Rituksimab

Rituksimab je himerno monoklonsko antitijelo protiv CD20 antigena B stanica (rituksimab, mabthera). Rituksimab se koristi od 1997. za liječenje ne-Hodgkinovih limfoma B-stanica, kao i drugih limfoma otpornih na standardnu terapiju.

B-limfociti su stanice imunološkog sustava koje sudjeluju u razvoju i održavanju adaptivnog imuniteta. Nastaju iz hematopoetskih progenitorskih stanica u koštanoj srži tijekom cijelog ljudskog života. B-limfociti eksprimiraju membranske receptore, uključujući autoreaktivne, i sudjeluju u održavanju imunološke tolerancije na vlastite antigene (autoantigene). Defekti u toleranciji B-stanica, koji se očituju, posebno, u poremećaju repertoara autoreaktivnih B-stanica, dovode do sinteze autoantitijela. Međutim, značaj B-stanica u razvoju autoimunih bolesti nije ograničen samo na sintezu autoantitijela. Utvrđeno je da B-stanice (poput T-stanica) sudjeluju u regulaciji imunološkog odgovora i normalno i na pozadini razvoja imunološko-upalnih procesa. Stoga B-stanice mogu biti obećavajuće terapijske "mete" za reumatoidni artritis i druge autoimune reumatske bolesti.

Izbor molekule CD20 kao cilja za monoklonska antitijela povezan je s osobitostima diferencijacije B-stanica. U procesu sazrijevanja matičnih stanica u plazma stanice, B-limfociti prolaze kroz nekoliko uzastopnih faza. Svaka faza diferencijacije B-stanica karakterizirana je prisutnošću određenih membranskih molekula. Ekspresija CD20 opažena je na membrani "ranih" i zrelih B-limfocita (ali ne i matičnih stanica), "ranih" pre-B, dendritičnih i plazma stanica, tako da njihovo iscrpljivanje ne "poništava" regeneraciju skupa B-limfocita i ne utječe na sintezu antitijela plazma stanicama. Osim toga, CD20 se ne oslobađa iz membrane B-limfocita i odsutan je u cirkulirajućem (topljivom) obliku, što bi potencijalno moglo ometati interakciju anti-CD20 antitijela s B-stanicama. Vjeruje se da je sposobnost rituksimaba da eliminira B stanice posredovana s nekoliko mehanizama, uključujući staničnu citotoksičnost ovisnu o komplementu i antitijelima, kao i indukciju apoptoze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikacije za uporabu i doziranje

• Neadekvatan odgovor na inhibitore TNF-a.
• Intolerancija na inhibitore TNF-a.
• Neadekvatan odgovor na DMARD-ove.

Režim doziranja: 2 infuzije od 1000 mg (1. i 15. dan), primjena lijeka u dozi od 500 mg također je značajno učinkovitija od placeba u bolesnika otpornih na terapiju standardnim DMARD-ovima. Kako bi se smanjila težina infuzijskih reakcija, preporučuje se premedikacija prije primjene rituksimaba (primjena 100 mg metilprednizolona intravenski, te, ako je potrebno, antihistaminici i paracetamol). Kako bi se pojačao učinak, preporučuje se istovremeno propisivanje metotreksata. Ako je potrebno, ponovljeni ciklus liječenja provodi se nakon 24 tjedna.

Prema Edwardsu, koji ima opsežno iskustvo s dugotrajnom primjenom rituksimaba, indikacije za ponovljenu primjenu lijeka do sada uključuju izražene znakove pogoršanja ili povećanu koncentraciju CRP-a za 50% početne razine (kao i titre IgM RF) plus povećan intenzitet jutarnje ukočenosti i bolova u zglobovima.

Indikacije za ponovljene cikluse terapije rituksimabom:

• rezidualna aktivnost: DAS 28 veća od 3,2;
• reaktivacija bolesti pri niskoj aktivnosti; porast DAS 28 na 3,2.

