Sinteza, sekrecija i metabolizam hormona štitnjače

Prekursor T4 _i T3 _je aminokiselina L-tirozin. Dodatak joda fenolnom prstenu tirozina omogućuje stvaranje mono- ili dijodtirozina. Ako se tirozinu putem eterske veze doda drugi fenolni prsten, nastaje tironin. Jedan ili dva atoma joda mogu se vezati za svaki od dva ili oba fenolna prstena tironina u meta položaju u odnosu na ostatak aminokiseline. T4 je 3,5,3',5'-tetrajodtironin, a T3 _je 3,5,3'-trijodtironin, tj. sadrži jedan atom joda manje u "vanjskom" (lišenom aminokiselinske skupine) prstenu. Kada se atom joda ukloni iz "unutarnjeg" prstena, T4 _se pretvara u 3,3',5'-trijodtironin ili u obrnuti T3 ₍ pT3 ₎. Dijodotironin može postojati u tri oblika (3',5'- _T2, 3,5-T2 _ili 3,3'-T2 ₎. Kada se amino skupina odvoji od T4 _ili T3 _, nastaju tetrajodo- i trijodotirooctena kiselina. Značajna fleksibilnost prostorne strukture molekule hormona štitnjače, određena rotacijom oba tironinska prstena u odnosu na alaninski dio, igra značajnu ulogu u interakciji ovih hormona s proteinima koji vežu krvnu plazmu i staničnim receptorima.

Glavni prirodni izvor joda su plodovi mora. Minimalna dnevna potreba za jodom (u smislu jodida) za ljude je oko 80 mcg, ali u nekim područjima gdje se jodirana sol koristi u preventivne svrhe, konzumacija jodida može doseći 500 mcg/dan. Sadržaj jodida određen je ne samo količinom koja dolazi iz gastrointestinalnog trakta, već i "curenjem" iz štitnjače (normalno oko 100 mcg/dan), kao i perifernom dejodinacijom jodotironina.

Štitnjača ima sposobnost koncentracije jodida iz krvne plazme. Druga tkiva, poput želučane sluznice i slinovnica, imaju sličnu sposobnost. Proces prijenosa jodida u folikularni epitel ovisan je o energiji, zasićen i provodi se zajedno s obrnutim transportom natrija membranskom natrij-kalij-adenozin trifosfatazom (ATPaza). Sustav prijenosa jodida nije strogo specifičan i uzrokuje isporuku niza drugih aniona (perklorat, pertehnetat i tiocijanat) u stanicu, koji su kompetitivni inhibitori procesa akumulacije jodida u štitnjači.

Kao što je već navedeno, osim joda, komponenta hormona štitnjače je tironin, koji se formira u dubini molekule proteina - tireoglobulina. Njegova sinteza odvija se u tireocitima. Tireoglobulin čini 75% ukupnih proteina sadržanih u štitnjači i 50% proteina sintetiziranih u bilo kojem trenutku u štitnjači.

Jodid koji ulazi u stanicu oksidira se i kovalentno se veže za ostatke tirozina u molekuli tireoglobulina. I oksidaciju i jodiranje ostataka tirozila katalizira peroksidaza prisutna u stanici. Iako aktivni oblik joda koji jodira protein nije točno poznat, vodikov peroksid mora se stvoriti prije nego što dođe do takvog jodiranja (tj. procesa organifikacije joda). Najvjerojatnije ga proizvodi NADH-citokrom B ili NADP-H-citokrom C reduktaza. I tirozilni i monojodotirozilni ostaci u molekuli tireoglobulina podliježu jodiranju. Na ovaj proces utječe priroda susjednih aminokiselina, kao i tercijarna konformacija tireoglobulina. Peroksidaza je membranski vezan enzimski kompleks čija se protetska skupina tvori hem. Hematinska skupina je apsolutno neophodna da bi enzim pokazao aktivnost.

Jodiranje aminokiselina prethodi njihovoj kondenzaciji, tj. stvaranju tironinskih struktura. Potonja reakcija zahtijeva prisutnost kisika i može se dogoditi kroz međuproduktno stvaranje aktivnog metabolita jodotirozina, poput piruvinske kiseline, koja se zatim veže za jodotirozilni ostatak u tireoglobulinu. Bez obzira na točan mehanizam kondenzacije, ovu reakciju također katalizira tireoidna peroksidaza.

