18 tečajeva, prosječno 3 tečajeva po pacijentu) u održavanju remisije od 6 do 12 mjeseci.

Idiopatske upalne miopatije

Liječenje polimiositisa i dermatomiozitisa je više empirijsko i obično se sastoji od kombinacije HA i imunosupresiva. Za mnoge pacijente ova terapija nije dovoljno učinkovita, stoga je uporaba rituksimaba u IWM nedvojbeno važna. Proučena je učinkovitost rituksimaba u sedam bolesnika s dermatomyositisom (šest je bilo otporno na niz imunosupresivnih lijekova). Pacijenti su primili jednu infuziju rituksimaba tjedno tijekom mjesec dana bez daljnjeg liječenja ovim lijekom. Promatranje je provedeno 1 godinu. Kao rezultat toga, kliničko i laboratorijsko poboljšanje zabilježeno je kod svih pacijenata. Maksimalni učinak postignut je 12 tjedana nakon prve injekcije i koreliran je s smanjenjem CD20 B stanica. Poslije četiri pacijenata razvija se pogoršanje bolesti (prije zatvaranja 52 tjedana promatranja), koji se podudara s porastom količine CD20 na B-stanice u krvi. Zabilježeno je smanjenje takvih manifestacija bolesti kao osip kože, alopecija, povećanje prisilne vitalne sposobnosti pluća. Podnošljivost lijeka bila je dobra. Drugi su autori koristili rituximab (2 infuzije od 1000 mg dva puta svakih 14 dana) u tri bolesnika s refraktornim dermatomyositisom. U pozadini liječenja zabilježena je normalizacija CK (prosječno 4,6 mjeseci), povećanje mišićne snage; kao rezultat terapije, bilo je moguće smanjiti dozu HA i metotreksata. Prema kliničkim podacima, rituximab je uspješno korišten u bolesnika s sindromom antisinteze, s intersticijskom plućnom fibrozom. Liječenje s rituksimabom, (375 mg / m ², četiri injekcije mjesečno) značajno poboljšanje sposobnosti difuzije pluća (nakon 4 mjeseca liječenja), čime se smanjuje doza glukokortikosteroide.

Sustavni vaskulitis

Trenutno smo proveli tri pilot prospektivna studija (ukupno 28 bolesnika) i četiri retrospektivna praćenje (35 bolesnika), dokaze o djelotvornosti rituksimaba u sistemski vaskulitis povezan s anti-neutrofila citoplazme (ANCA). Učinkovitost rituksimaba je visoka i doseže 90%. U 83% bolesnika postignuta je potpuna remisija, koja je sačuvana u odsustvu terapije ili na pozadini uzimanja malih doza glukokortikosteroida. U 14 pacijenata razvijena je egzacerbacija (9-21 mjeseci), uspješno suprimjena ponovljenom primjenom rituksimaba. Liječenje s rituksimabom, provedena je u pozadini citotoksične terapije ili kao monoterapija (u kombinaciji s niskim dozama glukokortikoida). Treba naglasiti da je potencijal ograničenje za razvoj rituksimab monoterapijom je potpuni klinički odgovor nakon 3 mjeseca nakon završetka liječenja, što je neprihvatljivo za bolesnika s brzim napredovanjem unutarnji organ.

Sjogrenov sindrom

Preliminarni rezultati istraživanja o korištenju rituksimabom ranih manifestacija primarne Sjogrenov sindrom i Sjogrenov sindrom je povezan s MALT (sluznicu povezanog limfnog tkiva) -limfomoy (ukupno 37 bolesnika), pokazuju visoku učinkovitost lijeka protiv sustavne manifestacije bolesti. Također je došlo do značajnog smanjenja simptoma suhoće i poboljšanja funkcije žlijezda slinovnice. Ovi podaci omogućili su formuliranje indikacije za imenovanje rituksimaba u Sjogrenovom sindromu. Oni uključuju artritis, periferne neuropatije, glomerulonefritis, vaskulitis, skleritis krioglobulinemicheskny vatrostalne, teških citopeniju, B-stanica limfoma. Treba primijetiti da pacijenti s Sjogrenov sindrom učestalošću infuzijskih reakcija (povezanih s sintezu antitijela antihimernye) je viša nego u drugim bolestima. U Sjogrenov sindrom rituksimaba poželjno ne dodijeliti monoterapiju i u kombinaciji s kortikosteroidima i drugim imunosupresivnih lijekova.

Dakle, rituksimab je učinkovit i relativno siguran lijek za liječenje reumatoidnog artritisa i drugih teških autoimunih reumatske bolesti, njegovo uvođenje u kliničkoj praksi doista može smatrati veliki uspjeh za reumatologiju početka XXI stoljeća. Trenutno, studija mjesta rituksimaba u liječenju reumatoidnog artritisa tek počinje. U bliskoj budućnosti potrebno je optimizirati strategiju liječenja (odrediti minimalnu djelotvornu dozu, optimalno vrijeme za ponovljenu terapiju, mogućnost kombinirane terapije s drugim DMARD i biološkim sredstvima), kako bi se utvrdilo „prediktori” učinkovitosti i otpornost na terapije (uključujući i sekundarnog neuspjeha), mogućnost korištenja rituksimab s ranijim reumatoidnim artritisom i kao prvi biološki pripravak. Nema potpuni odgovor na pitanja o opasnosti od nuspojava (infektivnih komplikacija, malignih bolesti, i drugi.) Protiv duljinom-negativne osiromašeni bazena B-stanica, optimalna strategija cijepljenja za sigurnu uporabu rituksimba u kombinaciji s drugim biološkim sredstvima, mogućnost korištenja rituksimab kod žena tijekom trudnoće i laktemije, kao i kod bolesnika s malignim neoplazmama u anamnezi.