Simptomi kombinirane imunodeficijencije T i B stanica

Kod ljudi, ozbiljan kombinirani imunološki nedostatak prvi put je opisan 1950. U Švicarskoj u nekoliko dojenčadi s limfopenijom, umirući od infekcija tijekom prve godine života. Zato je već dugi niz godina u literaturi postojao izraz "Švicarski tip TKIN". U narednim godinama utvrđeno je da je teška kombinirana imunodeficijencije uključuje veći broj sindroma s različitim genetskim prirode i razne vrste nasljeđivanja (X-enchained u 46% slučajeva i autosomno recesivno 54%). Ukupna učestalost SCID je 1:50 000 novorođenčadi. Trenutno poznata genetska prirodi oko 15 oblika SCID koji se temelji na razlikama u imunološkom fenotipom mogu biti podijeljene u 5 skupina: T-B + NK +, TB- NK + T-B + NK, T + B + NK i T -B-NK.

Glavne kliničke manifestacije teškog kombiniranog imunološkog nedostatka praktički su neovisne o genetskom defektu. Za pacijente sa SCID karakterizira rano, u prvim tjednima i mjesecima života, početak kliničkih manifestacija bolesti u obliku hipoplastičnog limfnog tkiva, uporni proljev, malapsorpcijom, infekcija kože i sluznice, progresivnom uništenju dišnih puteva. Infektivni agensi su bakterije, virusi, gljivice, oportunistički mikroorganizmi (prvenstveno Pneumocyctis carini). Cytomegalovirus infekcija javlja se u obliku intersticijske upale pluća, hepatitisa, enterovirusa i adenovirusa uzrokuju meningoencefalititis. Vrlo se nalazi u kandidijazi sluznice i kože, onikomikoza. Karakterističan je razvoj regionalne i / ili generalizirane BCG infekcije nakon cijepljenja. U pozadini teških infekcija, postoji zaostatak u fizičkom i motoričkom razvoju. To treba imati na umu da je čak u prisutnosti teške kombinirane imuni nedostatak u djece nije odmah razviti sve od gore navedenih simptoma, te u roku od 2-3 mjeseca oni mogu rasti i razvijati se gotovo normalno, pogotovo kada BCG cjepivo nije učinjeno. Transplacentalni prijenos maternalnih limfocita može uzrokovati simptome reakcije "graft versus host" (GVHD), nazvane maternalno-fetalni GVHD u ovom slučaju. Ona se manifestira uglavnom kao kožni eritematozni ili papularni osip i oštećenje jetre.

U laboratorijskom pregledu, u većini slučajeva, označena je limfopenija, hipogamaglobulinemija i smanjenje proliferativne aktivnosti limfocita. Bliski normalnom broju limfocita može biti rezultat transplacentnog prijenosa limfocita od majke. Kao što je gore navedeno, T-limfociti su značajno smanjeni u svim oblicima teškog kombiniranog imunološkog nedostatka, no broj i funkcija limfocita B i NK stanica ovisi o genetskom defektu na kojemu se nalazi SCID. U rijetkim slučajevima je uočena normalna koncentracija imunoglobulina, ali njihova neadekvatna specifičnost dovodi do potpune neučinkovitosti humoralne veze. Zatim ćemo razmotriti neke značajke patogeneze različitih oblika teškog kombiniranog imunološkog nedostatka.

Molekularna genetska obilježja raznih oblika teškog kombiniranog imunološkog nedostatka

T- B- NK-TKIN

• Retikularna disgeneza

Retikulirani disgenezu je rijedak oblik teške kombinirane imunodeficijencije, karakterizirana poremećenom sazrijevanju mijeloidne i limfoidne prekursora u ranim stadijima razvoja u koštanoj srži. Pretpostavlja se autosomska recesivna nasljednost, ali zbog rijetke bolesti nije dokazana. Molekularna genetska baza ove bolesti nije poznata. Bolest je karakterizirana teškim limfopeniju, agranulocitozu, trombocitopenija, teških infekcija, u vodljive prerane smrti pacijenata.

T-B + NK-TKN

• X-povezan teškim kombiniranim imunim nedostatkom

X-vezan TKIN, ili g-nedostatak je najčešći oblik (više od 50% svih oblika teškog kombiniranog imunološkog nedostatka). Razvija se kao posljedica mutacije gena zajedničkog u lancu (CD132) interleukin receptora 2, 4, 7, 9, 15. Mutacija u lancu dovodi do blokade receptora, zbog čega ciljne stanice ne mogu odgovoriti na djelovanje odgovarajućih interleukina. Imunološki poremećaji koji se razvijaju kod ovih bolesnika karakteriziraju odsutnost T stanica i NK stanica i povećanje broja B stanica. Kao rezultat nedostatka regulacije T-stanica, proizvodnja imunoglobulina s B stanicama oštro se smanjuje.

