Kronični hepatitis B

Kroničnom hepatitisu B ne prethodi uvijek prepoznatljiv akutni oblik hepatitisa B. Međutim, kronizacija se ponekad događa odmah nakon akutne epizode. U drugim slučajevima, unatoč naglom početku sličnom akutnoj bolesti, kronični hepatitis je već prisutan. Kod otprilike 10% odraslih bolesnika s akutnim hepatitisom B, HBsAg ne nestaje iz seruma unutar 12 tjedana, te oni postaju kronični nositelji. Novorođenčad s hepatitisom B postaju kronični nositelji u 90% slučajeva.

Glavni putevi prijenosa virusa hepatitisa B su parenteralni (razne injekcije, posebno intravenske, transfuzije krvi, njezinih nadomjestaka i komponenti), spolni i s majke na fetus.

Akutni virusni hepatitis B manifestira se u anikteričnom, ikteričnom ili fulminantnom obliku. Nakon povlačenja akutnog virusnog hepatitisa B, HBsAg nestaje iz seruma unutar 4-6 tjedana od početka bolesti.

Prijelaz procesa u kronični virusni hepatitis prati HBsAgemija. Kronični virusni hepatitis B (CHVH-B) može se razviti u cirozu jetre (LC), naspram koje se može razviti rak jetre.

Kronični hepatitis B posljedica je akutnog hepatitisa B uzrokovanog perzistencijom virusa hepatitisa B u tijelu. Kronični hepatitis B obično se dijeli na 2 glavne varijante na temelju infekcije "divljom" (HBe-pozitivni kronični B) ili mutiranom varijantom HBV-a (HBe-negativni anti-HBe-pozitivni virusni hepatitis B - pre-core/core-promoter mutantne varijante). Svaka od ovih varijanti ima neravnomjernu rasprostranjenost u različitim regijama, odlikuje se određenim biokemijskim i replikacijskim profilom HBV aktivnosti i odgovorom na liječenje interferonom i nukleozidnim analozima. U ranim fazama kroničnog hepatitisa B, pacijent može imati i "divlji" tip HBV-a i HBeAg-negativni mutantni soj. Kako se trajanje infekcije povećava, "divlji" soj virusa evoluira pod utjecajem imunološkog sustava tijela i postotak mutiranih oblika postupno počinje prevladavati, a potom mutantna varijanta istiskuje "divlji" tip virusa. U tom smislu, smatra se da je HBeAg-negativni kronični virusni hepatitis B faza prirodnog tijeka kronične HBV infekcije, a ne zaseban nozološki oblik. Također se predlaže razlikovanje kroničnog hepatitisa B s visokom i niskom replikacijskom aktivnošću. Korištenje PCR-a omogućilo je identifikaciju pacijenata s niskom viremijom i uspostavljanje veze između konstantno visokog virusnog opterećenja i nepovoljnih ishoda bolesti - ciroze jetre i hepatocelularnog karcinoma. Trenutno se predlaže da se konstantno visoko virusno opterećenje smatra jednim od kriterija za propisivanje antivirusne terapije pacijentu s kroničnom HBV infekcijom.

Međutim, samo rezultati morfološke studije jetre mogu dijagnosticirati hepatitis određene aktivnosti i stadija na temelju procjene pokazatelja kao što su težina upale i fibroze. Stoga se svaki pacijent s detektabilnom razinom HBV-a treba smatrati pacijentom s kroničnim hepatitisom B, a morfološki dijagnosticirani stupanj aktivnosti hepatitisa i stadij fibroze u kombinaciji s dinamikom aktivnosti ALT-a i razinom virusnog opterećenja omogućuje kliničaru da postavi točnu dijagnozu i odluči o prikladnosti ili neprikladnosti početka antivirusne terapije u ovom trenutku.

Kriteriji za asimptomatsko nositeljstvo HBV-a su kombinacija niza značajki: perzistencija HBsAg tijekom 6 mjeseci ili dulje u odsutnosti seroloških markera replikacije HBV-a (HBeAg, anti-HBcIgM), normalne razine jetrenih transaminaza, odsutnost histoloških promjena u jetri ili slika kroničnog hepatitisa s minimalnom nekroinflamatornom aktivnošću [indeks histološke aktivnosti (HAI) 0-4] i razina HBV DNA <105 ^kopija /ml.

