Serološki markeri virusa hepatitisa B

HBsAg je vanjska komponenta virusa hepatitisa B, pojavljuje se u krvi pacijenata s akutnim hepatitisom u prodromalnom razdoblju bolesti, perzistira oko 1-4 mjeseca i nestaje tijekom oporavka. Određivanje HBsAg u krvi znak je perzistencije virusa hepatitisa B. To se opaža kod pacijenata s kroničnim bolestima jetre. Mogući su slučajevi "zdravog nošenju" HBsAg.

HBeAg - određuje se u krvi pacijenata s pozitivnim HbsAg, otkriva se u ranim fazama akutnog virusnog hepatitisa B ubrzo nakon pojave HBsAg i nestaje do trenutka razvoja kliničke slike.

Kada upalni proces u jetri postane kroničan, HBeAg ostaje zajedno s HBsAg u krvi dulje vrijeme.

Prisutnost HBeAg odražava replikacijsku fazu virusa hepatitisa B i korelira s visokom aktivnošću upalnog procesa u jetri i zaraznošću pacijenta.

HBcAg - ne detektira se u krvi, nalazi se u jezgrama hepatocita. Posljednjih godina, pomoću imunoelektronske mikroskopije, HBcAg je detektiran i u citoplazmi hepatocita pacijenata.

Nakon infekcije virusom hepatitisa B, tijekom imunološkog odgovora u krvi se pojavljuju antitijela na virusne antigene.

Prva se pojavljuju antitijela na HbcAg - HBcAb (НbсАgАbо-dy), već 2-4 tjedna nakon pojave HBsAg. Većina antitijela u ovom trenutku predstavljena je klasom IgM (HBcAblgM), koja ostaju u krvnom serumu pacijenata 6-9 mjeseci. Prisutnost HBcAblgM ukazuje na akutni ili kronični hepatitis s kontinuiranom replikacijom virusa hepatitisa B. Nešto kasnije, u krvi se pojavljuju HBcAb klase IgG, koji se mogu određivati dugi niz godina. Detekcija HBcAblgG može ukazivati i na prošli i potpuno izliječeni akutni virusni hepatitis B, te na perzistenciju virusa hepatitisa B.

Antitijela na HBeAg - HBeAb - pojavljuju se otprilike 2 tjedna nakon početka akutnog virusnog hepatitisa B i, kako se koncentracija HBeAg smanjuje, ostaju u krvi 1 do 5 godina ili više. Pojava HBeAb ukazuje na oporavak pacijenta ili prijelaz akutnog virusnog hepatitisa u kronični, dok replikacija virusa hepatitisa B prestaje ili se značajno smanjuje, dolazi do integracije genoma virusa hepatitisa B u genom hepatocita, što je popraćeno smanjenjem aktivnosti upalnog procesa.

Antitijela na HBsAg - HBsAb - detektiraju se 3-5 mjeseci nakon početka akutnog hepatitisa B. Mogu se detektirati u krvi pacijenta 5-10 godina ili više. Pojava ovih antitijela ukazuje na imunološko rješavanje infekcije, ali nije isključena prisutnost virusa hepatitisa B u hepatocitima.

Neki liječnici vjeruju da samo ta antitijela imaju zaštitna svojstva i pružaju imunitet na virus hepatitisa B.

Sam virus hepatitisa B nema izravan citopatski učinak (tj. sam virus ne uništava hepatocite); oštećenje jetre objašnjava se izraženim imunološkim odgovorom tijela na unošenje virusa u hepatocit.

U životnom ciklusu virusa hepatitisa B razlikuju se dvije faze: faza replikacije i faza integracije.

Tijekom faze replikacije, virus se reproducira (umnožava). Hepatotropizam virusa hepatitisa B, njegova sposobnost prodiranja u hepatocit, određena je proteinima vanjske membrane pre-S regije. Na membranama hepatocita nalaze se zone polimeriziranog albumina koje odgovaraju pre-S 1 receptorima.

Zbog interakcije pre-S proteina s njihovim receptorima na površini hepatocita, virus se veže za hepatocit. U fazi replikacije, virusna DNA prodire u jezgru hepatocita i na njoj, kao na matrici, uz pomoć DNA polimeraze, sintetizira se virusna nukleokapsida koja sadrži virusnu DNA, antigene HBcAg, HBeAg, HBxAg. Antigeni HBcAg i HBeAg glavna su meta imunološkog sustava. Zatim nukleokapsida migrira iz jezgre u citoplazmu, gdje se repliciraju proteini vanjske membrane (HBsAg) i tako se sastavlja kompletan virion. U tom slučaju, višak HBsAg, koji nije iskorišten za sastavljanje virusa, ulazi u krv kroz međustanični prostor. Potpuno sastavljanje (replikacija) virusa završava prezentacijom njegovog topljivog nukleokapsidnog antigena - HBeAg na membrani hepatocita, gdje ga "prepoznaju" imunociti. Izlučivanje HBeAg u krv igra ogromnu ulogu u zaštiti virusa od učinaka imunološkog sustava. Utvrđeno je da cirkulirajući HBeAg potiskuje obje karike imuniteta. Stanični imunitet je inhibiran smanjenjem sinteze γ-interferona (igra ključnu ulogu u procesu prepoznavanja antigena virusa hepatitisa B od strane T-limfocita), humoralni imunitet - zbog supresije stvaranja antitijela od strane B-limfocita. Dakle, HBeAg je sposoban izazvati stanje imunotolerancije, a to usporava njegovo uklanjanje iz zaraženih hepatocita.