• Nedostatak Jak3

Obiteljska tirozin-kinaza Janus-Jak3 potrebna je za prijenos aktivacijskog signala od ukupnog ligamenta IL2, 4, 7, 9, 15 u jezgru stanice. Nedostatak jak3 uzrokuje iste duboke kršenje diferencijacije T i NK stanica kao opće nedostatak cohosh. Imunološke anomalije i kliničke manifestacije kod pacijenata s nedostatkom Jak3 su slične onima u SCID-u povezanom s X-om.

• Nedostatak CD45

Transmembranski protein tirozin kinaze CD45, specifično za hematopoetskih stanica, potrebno je za prijenos signala s T-antigen i receptor B-stanica. Mutacije gena CD45 može dovesti do razvoja SCID, naznačen time, znatnim smanjenjem T stanica, normalan sadržaj B-stanica i progresivnom smanjenju koncentracije serumskih imunoglobulina. Broj NK limfocita je smanjen, ali ne i potpuno.

T- B- NK + TKIN

• Ukupni nedostatak RAG1 / RAG2

Proteinski produkti gena koji aktiviraju rekombinaciju (RAG1 i RAG2) iniciraju stvaranje imunoglobulina i receptora T-stanica potrebnih za diferencijaciju B i T-stanica. Tako, mutacije RAG gena dovode do stvaranja teškog kombiniranog imunološkog nedostatka. S ovim oblikom imunodeficijencije nema T i B stanica, dok je broj NK stanica normalan. Količina serumskih imunoglobulina oštro se smanjuje.

• Radiosenzitivni TKIN (Artemis deficiency)

1998 godu identificirano pacijenti s T-B NK + teški kombinirani imunodeficijencije, koji nema mutaciju gena RAG1 / krpe, karakteriziran s visokom osjetljivošću ionizirajućem zračenju i koji poremećajima oporavak dvolančane DNA pauze (DNA dvolančana pauze popravak), T- i B limfociti prepoznaju antigene upotrebom molekula receptora T-stanica (TCR) i imunoglobulina. Regije specifičnih za antigene tih receptora sastoje se od tri segmenta: V- (varijabla), D (sorta) i J (grupiranje). Polimorfizam antigen-specifičnih TCR i imunoglobulina obrocima je osiguran postupak somatskih rearranzhirovki i V (D) J rekombinacije. U procesu rekombinacije imunoglobulinskog i TCR RAG gena, proteini izazivaju dvostruko nasukan DNA break. Obnavljanje zračenja induciranih i spontanih DNA breakova zahtijeva sudjelovanje brojnih protein kinaza i novo identificiranog faktora koji se naziva Artemis. Artemida je potrebno zaustaviti stanični ciklus u slučaju oštećenja DNA.

Mutacije gena Artemida dovesti do razvoja autosomsko recesivno ozbiljno kombiniranom imunodeficijencijom s povećanom radiosenzitivnost, naznačen time odsutnosti T i B limfociti i kromosomske nestabilnosti. Značajka kliničkih manifestacija, osim onih karakterističnih za SCSI SCSI, je prisutnost lezija usne šupljine usne sluznice i drugih lokalizacija.

T- B + NK + TKIIH

• Nedostatak IL-7R

Progenitors T- i B-stanica eksprimiraju funkcionalni IL7R koji se sastoji od lanca i zajedničkog lanca. Ekspresija tog receptora kritična je za sazrijevanje T-limfocita, ali nije kritična za razvoj B-limfocita. Mutacije gena alfa-IL-7R dovode do razvoja SCID-a, s fenotipom TB-NK + i značajnim smanjenjem koncentracija u serumu; imunoglobulini.

T + B + NK-TKN

Godine 2001, po prvi put, Gilmour KC et al. Opisao je pacijenta s niskim apsolutnim brojem T-limfocita, normalnim brojem B stanica i potpunim odsutnim NK stanicama. Iako nisu pronađene mutacije u genima zajedničkim za lanac ili JAK3, funkcionalne studije pokazale su poremećaj fosforilacije JAK3 kroz IL2R kompleks. Naknadna citometrijska analiza pokazala je značajno smanjenje ekspresije beta lanca IL15 receptora (IL15Rbeta). Međutim, mutacije gena IL15Rbeta nisu se mogla otkriti, što upućuje na nedostatke ekspresije IL15Rbeta lanaca koji su bili odgovorni za transkripciju.