U smislu morfologije jetre, "neaktivno nosiostvo HBsAg" može se definirati kao perzistentna HBV infekcija bez izraženog upalno-nekrotskog procesa u jetri i fibroze. Unatoč općenito povoljnoj prognozi za većinu ovih pacijenata, status "neaktivnog nosioca virusa" ne može se smatrati trajnim stanjem, budući da je kod pacijenata koji su bili u fazi "neaktivnog nosioca HBsAg" moguća reaktivacija HBV infekcije i ponovni razvoj izraženog upalno-nekrotskog procesa u jetri. U ovoj kategoriji ljudi moguć je i nastanak ciroze i razvoj hepatocelularnog karcinoma, što opravdava potrebu za cjeloživotnim dinamičkim praćenjem ove skupine pacijenata. Istodobno, spontana eliminacija HBsAg događa se godišnje kod 0,5% "neaktivnih nosioca HBsAg", a anti-HBs se naknadno registriraju u krvi većine ovih pacijenata.

Kronična HBV infekcija karakterizirana je širokim rasponom kliničkih varijanti tijeka i ishoda bolesti. Postoje 4 faze prirodnog tijeka kronične HBV infekcije ovisno o prisutnosti HBeAg u krvi pacijenta, stupnju porasta ALT-a i razini viremije: faza imunološke tolerancije, faza imunološkog čišćenja, faza imunološke kontrole i faza reaktivacije.

Neovisni čimbenici rizika za razvoj hepatocelularnog karcinoma su muški spol pacijenta, pušenje, zlouporaba alkohola, povišene razine ALT-a, prisutnost HBeAg-a i trajno visoke razine HBV DNA (>105 ^kopija /ml ili 20 000 IU).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronični HBe-pozitivni hepatitis B

Kronični hepatitis uzrokovan HBV infekcijom uzrokovanom "divljim" tipom HBV virusa raširen je uglavnom u Europi i Sjevernoj Americi, ali se javlja i u regijama s visokom razinom nositeljstva HBsAg. Karakterizira ga stalno povećana aktivnost jetrenih transferaza i visoka razina viremije. Ovisno o dobi u vrijeme infekcije, ova varijanta virusnog hepatitisa B odvija se različito. Kod djece zaražene in utero ili perinatalno do 18-20 godina starosti opaža se faza imunološke tolerancije - normalne razine ALT-a, bez kliničkih znakova bolesti, minimalne histološke promjene u jetri, ali prisutnost visoke razine replikacije HBV DNA i HBeAgemije. Nakon postizanja odrasle dobi, kod nekih od ovih pacijenata dolazi do spontanog uklanjanja HBeAg. Imuno uklanjanje HBeAg može biti asimptomatsko ili popraćeno kliničkim znakovima akutnog hepatitisa B. Nakon toga može doći do remisije bolesti i prijelaza u fazu kronične HBV infekcije s nedetektabilnom razinom HBV DNA na pozadini perzistentne HBsAgemije.

Međutim, značajan udio osoba zaraženih in utero ili perinatalno naknadno razvija HBeAg-pozitivni kronični virusni hepatitis B s povišenim razinama ALT-a u krvnom serumu, HBeAg/anti-HBe serokonverzija nikada ne događa, a razvija se progresivni hepatitis s mogućim ishodom u cirozi jetre. Ako se infekcija dogodi u djetinjstvu, većina HB Ag-pozitivne djece ima povišene razine ALT-a u krvnom serumu, a HBeAg serokonverzija u anti-HBe obično se događa u dobi od 13-16 godina. Kod pacijenata zaraženih u odrasloj dobi (tipično za Europu i Sjevernu Ameriku), bolest karakterizira prisutnost kliničkih simptoma, perzistentno povišena aktivnost ALT-a, prisutnost HBeAg i HBV DNA u krvi te histološka slika kroničnog hepatitisa. Među pacijentima svih dobnih skupina s HBV infekcijom stečenom u djetinjstvu ili odrasloj dobi, stopa spontane eliminacije HBeAg iz tijela kreće se od 8 do 12% godišnje. Stopa spontanog klirensa HBsAg iznosi 0,5-2% godišnje. Sveukupno, 70-80% pacijenata s kroničnom HBV infekcijom s vremenom postaju asimptomatski nositelji, a 20-50% pacijenata s kroničnom HBV infekcijom razvija progresivnu bolest i mogu razviti cirozu jetre i hepatocelularni karcinom unutar 10-50 godina.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kronični HBeAg-negativni hepatitis B