Mehanizam djelovanja rituksimaba

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, primjena rituksimaba rezultira gotovo potpunim (preko 97%) iscrpljivanjem B-staničnog fonda (CD19) u krvotoku unutar nekoliko dana. Taj učinak traje kod velike većine bolesnika najmanje 6 mjeseci. Uz smanjenje broja sinovijalnih B stanica, uočeno je smanjenje infiltracije sinovijalne membrane T stanicama (CD3) i monocitima/fibroblastima (CD68). Međutim, nije pronađena jasna veza između broja B stanica i učinkovitosti terapije rituksimabom. 80% B stanica otpornih na rituksimab su CD27-pozitivne, što je tipično za memorijske B stanice. Regeneracija CD27 B limfocita je spora, a broj tih stanica ne doseže 50% početne razine dulje od 2 godine nakon infuzije lijeka. Ponovljeni ciklusi liječenja rituksimabom rezultiraju progresivnim smanjenjem broja CD27 B stanica. Budući da su koncentracije "patogenih" autoantitijela (RF, anticiklički citrulinirani peptid (anti-CCP)) značajno smanjene, pretpostavlja se da rituksimab eliminira autoreaktivne B stanice uključene u razvoj patološkog procesa kod reumatoidnog artritisa. Učinkovitost rituksimaba kod reumatoidnog artritisa povezana je sa značajnom promjenom funkcije monocita/makrofaga: smanjenjem sinteze TNF-a i povećanjem proizvodnje IL-10, koji ima protuupalno djelovanje. Učinkovitost rituksimaba kod reumatoidnog artritisa korelira sa smanjenjem koncentracije bioloških markera koji odražavaju težinu autoimunih reakcija i upale (titri RF i anti-CCP, IL-6, CRP, serumski amiloidni protein A, protein koji veže kalcij S100 A8/9), te povećanjem koncentracije markera metabolizma kostiju (N-terminalni propeptid prokolagena tipa 1 i osteokalcin).

U patogenezi SLE-a, od posebne je važnosti kršenje mehanizama supresije autoimunog odgovora. Na pozadini liječenja rituksimabom procijenjena je promjena broja CD4/CD25 T-regulatornih stanica i njihove supresorske funkcije, sposobne suzbiti proliferaciju autoreaktivnih limfocita. Broj CD4/CD25 T-regulatornih stanica značajno se povećao, a njihova supresorska aktivnost povećala se 30. i 90. dana nakon liječenja rituksimabom. Uz neučinkovitu terapiju rituksimabom, broj CD4/CD25 T-regulatornih stanica neznatno se povećao, a njihova funkcija ostala je nepromijenjena. Povećanje razine BoxR3 (specifičnog markera T-regulatornih stanica) uočeno je u bolesnika u remisiji nakon liječenja rituksimabom. Razvoj remisije pratilo je smanjenje aktivacije T-pomoćnih stanica i titra ANF-a. Postizanje djelomične remisije lupusnog nefritisa razvilo se na pozadini supresije stanične ekspresije CD40L na CD4 T-limfocitima, ekspresije CD699 i HLA-DR. U bolesnika s oštećenjem središnjeg živčanog sustava utvrđena je korelacija između početka kliničkog učinka rituksimaba i supresije ekspresije CD40 i CD80, uključenih u kostimulaciju T-stanica. Na pozadini liječenja rituksimabom uočeno je smanjenje razine antitijela (na nukleosome i na DNA) uključenih u imunopatogenezu SLE.

Farmakokinetika

Farmakokinetički parametri rituksimaba (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, klirens, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže) bili su neovisni o tome je li lijek primijenjen sam ili u kombinaciji s ciklofosfamidom ili metotreksatom.

U muškaraca je volumen distribucije veći nego u žena i lijek se brže eliminira.

Brzo, gotovo potpuno smanjenje broja B stanica (CD191) uočeno je s rituksimabom 1000 mg x 2. U većine bolesnika, populacija B stanica počela se oporavljati 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom; samo je kod malog udjela bolesnika smanjenje broja perifernih B stanica postalo dugotrajno (2 godine nakon jednog ciklusa liječenja, broj B stanica ostao je nizak). Nije utvrđena izravna veza između stupnja smanjenja broja B stanica i učinkovitosti liječenja ili pogoršanja bolesti.

Reumatoidni artritis i rituksimab

Rezultati studije o učinkovitosti i sigurnosti rituksimaba poslužili su kao osnova za registraciju lijeka za liječenje reumatoidnog artritisa u SAD-u, zapadnoj Europi i Rusiji.

Utvrđeno je da je rituksimab učinkovit kod teškog reumatoidnog artritisa otpornog na standardne DMARD-ove i TNF-a inhibitore, kako u monoterapiji tako i u kombinaciji s metotreksatom. Učinkovitost monoterapije nešto je niža od učinkovitosti kombinirane terapije. Prilikom propisivanja rituksimaba, kliničko poboljšanje se brzo uočava (unutar prva 3 tjedna nakon završetka terapije), dostižući maksimum unutar 16 tjedana i trajući 6-12 mjeseci.