• Nedostatak Purine Exchange Enzima

Nedostatak dva enzima koji kataliziraju metabolizam purina - adenozin deaminaze (ADA) i purinnukleozidfosfarilazy (PNP), povezana je s razvojem kombiniranog imunodeficijencije. Zbog odsutnosti ovih enzima za toksičnih produkata akumulirati stanica - deeoksiadenozin i deoksiguanozin, djelomično fosforiliraju u limfne stanice, transformira u odgovarajuće deoksinukleozid trifosfata. Toksičnost ovih proizvoda je posebno važna za brzo dijeljenjem stanica, a sastoji se u inhibiciji sinteze DNA, indukcije apoptoze, a drugi prekršaju metilacije. Oba ova stanja su heterogeni kliničke manifestacije ovisno položaja mutacije gena za ukupno kao rezultat pate funkciju enzima.

• Nedostatak adenozin-deaminaze (ADA)

Nedostatak adenozin deaminaze je jedan od prvih identificiranih oblika SCID. Genet adenozin deaminaza je na 20ql3.ll. Postoji više od 50 varijanti mutacija gena ADA. Postoji veza između genetski određene rezidualne aktivnosti adenozin deaminaze i metaboličkog i kliničkog fenotipa. ADA se eksprimira u različitim tkivima, naročito njegovoj ekspresiji u nezrelim timocitima i limfocitima, dok stanice zrele, ekspresija ADA smanjuje. S nedostatkom adenozin deaminaze, deoksiadenozin trifosfat i S-adenozil homocistein se akumuliraju u stanicama. Ovi metaboliti inhibiraju proliferaciju limfocita TT i B.

U većini bolesnika s nedostatkom adenozin deaminaze, svi znakovi SCID pojavljuju se u ranoj dobi. Ovo je obično pacijent s najnižim brojem limfocita i najranijih i najtežih manifestacija. Ovi pacijenti nemaju zanemarivanje maternalnih limfocita. Pored imunološkog, kršenje metabolizma purina može uzrokovati skeletne poremećaje. Dakle, s rendgenskim pregledom, otkrivene su povećane kosti-kondralne zglobove (kao u krvotokima), širenje rebra, pelvicna displazija. Pacijenti su također opisali slijedeće neurološke promjene: nistagmus, senzornu gluhoću, spastične poremećaje, slabiji razvoj psihomotora (bez obzira na infekcije). Česti znak nedostatka adenozin deaminaze je porast transaminaza, vjerojatno indicirajući prisutnost toksičnog hepatitisa.

U posljednjih nekoliko godina opisane su varijante s "kasnim početkom" nedostatka ADA, a identificirane su i zdrave osobe s djelomičnim nedostatkom enzima.

Upravljanje bolesnicima s teškim manifestacijama nedostatka ADA je praktički isti kao i kod drugih SCID-ova. Međutim, eksperimentalna metoda je imenovanje supstitucijske intramuskularne terapije s PEG-ADA enzimom u dozi od 15-30 mg / kg / tjedan. Ispravljanje grešaka zahtijeva dugu i stalnu obradu. Broj i funkcija T limfocita općenito se poboljšava na 6-12 tjedana terapije, ali čak i nakon produženog liječenja (10 godina), većina bolesnika zadržava limfopeniju i mitogeni odgovor.

• Nedostatak fosinilaze purine-nukleosond (PNP)

PNP gen nalazi se na 14ql3. Za razliku od ADA, aktivnost purin nukleozin-fosforilaze povećava se s dozreljem T limfocita. S nedostatkom PNP u stanicama akumulira se deoksi-guanozin trifosfat, koji inhibira proliferaciju T-limfocita.

Kao i kod nedostatka adenozin deaminaze, većina bolesnika s manjkom purinskih-nukleozndfosforilazy kliničke manifestacije SCID razvijati u ranom djetinjstvu, iako se u nekim slučajevima opisana kasnije početi. Sindromi povezani s deficitom od PNP i lithemia urikuriya. Često u bolesnika s manjkom purin-nukleozndfosforilazy uočeno autoimunih (hemolitička anemija, trombocitopenija, neytroleniya, sistemski eritematozni lupus) i neuroloških (plegijom, pareza, ataksija, tremor, mentalnu retardaciju) simptome. Bolesnici imaju povećane sklonost za rak. U laboratorijskom istraživanju bio je oštar pad limfocita T i općenito normalno broj B limfocita. Manifestacija regulacijom B limfociti su podizanje razine imunoglobulina, gamopatije, prisutnosti autoantitijela.

• Nedostatak MHC II

Sindrom „goli limfocite” je kongenitalna imunodeficijencije razvoj zbog nedostatka ekspresije površine klase II molekula ovih stanica histokompatibilnosti (MHC II). U ovoj bolesti zbog grešaka u genima koji kontroliraju MHC II, ne događa ekspresija njegovih molekula neophodnih za diferencijaciju i aktivacije CD4 + stanica, poremećenog izboru T-stanica u timusu i razvija ozbiljne imunodeficijencije. Oštećeni geni kodiraju četiri vrlo specifična faktora transkripcije (RFXANK, RFX5, RFXAP i SITA) koji reguliraju ekspresiju MHC II. Prva tri su podjedinice (RFX regulatorni faktor X) -, koja je povezana trimernih DNA kompleksa, koji regulira sve promotore MHC II. CIITA (Trans aktivator klase II) je ne-obvezujući DNA ko-aktivator koji kontrolira ekspresiju MHC II.