Kronični hepatitis uzrokovan mutiranom varijantom HBV-a karakterizira prisutnost anti-HBe u krvi, odsutnost HBeAg-a i niže koncentracije HBV-a u usporedbi s HBcAg-pozitivnim virusnim nepatitisom B. Kronični HBeAg-negativni virusni hepatitis B najčešći je oblik u južnoj Europi i Aziji, u sjevernoj Europi i SAD-u javlja se kod 10-40% osoba s kroničnom HBV infekcijom. U mediteranskoj regiji infekcija ovom varijantom virusnog hepatitisa B obično se javlja u djetinjstvu, asimptomatska je 3-4 desetljeća, što dovodi do ciroze jetre u prosjeku do 45. godine života. Tijek HBeAg-negativnog kroničnog virusnog hepatitisa B karakterizira ili perzistentno povišena aktivnost AST-a i ALT-a (3-4 puta veća od normalne), što se opaža kod 3-40% pacijenata, ili fluktuirajuća aktivnost AST-a i ALT-a (45-65%) i rijetke dugotrajne spontane remisije (6-15%) slučajeva. Prijelaz HBeAg-negativnog kroničnog hepatitisa B u neaktivnu nereplikativnu fazu virusnog nosioca ili spontanog oporavka gotovo se nikada ne opaža.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Liječenje kroničnog hepatitisa B

Sastavne komponente koncepta "odgovora na liječenje" sada su definirane i standardizirane.

• Biokemijski odgovor (što znači da je pacijent imao povišenu razinu ALT-a prije liječenja) - normalizacija razine ALT-a tijekom terapije.
• Histološki odgovor - poboljšanje indeksa histološke aktivnosti za 2 boda (prema IGA ljestvici - indeks histološke aktivnosti - 0-18 bodova) bez pogoršanja indeksa fibroze ili s poboljšanjem ovog indeksa pri usporedbi rezultata biopsije jetre prije i nakon završetka liječenja.
• Virološki odgovor - smanjenje razine virusnog opterećenja u krvi na nedetektabilnu razinu (ovisno o osjetljivosti metode i korištenog testnog sustava) i nestanak HBeAg u bolesnika s prisutnošću HBeAg u krvi prije početka liječenja.
• Potpuni odgovor - prisutnost biokemijskih i viroloških kriterija odgovora i nestanak HBeAg.

Razlikuju se i sljedeći koncepti: odgovor na liječenje tijekom terapije, trajni odgovor tijekom terapije (tijekom cijelog ciklusa), odgovor na kraju terapije (na kraju planiranog ciklusa liječenja), održivi odgovor nakon završetka terapije u šestom mjesecu i održivi odgovor nakon završetka terapije u 12. mjesecu.

Sljedeći termini se također koriste za opisivanje egzacerbacija:

• virološki proboj - pojava ili povećanje virusnog opterećenja HBV DNA za više od 1xIg10 (deseterostruko povećanje) nakon postizanja virološkog odgovora na pozadini antivirusne terapije;
• virološki proboj (povratak) - porast razine virusnog opterećenja HBV DNA za više od 20 000 IU/ml ili porast razine virusnog opterećenja HBV DNA veći od onog zabilježenog prije liječenja uz nastavak antivirusne terapije. Trajanje liječenja, uključujući i nakon postizanja konačnog cilja liječenja (konsolidacija rezultata, konsolidacijska terapija), ovisi o vrsti kroničnog virusnog hepatitisa B i vrsti lijeka koji se koristi za liječenje.

Liječenje kroničnog hepatitisa B provodi se pripravcima interferona ili nukleozidnim analozima.

U Ukrajini su za liječenje kroničnog hepatitisa B registrirane 2 vrste interferonskih lijekova (standardni interferon alfa, pegilirani interferon alfa-2) i 3 nukleozidna analoga: lamivudin, entekavir i telbivudin.