Prema radiografskim podacima, kombinirana terapija rituksimabom i metotreksatom potiskuje progresiju uništavanja zglobova u bolesnika s neadekvatnim odgovorom na standardne DMARD-ove i TNF-a inhibitore (prema kriterijima Američkog reumatološkog društva i Europske lige protiv reumatizma). Usporavanje uništavanja zglobova ne ovisi o kliničkom učinku.

Podaci o odnosu između učinkovitosti rituksimaba i seropozitivnosti za RF i anti-CCP su kontradiktorni. Neke studije su pokazale da je rituksimab jednako učinkovit i kod RF-seropozitivnog i kod RF-seronegativnog reumatoidnog artritisa, dok je u drugima učinak zabilježen pretežno kod seropozitivnih pacijenata. Međutim, kod RF-seronegativnih i/ili anti-CCP pacijenata koji su primali rituksimab, učinkovitost liječenja (dobar ili umjeren odgovor prema kriterijima Europske lige protiv reumatizma) bila je veća nego u placebo skupini.

Učinkovitost ponovljenih ciklusa rituksimaba u bolesnika koji su "odgovorili" ili "nisu odgovorili" na prvi ciklus terapije, kao i "prediktori" odgovora na lijek, zahtijevaju daljnja istraživanja. Prilikom odlučivanja o ponovljenim ciklusima terapije (u prosjeku nakon 6 mjeseci) potrebno je usredotočiti se na dinamiku kliničkih i laboratorijskih manifestacija bolesti. Podaci o dugotrajnoj primjeni rituksimaba (više od 5 godina) ukazuju na visoku učinkovitost ponovljenih ciklusa (5 ili više) u 80% bolesnika.

U bolesnika s neučinkovitim inhibitorima TNF-a, rituksimab u većoj mjeri suzbija aktivnost upale zglobova (smanjenje DAS28) nego zamjena jednog inhibitora TNF-a drugim (p=0,01). Učinkovitost rituksimaba kod reumatoidnog artritisa veća je u bolesnika s neadekvatnim odgovorom na jedan inhibitor TNF-a nego na nekoliko inhibitora TNF-a, stoga se preporučuje ranija primjena rituksimaba.

Nema studija koje ispituju učinkovitost ponovljenog liječenja rituksimabom u bolesnika bez ili nedovoljnog odgovora na prvi ciklus liječenja. Propisivanje inhibitora TNF-a ne preporučuje se ako je terapija rituksimabom neučinkovita, jer je to povezano s visokim rizikom od infektivnih komplikacija, posebno sa smanjenjem razine B stanica u perifernoj krvi.

Kontraindikacije

• Preosjetljivost na lijek ili mišje proteine.
• Akutne teške infekcije.
• Zatajenje srca (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Nuspojave

Liječenje rituksimabom se dobro podnosi i rijetko rezultira razvojem nuspojava koje zahtijevaju prekid terapije.

Česta nuspojava su infuzijske reakcije (30-35% nakon prve infuzije pri primjeni glukokortikosteroida kao premedikacije). Učestalost ove komplikacije značajno se smanjuje korištenjem infuzijske pumpe i ponovljenom primjenom lijeka. Intenzitet infuzijskih reakcija je umjeren, samo ponekad su potrebne dodatne terapijske intervencije (propisivanje antihistaminika, bronhodilatatora, GC-a). Teške reakcije razvijaju se izuzetno rijetko i, u pravilu, ne zahtijevaju prekid liječenja. Budući da je rituksimab himerno antitijelo, njegova infuzija dovodi do sinteze antikimernih antitijela (oko 10%). Proizvodnja antikimernih antitijela može povećati rizik od alergijskih reakcija i smanjiti učinkovitost iscrpljivanja B-staničnog fonda.

Rizik od infektivnih komplikacija u bolesnika koji su primali rituksimab bio je nešto veći nego u bolesnika koji su primali placebo. Nije uočeno povećanje rizika od oportunističkih infekcija (uključujući tuberkulozu), reaktivacije virusnih infekcija ili pojave raka.

Analiza rezultata dugotrajne primjene rituksimaba (do 7 ponovljenih ciklusa) ukazuje na visoku sigurnost terapije ovim lijekom.

Zabilježeno je smanjenje ukupne učestalosti nuspojava i reakcija na infuziju. Iako se učestalost infektivnih komplikacija donekle povećala (što je donekle bilo u korelaciji sa smanjenjem koncentracije imunoglobulina IgG i IgM), učestalost ozbiljnih infekcija nije se povećala.