Bolest je karakterizirana tipičnim kliničkim znakovima SCID, koji se, međutim, lakše odvijaju. Tako je u skupini od 9 transplantiranih pacijenata s ovom bolešću prosječni životni vijek bio 7 godina.

U laboratorijskoj studiji došlo je do značajnog smanjenja CD4 + limfocita, s normalnim normalnim brojem CD8 + limfocita. U nekim pacijentima nema ekspresije ne samo molekula MHC II nego i MHC I. Sveukupno, postoji izražena insuficijencija odgovora T stanica, također se značajno smanjuje i proizvodnja imunoglobulina.

• Nedostatak TAP-a

TAP (Transporter Associated Protein) potreban je za transport antigenskih peptida u endolomatomatski retikulum i njihovo povezivanje na molekule MHC klase I. Otkriveni su nedostaci 1 i 2 podjedinica TAP (TAP1 i TAP2). Tipični laboratorijski manifestacije kod pacijenata sa deficijencijom TAP su: nedostatak ekspresije MHC klase I, u blizini normalne razine imunoglobulina (nekim pacijentima selektivni deficit IgM), nedostatak odgovora antitijela na antigene polisaharida. Različiti pacijenti imali su normalan ili progresivno smanjivan broj CD8 T limfocita, a preostale subpopulacije limfocita obično su bile normalne. Ovim oblikom CIN-a postoji velika osjetljivost na bakterijske infekcije sluznicnog dišnog trakta, a karakteristične su granulomatozne kožne lezije. Virusne infekcije i infekcije uzrokovane intracelularnim patogenima su rijetke. Pojedini pacijenti opisali su asimptomatski tečaj i kasni početak kliničkih manifestacija imunodeficijencije.

• Nedostatak CD25

Mutacije gena za alfa lanca IL-2 receptora (IL2Rct) {CD25) je dovelo do razvoja CIN sa smanjenjem broja i povrede perifernih proliferacije T-stanica i razvoja normalne B-stanica. Diferencijacija timocita nije uznemirena, ali unatoč normalnom izražavanju CD2, CD3, CD4 i CD8, CD25, kortikalni timociti ne eksprimiraju CD1. Bolesnici imaju povećane osjetljivosti na virusnih infekcija (CMV i dr.), A od rane dobi pate ponavljaju bakterijskih i gljivičnih infekcija, kronični proljev, pacijenti također ukazuje limfoproliferaciju, sličnu onoj u Alpama. Pretpostavlja se da se temelji na poremećaju u regulaciji apoptoze u timusu, što dovodi do širenja autoreaktivnih klonova u različitim tkivima.

• Nedostatak CBZ i CD3e

Kompleks receptora koji prepoznaje antigen T stanica sastoji se od T-stanica receptora (TCR) i CD3 molekule. Postoje dvije vrste TCR, od kojih se svaka sastoji od dva peptidna lanca - ab i yv. Glavna funkcija TCR je vezanje antigenskih peptida povezanih s proizvodima glavnog kompleksa histokompatibilnosti, a CD3 je prijenos signala antigena na stanicu. CD3 uključuje molekule od 4-5 tipova. Svi lanci kompleksa CD3 (y, v, e, £, t) su transmembranski proteini. Mutacije u lancima gena y, v, ili £ dovode do smanjenja broja zrelih T stanica s niskom ekspresijom TCR. Mutacije e gena lanca dovode do kršenja diferencijacije timocita na razini CD4-CD8-. U ljudi, nedostatak CD3 smanjuje količinu CD8 + T limfocita i CD4 + CD45RA +, sadržaj CD4 + CD45R0 +, B- i NK-stanica i koncentracije serumskih imunoglobulina - normalni. Klinički fenotip s nedostatkom CD3y i CD3e varira čak i među članovima jedne obitelji od manifestacija do prilično blage tijek bolesti.

• Nedostatak ZAP70

Protein tirozin kinaze obitelji ZAP70 / Syk igraju važnu ulogu u prijenosu signala od receptora za prepoznavanje antigena, nužne su za normalan razvoj T-limfocita. ZAP70 je nužan za diferencijaciju ab T limfocita. S nedostatkom ZAP70 razvija se selektivni nedostatak CD8 + stanica. Broj cirkulirajućih stanica CD4 + je normalan, ali imaju izražena oštećenja u obliku nedostatka proizvodnje IL-2 i proliferativne aktivnosti. Smanjene su koncentracije serumskih imunoglobulina.