Sposobnost mutacije virusa hepatitisa B sada je utvrđena. Mutacije različite učestalosti mogu se pojaviti u gotovo svim genima virusa hepatitisa B, ali najčešće u području gena koji kodira sintezu HBeAg. Kao rezultat mutacije, virus gubi sposobnost sinteze HBeAg, što mu omogućuje da izbjegne nadzor imunološkog sustava i eliminaciju. Stoga se može smatrati da se mutacija virusa može smatrati načinom zaštite od imunološkog sustava i preživljavanja (očuvanja) virusa u ljudskom tijelu. Bonino (1994.) definira mutirani virus hepatitisa B kao "HBV minus HBeAg". Često se otkriva kod najtežih bolesti jetre uzrokovanih virusom hepatitisa B, posebno kod HbeAg-negativne varijante kroničnog hepatitisa, koja ima sljedeće značajke:

• odsutnost HBeAg u krvi u prisutnosti markera replikacije HBV;
• detekcija HBV DNA u serumu i HBcAg u hepatocitima;
• prisutnost i citoplazmatskih i nuklearnih HBV nukleokapsidnih antigena u zaraženim hepatocitima;
• teži klinički tijek bolesti;
• manje izražen odgovor na liječenje interferonom u usporedbi s HBeAg-pozitivnim kroničnim hepatitisom B.

Stoga je virus tipa HBV minus HBeAg patogeniji od divljeg tipa HBV-a, moguće zbog veće citopatogenosti ili veće učinkovitosti citotoksičnih T limfocita.

Trenutno je stajalište da se "HBV minus HBeAg" obično otkriva u odsutnosti tolerancije na virus potkrijepljenije, dok populacije nemutiranog ("divljeg") virusa prevladavaju u prisutnosti tolerancije na njega. Neprepoznatljivost mutiranog HBV-a uzrokuje neadekvatan imunološki odgovor, što mijenja tijek i ishod virusnog hepatitisa B.

Markeri replikacijske faze virusa hepatitisa B su:

• detekcija HBeAg, HBcAblgM (omjer HBcAbG/HBcAbM < 1,2), virusne DNA u koncentraciji > 200 ng/l (određeno pomoću lančane reakcije polimeraze), DNA polimeraze i pre-S antigena (koji karakteriziraju funkcionalnu aktivnost receptora osjetljivosti na albumin) u krvi;
• detekcija HBeAg i HBV DNA u hepatocitima.

U 7-12% bolesnika s kroničnim virusnim hepatitisom B moguć je spontani prijelaz replikacijske faze u nereplikativnu fazu (u tom slučaju HBeAg nestaje iz krvi, a pojavljuje se HBeAb). Upravo replikacijska faza određuje težinu oštećenja jetre i zaraznost bolesnika.

Utvrđeno je da se replikacija virusa hepatitisa B ne događa samo u jetri, već i u hematopoetskim progenitorskim stanicama (u koštanoj srži); endotelu; monocitima, makrofagima limfnih čvorova i slezene, endotelu bubrežnih žila; žljezdanom epitelu i fibroblastima strome želuca i crijeva; u stromalnim fibroblastima testisa; neurocitima i stromalnim fibroblastima perifernih živčanih ganglija; fibroblastima dermisa. U razdoblju 1995.-1996. replikacija virusa hepatitisa B prikazana je u tkivima srca, pluća, mozga, spolnih žlijezda, nadbubrežnih žlijezda, štitnjače i gušterače.

Ekstrahepatična replikacija virusa hepatitisa B može biti uzrok razvoja različitih ekstrahepatičnih (sistemskih) manifestacija bolesti - kronične generalizirane infekcije.

Tijekom faze integracije, fragment virusa hepatitisa B koji nosi gen HBsAg integrira se (ugrađuje) u genom (DNK) hepatocita, s naknadnim stvaranjem pretežno HBsAg. U tom slučaju, replikacija virusa prestaje, ali genetski aparat hepatocita nastavlja sintetizirati HBsAg u velikim količinama.

Virusna DNA može se integrirati ne samo u hepatocite, već i u stanice gušterače, žlijezda slinovnica, leukocita, spermija i stanica bubrega.

Faza integracije prati uspostavljanje kliničke i morfološke remisije. U ovoj fazi se u većini slučajeva formira stanje imunološke tolerancije na virus, što dovodi do supresije aktivnosti procesa i nosivosti HBsAg. Integracija čini virus nedostupnim imunološkoj kontroli.

Serološki markeri faze integracije:

• prisutnost u krvi samo HBsAg ili u kombinaciji s HBcAblgG;
• odsutnost virusne DNA polimeraze i DNA virusa u krvi;
• serokonverzija HBeAg u HBeAb (tj. nestanak HBeAg iz krvi i pojava HBeAb).

Posljednjih godina utvrđeno je da kod hepatitisa B integracija virusnog genoma s genomom hepatocita nije obavezna, već opcionalna. Kod velike većine pacijenata s akutnim hepatitisom B on se ne razvija. U rijetkim slučajevima, kronična HBV infekcija može se pojaviti bez integracije s genomom zaraženih hepatocita. Kod takvih pacijenata bilježi se kontinuirana aktivna replikacija HBV-a.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]