Liječenje interferonom

Liječenje standardnim interferonom preporučuje se pacijentima s kroničnim hepatitisom B s niskim virusnim opterećenjem i povišenim razinama serumskih aminotransferaza (više od 2 normalne vrijednosti), budući da je liječenje neučinkovito s visokim virusnim opterećenjem i normalnim razinama ALT-a. Liječenje standardnim interferonom u bolesnika s HBe-pozitivnim kroničnim hepatitisom B omogućuje postizanje HBeAg/anti-HBe serokonverzije u 18-20% pacijenata, stabilan biokemijski odgovor bilježi se u 23-25% pacijenata, a virološki odgovor na liječenje u 37% pacijenata. U 8% pacijenata koji su odgovorili na liječenje može se postići potpuni odgovor na terapiju (nestanak HBsAg). Kod HBeg-negativnog kroničnog hepatitisa B, unatoč većem postotku pacijenata koji reagiraju na terapiju, tijekom liječenja (60-70% virološki i biokemijski odgovor), stabilan odgovor bilježi se samo u 20% pacijenata, a u većini slučajeva egzacerbacija se bilježi nakon prekida terapije. Liječenje se provodi 16 tjedana u dozi od 5 milijuna IU dnevno ili 10 milijuna IU tri puta tjedno potkožno.

Pegilirani interferon alfa-2 ima iste indikacije kao i standardni interferon, ali je učinkovitost liječenja veća u smislu serokonverzije (27-32%). Liječenje se primjenjuje tijekom 48 tjedana u dozi od 180 mcg jednom tjedno potkožno.

Liječenje lamivudinom

U bolesnika s HBe-pozitivnim kroničnim hepatitisom B, HBeAg/anti-HBe serokonverzija postiže se u 16-18% slučajeva pri primjeni 100 mg lijeka oralno jednom dnevno tijekom godine dana i u 27% slučajeva pri primjeni ovog lijeka tijekom 2 godine. Poboljšanje histološke slike jetre zabilježeno je neovisno o serokonverziji u približno 50% bolesnika. U bolesnika s HBeAg-negativnim kroničnim hepatitisom B, tijekom liječenja lamivudinom tijekom 48-52 tjedna, virološki i biokemijski odgovor primjećuje se u 70% bolesnika, ali nakon prekida terapije, povratak viremije i porast aktivnosti ALT-a zabilježeni su u 90% bolesnika. Poboljšanje histološke slike jetre također je zabilježeno u više od polovice bolesnika nakon jednogodišnjeg ciklusa terapije. Potpuni virološki odgovor, u pravilu, nije zabilježen. Kombinirana terapija interferonom i lamivudinom nije pokazala prednost u odnosu na monoterapiju pegiliranim interferonima.

Značajan nedostatak terapije lamivudinom je visoka vjerojatnost razvoja rezistencije na lijek (17-30% nakon 2 godine) zbog mutacije virusa. Liječenje se može prekinuti 6 mjeseci nakon postizanja serokonverzije (6 mjeseci konsolidirane terapije). Liječenje se provodi u dozi od 100 mg dnevno per os. Lamivudin karakterizira dobar sigurnosni profil.

Liječenje entekavirom

Entekavir najučinkovitije i najbrže suzbija replikaciju HBV unutar 48 tjedana liječenja (67% i 90% učinkovitosti kod HBe-pozitivnog i HBe-negativnog kroničnog hepatitisa B) te s više od 70% učinkovitosti u formiranju biokemijske remisije u oba oblika kroničnog hepatitisa B. Učinak brzog smanjenja razine virusnog opterećenja registriran je i kod pacijenata s početno visokom replikacijskom aktivnošću. Histološki odgovor registriran je kod 70-72% pacijenata s HBe-pozitivnim i HBe-negativnim kroničnim hepatitisom B nakon 48 tjedana terapije. Učestalost HBe/anti-HBe serokonverzije nakon jedne godine terapije ne prelazi 21%, ali se povećava s povećanjem trajanja liječenja (kod 11% pacijenata koji su nastavili liječenje još godinu dana). Značajna prednost entekavira je niska vjerojatnost razvoja rezistencije na liječenje (manje od 1% nakon 5 godina terapije). Optimalno trajanje liječenja nije određeno. Entekavir se primjenjuje u dozi od 0,5 mg dnevno oralno. Preporučuje se trajanje konsolidacijske terapije za HBe-pozitivnu infekciju virusom hepatitisa B od najmanje 6 mjeseci. Za pacijente s razvijenom rezistencijom ili refraktornošću na lamivudin, liječenje se primjenjuje u dozi od 1,0 mg dnevno tijekom najmanje 6 mjeseci. Entekavir ima dobar sigurnosni profil.

