Skleroderma i oštećenje bubrega - uzroci

Uzroci skleroderme nisu dovoljno proučeni. Trenutno se značajna važnost pridaje čimbenicima okoliša u razvoju bolesti. Nepovoljni egzogeni i endogeni utjecaji (infekcije, hlađenje, lijekovi, industrijske i kućanske kemikalije, vibracije, stres, endokrini poremećaji) očito igraju okidačku ulogu u razvoju bolesti kod osoba s genetskom predispozicijom. Potonje je potvrđeno detekcijom određenih antigena histokompatibilnosti: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A i drugih - kod pacijenata sa sklerodermom.

Patogeneza skleroderme uključuje tri glavne karike: oštećeni imunitet, mikrocirkulaciju i fibrozu. Prekomjerno nakupljanje izvanstanične matrice bogate kolagenom u koži i unutarnjim organima kod sistemske skleroderme završna je faza složenog patogenetskog procesa koji kombinira imunološke, vaskularne i fibrozne mehanizme. Interakciju tih mehanizama osiguravaju citokini, faktori rasta i drugi medijatori koje proizvode limfociti, monociti, trombociti, endotelne stanice i fibroblasti. Posljednjih godina utvrđena je uloga imunoloških poremećaja u razvoju vaskularnog oštećenja i fibroze kod sistemske skleroderme.

• Imunosna disfunkcija. U bolesnika s različitim kliničkim oblicima sistemske skleroderme, različita autoantitijela se s visokom učestalošću otkrivaju, uključujući specifična - angiogeneza, antitopoizomeraza (ranije poznata kao aHm-Scl-70), anti-RNA polimeraza, kao i ANCA, antiendotelna itd. Otkrivene korelacije između autoantitijela specifičnih za sistemsku sklerodermu, kliničkih manifestacija i genetskih markera bolesti sugeriraju da je nošenje određenih HLA antigena povezano sa sintezom različitih antitijela i stvaranjem različitih podtipova bolesti. Dakle, utvrđeno je da autoantitijela protiv RNA polimeraze u difuznom kožnom obliku sistemske skleroderme mogu biti povezana s visokom učestalošću oštećenja bubrega i nepovoljnom prognozom, a ANCA se češće otkriva u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega.
• Poremećaji mikrocirkulacije. Poremećaji mikrocirkulacije igraju važnu ulogu u patogenezi sistemske skleroderme. Temelje se na oštećenju endotela malih arterija, što dovodi do vazospazma, aktivacije trombocita, razvoja intravaskularne koagulacije krvi i proliferacije miointimalnih stanica. Krajnji rezultat ovih procesa je vazokonstrikcija i ishemija tkiva. Uzrok aktivacije endotelnih stanica može biti i imunološki posredovano oštećenje (citokini, antitijela) i utjecaj neimunih čimbenika (cirkulirajuće proteaze, oksidirani lipoproteini itd.).
• Oštećena fibroformacija. Vaskularne abnormalnosti prethode fibrozi. Kao odgovor na ozljedu, endotelne stanice oslobađaju medijatore koji mogu aktivirati perivaskularne fibroblaste. Fibroblasti pacijenata sa sistemskom sklerozom sintetiziraju prekomjerne količine fibronektina, proteoglikana, a posebno kolagena tipa I i III, što dovodi do fibroze. Trombociti aktivirani na mjestima oštećenja endotela oslobađaju faktore rasta koji pojačavaju fibrozu. Dakle, prekomjerna fibroformacija kod sistemske skleroze nije primarni poremećaj, već rezultat kombiniranog djelovanja citokina i drugih medijatora na arterijske endotelne i miointimalne stanice i fibroblaste. Fibrozu pojačava ishemija tkiva koja je posljedica oštećenja endotela, intravaskularna koagulacija i vazospazam. Strukturne promjene u mikrocirkulacijskom sloju kod sistemske skleroderme temelje se na organskim manifestacijama: lezijama kože, srca, pluća, gastrointestinalnog trakta, bubrega, što u većini slučajeva određuje prognozu bolesti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patomorfologija sistemske skleroderme

Osnova patologije bubrega kod sistemske skleroderme je oštećenje bubrežnih arterija srednjeg i malog kalibra. Morfološke promjene variraju ovisno o težini i ozbiljnosti vaskularne lezije.

Kod akutne sklerodermijske nefropatije makroskopski se opažaju normalne veličine bubrega i glatka površina. U razvoju akutnog zatajenja bubrega na pozadini kroničnog oštećenja, površina bubrega može biti zrnata, s hemoragičnim mrljama i višestrukim infarktima. Mikroskopski se otkrivaju dvije vrste akutnog vaskularnog oštećenja:

• edem, mukoidno oticanje i proliferacija intimalnih stanica, uglavnom interlobularnih i, u manjoj mjeri, arkuatnih arterija;
• fibrinoidna nekroza arteriola, uključujući aferentne i eferentne, kao i glomerularnih kapilara, nerazlučiva od promjena koje se javljaju kod maligne arterijske hipertenzije.

Kao rezultat obje vrste oštećenja, lumen zahvaćene žile značajno se sužava, što je također olakšano agregacijom i fragmentacijom eritrocita, odražavajući procese trombotičke mikroangiopatije. Oštro sužavanje žila dovodi do ishemije perfuziranog tkiva. Kronične vaskularne promjene predstavljene su fibroelastozom arterijske intime, vlaknastim zadebljanjem adventicije i arteriolosklerozom.