Molekularna težina zrelog tireoglobulina je 660 000 daltona (koeficijent sedimentacije - 19). Očito ima jedinstvenu tercijarnu strukturu koja olakšava kondenzaciju jodotirozilnih ostataka. Doista, sadržaj tirozina u ovom proteinu malo se razlikuje od sadržaja u drugim proteinima, a jodiranje tirozilnih ostataka može se dogoditi u bilo kojem od njih. Međutim, reakcija kondenzacije provodi se s dovoljno visokom učinkovitošću, vjerojatno, samo u tireoglobulinu.

Sadržaj jodnih aminokiselina u nativnom tireoglobulinu ovisi o dostupnosti joda. Normalno, tireoglobulin sadrži 0,5% joda u obliku 6 monojodtirozina (MIT), 4 dijodtirozina (DIT), 2 T4 _i 0,2 T3 ostatka po molekuli proteina. Obrnuti T3 _i dijodtironini prisutni su u vrlo malim količinama. Međutim, u uvjetima nedostatka joda, ovi omjeri su poremećeni: omjeri MIT/DIT i T3 _/ T4 _se povećavaju, što se smatra aktivnom prilagodbom hormonogeneze u štitnjači na nedostatak joda, budući da T3 _ima veću metaboličku aktivnost u usporedbi s _T4.

Cijeli proces sinteze tireoglobulina u folikularnoj stanici štitnjače usmjeren je u jednom smjeru: od bazalne membrane do apikalne membrane, a zatim u koloidni prostor. Stvaranje slobodnih hormona štitnjače i njihov ulazak u krv pretpostavlja postojanje obrnutog procesa. Potonji se sastoji od nekoliko faza. U početku, tireoglobulin sadržan u koloidu hvataju nastavci mikrovilusa apikalne membrane, tvoreći vezikule pinocitoza. Oni se kreću u citoplazmu folikularne stanice, gdje se nazivaju koloidne kapljice. Zauzvrat se spajaju s mikrosomima, tvoreći fagolizosome, i migriraju u bazalnu membranu kao njihov dio. Tijekom ovog procesa dolazi do proteolize tireoglobulina, tijekom koje se stvaraju T4 i T3 _. Potonji difundiraju iz folikularne stanice u krv. U samoj stanici dolazi i do djelomične dejodinacije T4 _uzstvaranje T3 _. Dio jodotirozina, jod i mala količina tireoglobulina također ulaze u krv. Potonja okolnost od velike je važnosti za razumijevanje patogeneze autoimunih bolesti štitnjače, koje karakterizira prisutnost antitijela na tireoglobulin u krvi. Za razliku od prethodnih ideja, prema kojima je stvaranje takvih autoantitijela bilo povezano s oštećenjem tkiva štitnjače i ulaskom tireoglobulina u krv, sada je dokazano da tireoglobulin tamo ulazi normalno.

Tijekom unutarstanične proteolize tireoglobulina, ne samo jodotironini, već i jodotirozini sadržani u proteinu u velikim količinama prodiru u citoplazmu folikularne stanice. Međutim, za razliku od T4 _i T3 _, oni se brzo dejodiraju enzimom prisutnim u mikrosomalnoj frakciji, tvoreći jodid. Većina potonjeg se ponovno iskorištava u štitnjači, ali dio ipak napušta stanicu u krv. Dejodiranje jodotirozina osigurava 2-3 puta više jodida za novu sintezu hormona štitnjače nego transport ovog aniona iz krvne plazme u štitnjaču, te stoga igra glavnu ulogu u održavanju sinteze jodotironina.

_{Štitnjača proizvodi otprilike 80-100 μg T4} dnevno. Poluvrijeme eliminacije ovog spoja u krvi je 6-7 dana. Oko 10% izlučenog T4 razgrađuje se u tijelu dnevno _. Brzina njegove razgradnje, poput T3 _, ovisi o njihovom vezanju na serumske i tkivne proteine. U normalnim uvjetima, više od 99,95% T4 i više od 99,5% T3 prisutnog u krvi vezano _je za proteine plazme. Potonji djeluju kao pufer za razinu slobodnih hormona štitnjače i istovremeno služe kao mjesto za njihovo skladištenje. Na distribuciju T4 _i T3 _među različitim proteinima koji se vežu utječu pH i ionski sastav plazme. U plazmi, otprilike 80% T4 _je u kompleksu s globulinom koji veže tiroksin (TBG), 15% s prealbuminom koji veže tiroksin (TBPA), a ostatak sa serumskim albuminom. TSH veže 90% T3 _, a TSPA veže 5% ovog hormona. Općenito je prihvaćeno da je samo onaj mali dio hormona štitnjače koji nije vezan za proteine i sposoban je difundirati kroz staničnu membranu metabolički aktivan. U apsolutnim brojkama, količina slobodnog T4 _u serumu iznosi oko 2 ng%, a T3 0,2 ng%. Međutim, nedavno je dobiven niz podataka o mogućoj metaboličkoj aktivnosti onog dijela hormona štitnjače koji je povezan s TSPA. Moguće je da je TSPA nužan posrednik u prijenosu hormonskog signala iz krvi u stanice.