Liječenje telbivudinom

Telbivudin karakterizira učinkovita supresija replikacije HBV unutar 48 tjedana liječenja (60% učinkovitosti kod HBe-pozitivnog i HBe-negativnog kroničnog hepatitisa B, respektivno, te s više od 70% učinkovitosti u formiranju biokemijske remisije u oba oblika kroničnog virusnog hepatitisa B). Histološki odgovor zabilježen je kod 65-67% pacijenata s HBe-pozitivnim i HBe-negativnim kroničnim hepatitisom B. Učestalost HBe, anti-HBe serokonverzije nakon godinu dana terapije ne prelazi 23%. Rizik od razvoja rezistencije na telbivudin) značajno je niži nego na lamivudin, ali veći nego kod liječenja entekavirom (8-17% nakon 2 godine terapije). Telbivudin karakterizira dobar sigurnosni profil. Liječenje telbivudinom provodi se u dozi od 600 mg dnevno per os. Preporučuje se trajanje konsolidacijske terapije za HBe-pozitivni virusni hepatitis B najmanje 6 mjeseci.

Pacijenti s kroničnim hepatitisom B sposobni su za rad. Preporučuje se promatranje kod specijalista za zarazne bolesti; poliklinike, specijalista u hepatološkom centru. U slučaju enzimskog: pogoršanja bolesti preporučuje se napuštanje posla, s porastom aktivnosti ALT-a više od 10 normi preporučuje se hospitalizacija. Pacijenti s cirozom jetre imaju ograničenu radnu sposobnost u odsutnosti dekompenzacije i onesposobljeni su u prisutnosti simptoma dekompenzacije bolesti.

Entekavir (Baraclude) je analog gvanozinskog nukleozida s potentnim i selektivnim djelovanjem protiv DNA polimeraze virusa hepatitisa B. Brzo i snažno inhibira replikaciju virusa do nedetektabilnih razina, a karakterizira ga i niska razina otpornosti.

Indikacije za uporabu. Lijek je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, praćenim kompenziranom funkcijom jetre, znakovima aktivne replikacije virusa i upalom jetre.

Trenutno je klinička učinkovitost entekavira utvrđena u šest kliničkih ispitivanja faze II-III, a planirano je još dvanaest ispitivanja faze II-IV za proučavanje učinkovitosti entekavira u određenim kategorijama pacijenata, kao i za određivanje komparativne učinkovitosti s drugim antivirusnim lijekovima. Treba napomenuti da je većina kliničkih ispitivanja entekavira provedena uz sudjelovanje ruskih istraživačkih centara.

Na temelju rezultata registracijskih kliničkih studija, u koje je ukupno bilo uključeno otprilike 1700 bolesnika s kroničnim hepatitisom B, entekavir je pokazao maksimalnu sposobnost suzbijanja replikacije virusa hepatitisa B i minimalan rizik od razvoja rezistencije, posebno kod bolesnika koji prethodno nisu primali nukleozidne analoge.

Baraclude se dobro podnosi, ima visok sigurnosni profil, poput lamivudina, i jednostavan je za korištenje (jedna tableta dnevno). Na temelju toga, lijek je uvršten u suvremene preporuke za liječenje bolesnika s kroničnim hepatitisom B kao lijek prve linije (npr. preporuke Američkog udruženja za proučavanje bolesti jetre, 2007.; preporuke Europskog udruženja za bolesti jetre, 2008.).

Način primjene i doziranje. Baraclude treba uzimati oralno natašte (tj. najmanje 2 sata nakon obroka i najkasnije 2 sata prije sljedećeg obroka). Preporučena doza Baracludea je 0,5 mg jednom dnevno. U bolesnika refraktornih na lamivudin (tj. bolesnika s anamnezom viremije virusa hepatitisa B koja perzistira tijekom terapije lamivudinom ili bolesnika s potvrđenom rezistencijom na lamivudin), preporučena doza je 1 mg entekavira jednom dnevno.