Sinteza, sekrecija i metabolizam kateholamina

Moždani sloj nadbubrežnih žlijezda proizvodi spoj daleko od steroida strukture. Oni sadrže jezgru 3,4-dihidroksifenil (katehol) i nazivaju se kateholamini. To uključuje adrenalin, norepinefrin i dopamin beta-oksitramin.

Redoslijed sinteze kateholamina je vrlo jednostavan: tirozin → dioksifenilalanin (DOPA) → dopamin → noradrenalin → adrenalin. Tyrozin ulazi u tijelo s hranom, ali može se također formirati od fenilalanina u jetri pod djelovanjem fenilalanin hidroksilaze. Konačni proizvodi transformacije tirozina u tkivima su različiti. U srži nadbubrežne žlijezde, proces prelazi u fazu formiranja adrenalina, na krajevima simpatički živci - noradrenalina, u određenim neurona središnjeg živčanog sustava kateholamina sinteze dopamina završenog oblika.

Pretvorba tirozina u DOPA katalizirana je tirozin hidroksilazom, čiji su kofaktori tetrahidro-biopterin i kisik. Vjeruje se da je taj enzim ograničava brzinu cijelog procesa biokinteze kateholamina i inhibira ga krajnji proizvod procesa. Tirozin hidroksilaza glavni je cilj regulatornog djelovanja na biosintezu kateholamina.

Dopa u dopamina konverzije katalizira enzim dopa-dekarboksilaze (kofaktora - piridoksal) koja je relativno nespecifična i dekarboksiliran i druge aromatske L-aminokiselina. Međutim, postoje naznake mogućnosti modificiranja sinteze kateholamina promjenom aktivnosti i ovog enzima. U nekim neuronima nema enzima za daljnju pretvorbu dopamina, a to je konačni proizvod. Druga tkiva sadrže dopamin-beta-hidroksilazu (kofaktori - bakar, askorbinska kiselina i kisik), koji pretvaraju dopamin u norepinefrin. U srži nadbubrežne žlijezde (ali ne i simpatičkih živaca) je prisutan phenylethanolamine - metiltransferaze formiranje adrenalin iz noradrenalina. Davatelj metilnih skupina u ovom slučaju je S-adenozilmetionin.

Važno je imati na umu da se sinteza phenylethanolamine-N-Metiltransferazy inducirana glukokortikoida koji spadaju u cerebralno kortikalnim slojem portalne venski sustav. To može objasniti činjenicom laži kombinirajući dvije različite endokrine žlijezde u jednom tijelu. Značenje glukokortikoidima sinteze adrenalina naglašene činjenicom da su stanice srži nadbubrežne žlijezde, koja proizvodi norepinefrin raspoređeni oko arterija, a krvne stanice dobiveni adrenalinprodutsiruyuschie bitno venskih sinusa, lokaliziran u kore nadbubrežne žlijezde.

Kolaps kateholamina nastaje uglavnom pod utjecajem dva enzimskih sustava: katehol-O-metiltransferaze (COMT), monoamin oksidaze i (MAO). Glavni načini epinefrina i norepinefrina od propadanja je shematski prikazano na slici. 54. Pod djelovanjem COMT u prisutnosti donora metil grupe S-adrenozilmetionina kateholamina i prevede u normetanephrine metanephrine (3-O-metil-derivata epinefrina i norepinefrina), koji se pod utjecajem MAO transformira u aldehide i više (u prisutnosti aldehida) u vanilil-bademova kiselina (ICH) - glavni proizvod razgradnje noradrenalina i adrenalina. U istom slučaju, kada je prvi izložen kateholamina MAO djelovanja, ne COMT, oni se pretvaraju u 3,4-dioksimindalevy aldehida, te pod utjecajem aldehida i COMT - 3,4-dioksimindalnuyu kiseline i IUD. U nazočnosti alkohol dehidrogenaze iz kateholamina mogu formirati 3-metoksi-4-oksifenilglikol, glavni krajnjeg proizvoda razgradnje epinefrina i norepinefrina u CNS.

Raspad dopamina odvija slično, osim što su njegovi metaboliti bez hidroksilnih skupina na atomu ugljika beta, i stoga, umjesto vanilil-bademove kiseline formirane homovanilinska (HVA) i 3-metoksi-4-oksifeniluksusnaya kiseline.

Postojanje kinoidnog puta za oksidaciju molekule kateholamina, na kojem se također mogu pretpostaviti međuproizvodi s izraženom biološkom aktivnošću.