Sigurnost primjene rituksimaba u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su nositelji virusa hepatitisa B i C nije poznata. Rituksimab se uspješno koristio u nositelja virusa hepatitisa C - bolesnika s limfomom bez antivirusne profilakse i hepatitisa B s lamivudinom. Međutim, zabilježen je fulminantni hepatitis u nositelja hepatitisa B koji su primali rituksimab. Nije uočen povećani rizik od infektivnih komplikacija u bolesnika zaraženih HIV-om s limfomima. Cijepljenje je manje učinkovito u bolesnika koji primaju rituksimab, stoga ga treba primijeniti prije propisivanja rituksimaba.

Procjena učinkovitosti liječenja

Učinkovitost liječenja procjenjuje se pomoću standardiziranih kriterija (DAS indeks). Liječenje se smatra učinkovitim kada se DAS 28 smanji za više od 1,2 od početne vrijednosti i DAS 28 dosegne manje od 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Sistemski eritematozni lupus

Do danas je rituksimab korišten u više od 200 bolesnika sa SLE (i odraslih i djece). Velika većina bolesnika imala je težak tijek bolesti (polovica je imala proliferativni lupusni nefritis), refraktoran na standardnu terapiju. Oko polovica bolesnika primala je rituksimab prema protokolu razvijenom za liječenje limfoma (4 infuzije i tjedan dana u dozi od 375 mg/m2 ⁾, 30% bolesnika dobilo je rituksimab u kombinaciji s ciklofosfamidom. Trajanje promatranja kretalo se od 3 do 46 (u prosjeku 12) mjeseci. Više od 80% bolesnika koji su primali rituksimab pokazalo je značajno smanjenje aktivnosti bolesti. Prema ponovljenim biopsijama, godinu dana nakon terapije rituksimabom, zabilježena je pozitivna dinamika morfoloških promjena u glomerulima bubrega. Uz supresiju aktivnosti lupusnog nefritisa, zabilježena je i pozitivna dinamika ekstrarenalnih manifestacija SLE-a (lezije kože i središnjeg živčanog sustava, artritis, trombocitopenija, hemolitička anemija). Rituksimab je korišten za vitalne indikacije kod pacijenata s teškim lezijama središnjeg živčanog sustava (gubitak svijesti, napadaji, dezorijentacija, ataksija, senzorna neuropatija) i s citopeničnom krizom (anemija, trombocitopenija, leukopenija). U svim slučajevima, primjena rituksimaba dovela je do brzog poboljšanja, koje se razvilo unutar nekoliko dana od početka liječenja. Povećanje pozitivne dinamike, koje je prešlo u stabilno poboljšanje, uočeno je tijekom 6-7 mjeseci.

Svi pacijenti uspjeli su značajno smanjiti dozu prednizolona tijekom tog razdoblja. Rituksimab je također učinkovit kod katastrofalnog APS-a.

Sve to ukazuje na izglede za primjenu rituksimaba u razvoju kritičnih stanja SLE-a koja ugrožavaju živote pacijenata.

Ponovljeni ciklusi liječenja rituksimabom (7 pacijenata - ukupno 18 ciklusa, prosječno 3 ciklusa po pacijentu) vrlo su učinkoviti u održavanju remisije tijekom 6 do 12 mjeseci.

Idiopatske upalne miopatije

Liječenje polimiozitisa i dermatomiozitisa uglavnom je empirijsko i obično se sastoji od kombinacije GC i imunosupresiva. Za mnoge pacijente ova terapija nije dovoljno učinkovita, pa je primjena rituksimaba kod IMM-a nesumnjivo zanimljiva. Studija učinkovitosti rituksimaba provedena je na sedam pacijenata s dermatomiozitisom (od kojih je šest bilo otporno na niz imunosupresivnih lijekova). Pacijenti su primali jednu infuziju rituksimaba tjedno tijekom mjesec dana bez daljnjeg liječenja ovim lijekom. Promatranje je provedeno tijekom 1 godine. Kao rezultat toga, svi pacijenti pokazali su kliničko i laboratorijsko poboljšanje. Maksimalni učinak postignut je 12 tjedana nakon prve injekcije i korelirao je sa smanjenjem CD20 B stanica. Nakon toga, četiri pacijenta razvila su pogoršanje bolesti (prije kraja 52-tjednog promatranja), što se poklopilo s povećanjem broja CD20 B stanica u krvi. Zabilježeno je smanjenje manifestacija bolesti poput kožnog osipa, alopecije i povećanja forsiranog vitalnog kapaciteta. Lijek je bio dobro podnošljiv. Drugi autori koristili su rituksimab (2 infuzije od 1000 mg dva puta s razmakom od 14 dana) kod tri pacijenta s refraktornim dermatomiozitisom. Tijekom liječenja uočena je normalizacija CPK (u prosjeku nakon 4,6 mjeseci) i povećanje mišićne snage; kao rezultat terapije bilo je moguće smanjiti dozu glukokortikosteroida i metotreksata. Prema kliničkim opažanjima, rituksimab je uspješno korišten kod pacijenata s antisintetaznim sindromom i intersticijskom plućnom fibrozom. Tijekom liječenja rituksimabom (375 mg/m2 ^, četiri injekcije mjesečno) uočeno je poboljšanje difuzijskog kapaciteta pluća (4 mjeseca nakon početka liječenja), što je omogućilo smanjenje doze glukokortikosteroida.

