Sindrom hiperimunoglobulinemije E s rekurentnim infekcijama: simptomi, dijagnoza, liječenje

Hiper-IgE sindrom (HIES) (0MIM 147060), ranije zvan Jobov sindrom, karakteriziraju rekurentne infekcije, pretežno stafilokokne etiologije, grube crte lica, abnormalnosti skeleta i izrazito povišene razine imunoglobulina E. Prva dva pacijenta s ovim sindromom opisali su Davis i kolege 1966. godine. Od tada je opisano više od 50 slučajeva sa sličnom kliničkom slikom, ali patogeneza bolesti još nije utvrđena.

Patogeneza

Molekularno genetska priroda HIES-a trenutno nije poznata. Većina slučajeva HIES-a je sporadična, s autosomno dominantnim nasljeđivanjem utvrđenim u mnogim obiteljima i autosomno recesivnim nasljeđivanjem u nekim obiteljima. Nedavne studije pokazale su da je gen odgovoran za autosomno dominantnu varijantu HIES-a lokaliziran na kromosomu 4 (u proksimalnoj regiji 4q), ali taj se trend ne vidi u obiteljima s recesivnim nasljeđivanjem.

Brojne studije koje istražuju imunološke defekte kod HIES-a otkrile su abnormalnosti u kemotaksiji neutrofila, smanjenu proizvodnju i odgovor na citokine poput IFNr i TGFb, te oštećen specifični odgovor na T-ovisne antigene poput Candide, difterije i tetanusnog toksoida. Mnogi dokazi podupiru defekt u regulaciji T, posebno onaj koji uzrokuje prekomjernu proizvodnju IgE. Međutim, same visoke razine IgE ne objašnjavaju povećanu osjetljivost na infekcije, budući da neke atopijske osobe imaju slično visoke razine IgE, ali ne pate od teških infekcija karakterističnih za HIES. Osim toga, razine IgE ne koreliraju s težinom kliničkih manifestacija kod pacijenata s HIES-om.

Simptomi

HIES je multisistemski poremećaj s različitim stupnjevima dismorfnih i imunoloških abnormalnosti.

Zarazne manifestacije

Tipične infektivne manifestacije HIES-a su apscesi kože, potkožnog tkiva, furunkuloza, pneumonija, otitis i sinusitis. Gnojne infekcije kod pacijenata s HIES-om često karakterizira "hladan" tijek: nema lokalne hiperemije, hipertermije i sindroma boli. Većina slučajeva pneumonije ima kompliciran tijek; u 77% slučajeva pneumocele se formiraju nakon pneumonije, što se može pogrešno protumačiti kao policistična bolest pluća. Najčešći uzročnik infekcija je Staphylococcus aureus. Osim toga,primjećuju se infekcije uzrokovane Haemophilus influenzae i Candidom. Pneumocele mogu biti inficirane Pseadomonas aeruginosa i Aspergillus fumigatus, što komplicira njihovo liječenje.

Kronična kandidijaza sluznica i noktiju javlja se u otprilike 83% slučajeva. Rijetka infektivna komplikacija HIES-a je pneumonija uzrokovana Pneumocystis carinii, kao i visceralna i diseminirana plućna kandidijaza, kandidalni endokarditis, kriptokokna infekcija gastrointestinalnog trakta i kriptokokni meningitis, mikobakterijske infekcije (tuberkuloza, BCG).

Neinfektivne manifestacije

Velika većina pacijenata s HIES-om ima različite skeletne abnormalnosti:

• karakteristične specifične crte lica (hipertelorizam, široki nosni most, široki prćasti nos, asimetrija skeleta lica, istaknuto čelo, duboko usađene oči, prognatizam, visoko nepce). Karakteristični fenotip lica formira se kod gotovo svih pacijenata do puberteta;
• skolioza;
• hipermobilnost zglobova;
• osteoporoza, što rezultira sklonošću prijelomima kostiju nakon manjih ozljeda;
• poremećaji u smjeni zubi (kasno izbijanje mliječnih zubi i značajno kašnjenje ili izostanak samostalne smjene zubi).

Kožne lezije koje nalikuju umjerenom do teškom atopijskom dermatitisu prisutne su kod mnogih pacijenata, često od rođenja. Međutim, pacijenti s HIES-om imaju atipične lokacije dermatitisa, poput leđa ili vlasišta. Respiratorne manifestacije alergije se ne opažaju.

Nema pouzdanih informacija o predispoziciji pacijenata s HIES-om za autoimune i tumorske bolesti, ali opisani su slučajevi razvoja sistemskog eritemskog lupusa, sistemskog vaskulitisa, limfoma, kronične eozinofilne leukemije i adenokarcinoma pluća.

Dijagnostika

Budući da nisu identificirani genetski defekti, dijagnoza se temelji na kombinaciji tipične kliničke slike i laboratorijskih podataka. Karakteristične su razine IgE iznad 2000 IU; opisani su pacijenti s razinama IgE do 50 000. Gotovo svi pacijenti imaju eozinofiliju (često od rođenja); u pravilu broj eozinofila prelazi 700 stanica/μl. S godinama se koncentracije IgE u serumu i broj eozinofila u perifernoj krvi mogu značajno smanjiti. Većina pacijenata ima poremećenu proizvodnju antitijela nakon cijepljenja. Broj T i B limfocita obično je normalan; često se opaža smanjenje broja CD3CD45R0+ limfocita.

Liječenje

Patogenetska terapija za HIES nije razvijena. Primjena gotovo bilo koje profilaktičke antistafilokokne antibakterijske terapije sprječava pojavu upale pluća. Dugotrajna parenteralna antibakterijska i antifungalna terapija koristi se za liječenje infektivnih komplikacija, uključujući apscese kože, potkožnog tkiva, limfnih čvorova i jetre.

Kirurško liječenje apscesa rijetko se koristi. Međutim, u slučaju dugotrajnih (više od 6 mjeseci) pneumocela, preporučuje se kirurško liječenje zbog rizika od sekundarne infekcije ili kompresije organa.

Dermatitis se liječi lokalnim sredstvima, a u težim slučajevima niskim dozama ciklosporina A.

Postoji ograničeno iskustvo s transplantacijom koštane srži kod pacijenata s HIES-om, ali ono nije bilo baš ohrabrujuće - svi pacijenti su doživjeli recidiv bolesti.

Imunoterapijski agensi poput intravenskog imunoglobulina i IFNr-a također nisu pokazali kliničku učinkovitost kod HIES-a.

Prognoza

Primjenom profilaktičke antibakterijske terapije, pacijenti preživljavaju do odrasle dobi. Glavni cilj terapije je sprječavanje kroničnog oštećenja pluća koje je onesposobljavajuće prirode.