Formirana djelovanjem citosolne enzima, adrenalina i noradrenalina u simpatičkih živaca, adrenalne medule i unesite izlučivanje granule koje ih štiti od djelovanja enzima koji razgrađuju. Hvatanje kateholamina s granulama zahtijeva energetske troškove. U chromaffin granula srži nadbubrežne žlijezde, kateholamina čvrsto vezanim za ATP (u omjeru od 4: 1) i specifični proteini - kromogranin koja sprječava difuziju hormona iz granula u citoplazmi.

Izravno stimulans lučenja kateholamina je očito penetracija kalcija stanični stimulirajući egzocitoza (membranske granula fuzijske s površine stanice i njihova prije početka s ukupnim iskorištenjem od topljivih - kateholamine, dopamin-beta-hidroksilaze, ATP i Kromogranin - u izvanstaničnoj tekućini) ,

Fiziološki učinci kateholamina i mehanizam njihova djelovanja

Učinci kateholamina počinju s interakcijom s specifičnim receptorima ciljnih stanica. Ako su receptori steroidnih hormona štitnjače i lokalizirana unutar stanice, kateholamin receptora (kao acetilkolin i peptidni hormoni) su prisutni na površini vanjske stanice.

Odavno je utvrđeno da u odnosu na neke reakcije adrenalina ili noradrenalina su učinkovitiji od sintetičke kateholamina izoproterenola, dok za druge učinak je superioran u odnosu na djelovanje Izoproterenol epinefrin ili norepinefrina. Na temelju toga je razvijen koncept za prisutnost u tkivima dvaju tipova adrenoreceptora: alfa i beta, au nekima od njih samo jedna od ova dva tipa može biti prisutna. Isoproterenol je najmoćniji agonist beta-adrenoreceptora, dok je sintetski spoj fenilefrina najmoćniji agonist alfa-adrenoreceptora. Prirodni kateholamina - adrenalin i noradrenalin - mogu stupati u interakciju s receptorima za obje vrste, ali adrenalin ima veći afinitet za beta i norepinefrina - alfa-receptora.

Kateholamina jače aktivirati srčani beta-adrenergičkih receptora nego beta receptore glatkih mišića, čime je beta-tip podijeljene u podvrste: beta1-receptora (srce, masne stanice) i beta2 receptora (bronha, krvnih žila, itd ...). Djelovanje na izoproterenol beta1 receptora vrhunske djelovanja adrenalina i noradrenalina samo 10 puta, dok je beta2-receptora djeluje 100-1000 puta potentniji od prirodnih kateholamina.

Upotreba specifičnih antagonista (fentolamina i fenoksibenzamina protiv alfa i propranolola za beta receptore) potvrdila je prikladnost klasifikacije adrenoreceptora. Dopamin je u stanju komunicirati s obje alfa- i beta-receptora, ali u različitim tkivima (mozak, hipofiza, žila) pronašao i vlastiti dopaminski receptori specifični blokator koji je haloperidol. Broj beta receptora kreće se od 1000 do 2000 po stanici. Biološki učinci kateholamina posredovanih beta receptorima su, u pravilu, povezani s aktivacijom adenilat ciklaze i povećanjem intracelularnog sadržaja cAMP. Receptor i enzim, premda su funkcionalno povezani, ali predstavljaju različite makromolekule. U modulaciji aktivnosti adenilat ciklaze, pod utjecajem kompleksa hormonskih receptora, uključuju se guanozin trifosfat (GTP) i drugi purinski nukleotidi. Povećanjem aktivnosti enzima čini se da smanjuju afinitet beta receptora za agoniste.

Fenomen povećanja osjetljivosti denerviranih struktura već je poznat. Nasuprot tome, produljena izloženost agonistima smanjuje osjetljivost ciljnih tkiva. Istraživanje beta receptora omogućilo je objašnjenje ovih pojava. Pokazano je da produženo djelovanje izoproterenola dovodi do gubitka osjetljivosti adenilat ciklaze zbog smanjenja broja beta receptora.

Proces desenzibilizacije ne zahtijeva aktivaciju sinteze proteina i vjerojatno je posljedica postupnog stvaranja ireverzibilnih hormonskih receptorskih kompleksa. Naprotiv, primjena 6-oksidofamina, koja prekida simpatičke svrhe, popraćena je povećanjem broja reaktora beta receptora u tkivima. Nije isključeno da povećanje simpatičke živčane aktivnosti određuje starost povezanu desenzitizaciju krvnih žila i masnog tkiva u odnosu na kateholamine.