Sistemski vaskulitis

Trenutno su provedene tri pilot prospektivne studije (ukupno 28 pacijenata) i četiri retrospektivna promatranja (35 pacijenata) koje ukazuju na učinkovitost rituksimaba u sistemskom vaskulitisu povezanom s antitijelima na citoplazmu neutrofila (ANCA). Učinkovitost rituksimaba je visoka i doseže 90%. Potpuna remisija postignuta je u 83% pacijenata, koja se održala u odsutnosti terapije ili uz uzimanje malih doza glukokortikosteroida. Egzacerbacija se razvila u 14 pacijenata (nakon 9-21 mjeseca), uspješno zaustavljena ponovljenom primjenom rituksimaba. Liječenje rituksimabom provedeno je i uz citotoksičnu terapiju i kao monoterapija (u kombinaciji s malim dozama glukokortikosteroida). Treba naglasiti da je potencijalno ograničenje za primjenu rituksimaba kao monoterapije razvoj potpunog kliničkog odgovora 3 mjeseca nakon završetka liječenja, što je neprihvatljivo za pacijente s brzom progresijom oštećenja unutarnjih organa.

Sjögrenov sindrom

Preliminarni rezultati studija o primjeni rituksimaba u ranim manifestacijama primarnog Sjögrenovog sindroma i Sjögrenovog sindroma povezanog s MALT (mukozno-povezanim limfoidnim tkivom) limfomom (ukupno 37 pacijenata) ukazuju na visoku učinkovitost lijeka protiv sistemskih manifestacija bolesti. Također je zabilježeno subjektivno smanjenje simptoma suhoće i poboljšanje funkcije žlijezda slinovnica. Ovi podaci omogućili su nam formuliranje indikacija za primjenu rituksimaba kod Sjögrenovog sindroma. To uključuje artritis, perifernu neuropatiju, glomerulonefritis, krioglobulinemijski vaskulitis, refraktorni skleritis, tešku citopeniju, B-stanične limfome. Treba napomenuti da je kod pacijenata sa Sjögrenovim sindromom učestalost infuzijskih reakcija (povezanih sa sintezom antikimernih antitijela) veća nego kod drugih bolesti. Kod Sjögrenovog sindroma, rituksimab se poželjno ne propisuje kao monoterapija, već u kombinaciji s glukokortikosteroidima i drugim imunosupresivnim lijekovima.

Dakle, rituksimab je učinkovit i relativno siguran lijek za liječenje reumatoidnog artritisa i drugih teških autoimunih reumatskih bolesti, njegovo uvođenje u kliničku praksu s pravom se može smatrati velikim postignućem u reumatologiji na početku 21. stoljeća. Trenutno se mjesto rituksimaba u liječenju reumatoidnog artritisa tek počinje proučavati. U bliskoj budućnosti potrebno je optimizirati taktiku liječenja (odrediti minimalnu učinkovitu dozu, optimalno vrijeme za ponovljene tečajeve, mogućnost kombinirane terapije s drugim DMARD-ovima i biološkim agensima), odrediti "prediktore" učinkovitosti i otpornosti na terapiju (uključujući sekundarnu neučinkovitost), mogućnost korištenja rituksimaba u ranom reumatoidnom artritisu i kao prvog biološkog lijeka. Ne postoji potpuni odgovor na pitanja o riziku od razvoja nuspojava (infektivnih komplikacija, malignih neoplazmi itd.) na pozadini dugotrajnog smanjenja broja B-stanica, o optimalnoj strategiji cijepljenja, o sigurnoj primjeni rituksimaba u kombinaciji s drugim biološkim agensima, o mogućnosti primjene rituksimaba kod žena tijekom trudnoće i dojenja, kao i kod pacijenata s anamnezom malignih neoplazmi.