U razvoju teške akutne sklerodermijske nefropatije, promjene se razvijaju ne samo u žilama, već i u glomerulima. Opažaju se fibrinski trombi u glomerularnom hilumu ili u lumenu kapilara, fokalne ili difuzne prirode, mezangioliza i hiperplazija JGA stanica.

Kronične promjene u glomerulima predstavljene su glomerulosklerozom, sličnom onoj koja se opaža kod bolesti koje se javljaju s intravaskularnom koagulacijom krvi i ishemijom glomerula - hemolitički uremijski sindrom i maligna arterijska hipertenzija.

Uz vaskularne i glomerularne promjene kod sistemske sklerodermije, opažaju se i tubulointersticijske promjene. U teškim slučajevima akutne sklerodermijske nefropatije to su kortikalni infarkti s nekrozom parenhima, a u blažim slučajevima infarkti malih skupina tubula. Kronično tubulointersticijsko oštećenje predstavljeno je tubularnom atrofijom, fibrozom i limfocitnom infiltracijom intersticija.

Kliničke varijante i patogeneza oštećenja bubrega kod sistemske skleroderme

Sklerodermna nefropatija je vaskularna patologija bubrega uzrokovana okluzivnim oštećenjem intrarenalnih žila, što dovodi do ishemije organa i manifestira se arterijskom hipertenzijom i bubrežnom disfunkcijom različitog stupnja. Postoje dva oblika oštećenja bubrega kod sistemske skleroderme - akutni i kronični.

• Akutna sklerodermijska nefropatija (sin. - prava sklerodermijska bolest bubrega, sklerodermijska bubrežna kriza) je akutno zatajenje bubrega koje se razvija u bolesnika sa sistemskom sklerodermijom u odsutnosti drugih uzroka nefropatije i javlja se u većini slučajeva s teškom, ponekad malignom arterijskom hipertenzijom.
• Kronična sklerodermijska nefropatija je patologija s niskim simptomima, koja se temelji na smanjenju bubrežnog protoka krvi s naknadnim smanjenjem SCF-a. U ranim fazama bolesti to se određuje endogenim klirensom kreatinina (Rebergov test) ili izotopskim metodama. U pravilu, smanjenje SCF-a kombinira se s minimalnom ili umjerenom proteinurijom, često se primjećuje arterijska hipertenzija i početni znakovi kroničnog zatajenja bubrega.

U patogenezi oba oblika sklerodermijske nefropatije glavnu ulogu igraju vaskularni poremećaji, i strukturni i funkcionalni. Akutne patomorfološke promjene (mukoidno oticanje arterijske intime, fibrinoidna nekroza arteriola, intrakapilarna glomerularna tromboza, bubrežni infarkti), koje su izražene difuzne prirode, stalno se opažaju kod pacijenata s pravom sklerodermijom bubrega, uključujući i u odsutnosti teške arterijske hipertenzije. Fokalne akutne promjene u nekim slučajevima mogu se otkriti kod pacijenata s umjerenim zatajenjem bubrega, arterijskom hipertenzijom ili proteinurijom. Kronične promjene u obliku arterijske intimalne skleroze, arterioloskleroze, glomeruloskleroze, tubularne atrofije i intersticijske fibroze karakteristične su za pacijente sa sporo progresivnom sklerodermijom nefropatije, klinički se manifestirajući stabilnim zatajenjem bubrega, umjerenom proteinurijom sa ili bez arterijske hipertenzije. Slične promjene mogu se opažati kod pacijenata koji su imali akutnu sklerodermiju nefropatije, nakon koje se bubrežna funkcija nije u potpunosti oporavila.

Osim strukturnih promjena koje dovode do sužavanja lumena krvnih žila, spazam malih bubrežnih arterija također doprinosi razvoju bubrežne ishemije, povećavajući poremećaje intrarenalnog protoka krvi. Kod pacijenata sa sklerodermijom nefropatijom, funkcionalna vazokonstrikcija intraorganskih krvnih žila smatra se lokalnim bubrežnim ekvivalentom generaliziranog Raynaudovog sindroma. Mehanizam ovog fenomena nije u potpunosti razjašnjen, ali razvoj bubrežnog Raynaudovog sindroma pri izlaganju hladnoći, dokazan u nizu studija, ukazuje na važnu ulogu simpatičkog živčanog sustava.

Aktivacija RAAS-a od velike je važnosti u nastanku bubrežne patologije kod sistemske skleroderme. Povećane razine renina u plazmi primjećuju se kod pacijenata s pravom sklerodermom bubrega već na početku procesa, kao i kod umjerene arterijske hipertenzije u slučaju kronične sklerodermijske nefropatije. Ova činjenica, u kombinaciji s jasnim pozitivnim učinkom ACE inhibitora kod sistemske skleroderme, potvrđuje hipotezu o sudjelovanju RAAS-a u poremećaju bubrežnog protoka krvi. Mehanizam ovog učinka može se prikazati na sljedeći način. Funkcionalna vazokonstrikcija bubrežnih žila superponira se na njihove strukturne promjene, što dovodi do oštećene perfuzije bubrega. Rezultirajuća ishemija JGA popraćena je povećanim lučenjem renina, stvaranjem viška angiotenzina II, što zauzvrat uzrokuje opću i lokalnu bubrežnu vazokonstrikciju, pogoršavajući postojeće poremećaje. Dakle, aktivacija RAAS-a kod sklerodermijske nefropatije sekundarna je pojava koja, međutim, daje važan doprinos stvaranju začaranog kruga vazokonstrikcije i oštećenja krvnih žila koje je u osnovi bubrežne patologije.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]