Broj adrenoreceptora u različitim organima može se kontrolirati drugim hormonima. Na taj način, što se povećava estradiol, progesteron i smanjiti broj alfa-adrenergičkih receptora, u uterusu, koji je praćena odgovarajućom povećanje i smanjenje njegove kontraktilnog odgovora na kateholamina. Ako je intracelularni "drugi glasnik" koji nastaje djelovanjem agonista β-receptora sigurno cAMP, onda je slučaj odašiljača alfa-adrenergičkih utjecaja složeniji. Pretpostavlja se da postoje različiti mehanizmi: smanjenje razine cAMP, povećanje sadržaja cAMP, modulacija stanične dinamike kalcija,

Za reprodukciju različitih učinaka u tijelu, obično su potrebne doze epinefrina, koje su 5-10 puta niže od norepinefrina. Iako je potonji učinkovitiji za a- i beta-adrenergičke receptore, važno je imati na umu da oba endogena kateholamina mogu komunicirati s oba alfa i beta receptora. Stoga, biološki odgovor ovog tijela na adrenergičku aktivaciju u velikoj mjeri ovisi o vrsti receptora prisutnih u njoj. Međutim, to ne znači da je selektivno aktivacija nervne ili humoralne veze simpatetičkog nadbubrežnog sustava nemoguće. U većini slučajeva postoji pojačana aktivnost njenih različitih veza. Prema tome, pretpostavlja se da se aktivira refleks hipoglikemija srži nadbubrežne žlijezde, dok je smanjenje krvnog tlaka (posturalna hipotenzija) prati uglavnom norepinefrina oslobađanje iz simpatičkih živaca.

Adrenoreceptori i učinci njihove aktivacije u različitim tkivima

Sustav, organ	Tip adrenoceptora	Reakcija
Kardiovaskularni sustav:
Srce	Beta	Povećanje učestalosti kontrakcija, provođenja i kontraktilnosti
Arteriole:
Kože i sluznice	Alfa	Smanjenje
Skeletnih mišića	Beta	Smanjenje proširenja
Trbušnih organa	Alfa (više)	Smanjenje
	Beta	Nastavak
Beč	Alfa	Smanjenje
Dišni sustav:
Bronhijalnih mišića	Beta	Nastavak
Probavni sustav:
želudac	Beta	Smanjena funkcija motora
Iznutrice	Alfa	Smanjenje sfinktera
Slezena	Alfa	Smanjenje
	Beta	Opuštanje
Vanjski tajni dio gušterače	Alfa	Smanjena sekrecija
Genitourinarni sustav:	Alfa	Smanjenje sfinktera
Mjehur	Beta	Opuštajući egzorcijalni mišić
Muški seksualni organi	Alfa	Ejakulacija
Oči	Alfa	Učenik se proširio
Koža	Alfa	Povećano znojenje
Salivare	Alfa	Izolacija kalija i vode
	Beta	Izlučivanje amilaze
Endokrine žlijezde:
Otočića gušterače
Beta stanice	Alfa (više)	Smanjena izlučivanje inzulina
	Beta	Povećana sekrecija inzulina
Alfa stanice	Beta	Povećana sekrecija glukagona
8-stanični	Beta	Povećana sekrecija somatostatina
Hipotalamus i hipofize:
Somatotrofы	Alfa	Povećana sekrecija STH
	Beta	Smanjena sekrecija STH
Laktotrofы	Alfa	Smanjena sekrecija prolaktina
Tireotrofy	Alfa	Smanjena sekrecija TSH
Kortikotrofy	Alfa	Povećana sekrecija ACTH
	beta	Smanjena sekrecija ACTH-a
Štitnjača:
Folikularne stanice	Alfa	Smanjena sekrecija tiroksina
	Beta	Povećana sekrecija tireroksina
Parafolikularne (K) stanice	Beta	Povećana sekrecija kalcitona
Paratireoidne žlijezde	Beta	Povećana sekrecija PTH
Bubrezi	Beta	Povećana sekrecija renina
želudac	Beta	Povećajte izlučivanje gastrina
Osnovna razmjena	Beta	Povećanje potrošnje kisika
Jetra	?	Povećanje glikogenolize i glukoneogeneze od prinosa glukoze; povećati ketogenezu s otpuštanjem ketonskih tijela
Tjelesno masno tkivo	Beta	Povećanje lipolize s otpuštanjem slobodnih masnih kiselina i glicerola
Skeletni mišići	Beta	Povećanje glikolize s otpuštanjem piruvata i laktata; smanjenje proteolize uz smanjenje prinosa alanina, glutamina