TSH ima molekularnu težinu od 63 000 daltona i glikoprotein je koji se sintetizira u jetri. Njegov afinitet za T4 _je otprilike 10 puta veći nego za T3 _. Ugljikohidratna komponenta TSH je sijalinska kiselina i igra značajnu ulogu u kompleksiranju hormona. Proizvodnja TSH u jetri stimulirana je estrogenima, a inhibirana androgenima i visokim dozama glukokortikoida. Osim toga, postoje kongenitalne anomalije u proizvodnji ovog proteina, koje mogu utjecati na ukupnu koncentraciju hormona štitnjače u krvnom serumu.

Molekularna težina TSPA je 55 000 daltona. Potpuna primarna struktura ovog proteina sada je utvrđena. Njegova prostorna konfiguracija određuje postojanje kanala koji prolazi kroz središte molekule, u kojem se nalaze dva identična mjesta vezanja. Kompleksiranje T4 _s jednim od njih oštro smanjuje afinitet drugog prema hormonu. Poput TSH, TSPA ima mnogo veći afinitet za T4 _nego za T3 _. Zanimljivo je da se druga mjesta TSPA mogu vezati za mali protein (21 000) koji specifično interagira s vitaminom A. Vezanje ovog proteina stabilizira TSPA kompleks s T4 _. Važno je napomenuti da su teške netiroidne bolesti, kao i gladovanje, popraćene brzim i značajnim padom razine TSPA u serumu.

Serumski albumin ima najniži afinitet za hormone štitnjače od navedenih proteina. Budući da albumin normalno veže najviše 5% ukupne količine hormona štitnjače prisutnih u serumu, promjene u njegovoj razini imaju samo vrlo slab učinak na koncentraciju potonjih.

Kao što je već navedeno, kombinacija hormona sa serumskim proteinima ne samo da sprječava biološke učinke T3 _i T4 _, već i značajno usporava brzinu njihove razgradnje. Do 80% T4 metabolizira _se monodejodinacijom. U slučaju odcjepljenja atoma joda u položaju 5', nastaje T3, koji ima mnogo veću biološku aktivnost; kada se jod odcijepi u položaju 5, nastaje pT3 _, čija je biološka aktivnost izuzetno beznačajna. Monodejodinacija T4 _u jednom ili drugom položaju nije slučajan proces, već je regulirana nizom čimbenika. Međutim, normalno se dejodinacija u oba položaja obično odvija jednakom brzinom. Male količine T4 _podliježu deaminaciji i dekarboksilaciji s nastankom tetrajodotirooctene kiseline, kao i konjugaciji sa sumpornom i glukuronskom kiselinom (u jetri) s naknadnim izlučivanjem konjugata žuči.

Monodejodacija T4 _izvan štitnjače glavni je izvor T3 _u tijelu. Ovaj proces osigurava gotovo 80% od 20-30 μg T3 _koji se stvaraju dnevno. Dakle, lučenje T3 _od strane štitnjače čini ne više od 20% njezinih dnevnih potreba. Ekstratireoidno stvaranje T3 iz T4 _katalizira T4-5' dejodinaza. Enzim je lokaliziran u staničnim mikrosomima i zahtijeva reducirane sulfhidrilne skupine kao kofaktor. Vjeruje se da se glavna pretvorba T4 _u T3 događa u tkivima jetre i bubrega. T3 _se manje veže za proteine seruma od T4 _i stoga se brže razgrađuje. Njegov poluživot u krvi je oko 30 sati. Pretvara se uglavnom u 3,3'-T2 _i 3,5- _T2; Također se stvaraju male količine trijodotirooctene i trijodotiropropionske kiseline, kao i konjugati sa sumpornom i glukuronskom kiselinom. Svi ovi spojevi praktički nemaju biološku aktivnost. Različiti dijodotironini zatim se pretvaraju u monojodotironine i, konačno, u slobodni tironin, koji se nalazi u urinu.

Koncentracija različitih jodotironina u serumu zdrave osobe je, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetrajodotirooctena kiselina - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, trijodotirooctena kiselina - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.