Važno je imati na umu da su rezultati intravenske primjene kateholamina nisu uvijek adekvatno odražavaju učinke endogenih spojeva. To se odnosi uglavnom na noradrenalin, jer stoji u tijelu uglavnom nisu krvi, već izravno u sinaptičke pukotine. Stoga endogenog noradrenalina aktivira, na primjer, ne samo vaskularnih alfa receptore (povišen krvni tlak), ali i srčane beta-receptora (palpitacije), a davanjem noradrenalina vanjskih vodi uglavnom do aktivacije vaskularnog alfa receptor i refleksa (putem nerva) usporavanje otkucaja srca.

Niska doza adrenalina aktivira uglavnom beta receptore mišićnih žila i srca, što rezultira padom periferne vaskularne otpornosti i povećava minutni volumen srca. U nekim slučajevima, prvi učinak može prevladati, a nakon primjene adrenalina razvija se hipotenzija. U većim dozama, adrenalin također aktivira alfa receptore, što je popraćeno povećanjem periferne vaskularne otpornosti i na pozadini povećanja minute volumena srca dovodi do povećanja krvnog tlaka. Međutim, njegov je učinak na vaskularne beta receptore također sačuvan. Kao rezultat toga, povećanje sistoličkog tlaka premašuje sličnu vrijednost dijastoličkog tlaka (povećanje tlaka impulsa). Uvođenjem još veće doze počnu prevladavati alfa-mimetički učinci epinefrina: sistolički i dijastolički porast pritiska paralelno, pod utjecajem noradrenalina.

Učinak kateholamina na metabolizam sastoji se od izravnih i neizravnih učinaka. Prvi se ostvaruje uglavnom putem beta-receptora. Složenije procese povezane su s jetrom. Iako se poboljšanje hepatičke glikogenolize tradicionalno smatra rezultatom aktivacije beta-receptora, tu su i podaci o uključenosti alfa receptora u tome. Posredni učinci kateholamina povezani su s modulacijom lučenja mnogih drugih hormona, na primjer inzulina. U djelovanju adrenalina na njegovu izlučivanju, alfa-adrenergična komponenta jasno prevladava, jer se pokazuje da je bilo koji stres praćen inhibicijom izlučivanja inzulina.

Kombinacija izravne i neizravne učinke kateholamina dovodi do hiperglikemije, konjugat ne samo povećanjem proizvodnje glukoze u jetri, ali i s inhibicijom njegovog korištenja od strane perifernim tkivima. Ubrzanje lipolize uzrokuje hiperlipidemiju s povećanom isporukom masnih kiselina u jetru i intenziviranje proizvodnje ketonskih tijela. Jačanje glikolize u mišićima dovodi do povećane proizvodnje u krvi laktata i piruvata, koji zajedno s glicerolom oslobođen iz masnog tkiva, su prethodnici glukoneogenezu u jetri.

Regulacija lučenja kateholamina. Sličnost proizvoda i metode odgovor simpatičkog živčanog sustava i srži nadbubrežne žlijezde, bila je temelj za kombiniranje ovih struktura u jedno tijelo sympathoadrenal puštanje sustava neuralnog i hormonska njegove veze. Različiti aferentnih signali se koncentrira u hipotalamusu i centara pupkovine i produžene moždine kralježnične iz koje proizlaze eferentne prebacivanje parcela na preganglionic somama neurona koji se nalazi u bočnoj rogu leđne moždine u razini cerviksa VIII - II-III lumbalne segmenata.

Preganglionic aksoni tih stanica napuštaju leđne moždine i tvore sinaptičke veze s neuroni su lokalizirani u ganglijima simpatičkog lanca ili srži nadbubrežne žlijezde, stanice. Ova preganglionska vlakna su kolinergična. Prvi temeljni Razlika postganglionic simpatičkih neurona i adrenalne medule chromaffin stanica se sastoji u tome potonji prenosi na dolazni signal to kolinergički neuro-vođenje (postganglionic adrenergički živci) i humoralni označavanjem adrenergno spoja u krvi. Druga razlika je smanjena na postganglionic živaca koje proizvode norepinefrin, dok su stanice srži nadbubrežne žlijezde - poželjno adrenalina. Ove dvije tvari imaju drugačiji učinak na tkivo.