Standardi liječenja ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara

Godine 1995. objavljeni su rezultati NINDS studije o aktivatoru tkivnog plazminogena. To je bila prekretnica u liječenju moždanog udara jer je pružilo prvi definitivan dokaz da se oštećenje mozga uzrokovano moždanim udarom može ograničiti terapijskom intervencijom. To je moždani udar učinilo pravom neurološkom hitnošću. Trenutno je aktivator tkivnog plazminogena nakon čega slijedi dugotrajna primjena antitrombotičkog sredstva jedini dokazani tretman za moždani udar. Međutim, brojni agensi s pretpostavljenim neuroprotektivnim učincima trenutno prolaze kroz klinička ispitivanja faze II i III. Moguće je da će se, kao u slučaju srčane ishemije, uskoro u liječenju moždanog udara koristiti kombinacija reperfuzije i citoprotekcije.

U prošlosti se općenito smatralo da se ishemijska ozljeda mozga razvija brzo, budući da neurološki deficit doseže maksimalnu težinu ubrzo nakon pojave simptoma. Vjerovalo se da čak i ako se ugroženo moždano tkivo može spasiti, to neće utjecati na konačni ishod, budući da se funkcionalni deficit ne bi promijenio. Osim toga, nije bilo informacija o vremenu potrebnom za nastanak nepovratnog oštećenja mozga, budući da nije bilo načina da se intervenira u tom procesu. Analiza kliničkih podataka dovela je do pretpostavke da se oštećenje mozga događa brzo i doseže maksimalnu težinu u vrijeme pojave simptoma.

Ovaj zaključak donekle su potkrijepili podaci dobiveni u proučavanju cerebralne perfuzije u slučaju srčanog zastoja. U ovom slučaju, vremenski okvir cerebralne ishemije može se lako procijeniti. Kada srčana aktivnost prestane, cerebralna perfuzija brzo pada na nulu, a reperfuzija mozga jasno odgovara trenutku obnavljanja arterijskog tlaka. Mozak može tolerirati prekid opskrbe krvlju ne dulje od 10 minuta, nakon čega dolazi do nepovratnog oštećenja najosjetljivijih područja mozga. Manje osjetljiva područja mozga mogu preživjeti globalnu ishemiju samo nekoliko dodatnih minuta. Dakle, masovno oštećenje moždane kore nastaje ako se pacijent reanimira više od 15 minuta nakon srčanog zastoja. Drugi organi nisu puno otporniji na ishemiju od mozga. Bubrezi, jetra i srce obično su značajno oštećeni tijekom srčanog zastoja takvog trajanja da je dovoljno za razvoj masivnog oštećenja mozga. Iznenadna pojava simptoma moždanog udara dovela je do uvjerenja da oštećenje mozga brzo postaje nepovratno. To je do nedavno vodilo do zaključka da liječenje moždanog udara u akutnoj fazi vjerojatno neće imati ikakvog učinka.

Ishemijska penumbra

Srećom, arterijska okluzija odgovorna za ishemijski moždani udar ne prekida opskrbu krvlju svih zahvaćenih područja mozga, budući da samo u nekim područjima perfuzija pada na razinu koja se vidi kod srčanog zastoja. U ovoj središnjoj zoni ishemije, nepovratna oštećenja vjerojatno se razvijaju unutar nekoliko minuta i, barem trenutno, nisu lječiva. Međutim, većina zahvaćenog moždanog tkiva podložna je srednjim razinama ishemije, budući da što je veća udaljenost od središnje zone, to je veća perfuzija, sve do područja normalne perfuzije koju osigurava druga žila. Postoji određeni prag perfuzije iznad kojeg moždano tkivo može preživjeti neograničeno; moguć je samo privremeni gubitak funkcije, ali infarkt se nikada ne razvija. Granica zone infarkta kod okluzije moždane arterije definirana je linijom praga perfuzije, koja odvaja tkivo koje će preživjeti od onog koje će naknadno pretrpjeti nekrozu.

Smanjena perfuzija uzrokuje trenutni gubitak funkcije, što objašnjava brzi nastup simptoma koji brzo dosežu svoj maksimalni razvoj. Iako se simptomi pojavljuju brzo, za razvoj potpunog infarkta potrebno je neko vrijeme. Eksperimentalni modeli cerebralne ishemije pokazali su da blaga ishemija mora trajati 3-6 sati da bi se započeo infarkt. Ako se infarkt nije razvio nakon 6 sati blago smanjene cerebralne perfuzije, neće se dalje razvijati. Područje srednjeg smanjenja perfuzije u kojem se infarkt može razviti unutar nekoliko sati naziva se ishemijska penumbra. To je primarna meta za terapiju akutnog moždanog udara. Stvarnost ishemijske penumbre kao regije mozga koja se može spasiti nakon razvoja simptoma moždanog udara teško je dokazati kod pacijenata, ali njezino postojanje proizlazi iz rezultata dobivenih u eksperimentalnim modelima ishemije. Do nedavno nije bilo metoda koje bi mogle proučavati cerebralnu perfuziju ili funkcionalno stanje ljudskog mozga tijekom ishemijske epizode. Trenutno se proučavaju mogućnosti novih tehnika magnetske rezonancije - difuzijski ponderirane i perfuzijske MRI - u razlikovanju reverzibilnih i ireverzibilnih ishemijskih lezija mozga.

Grupa za moždani udar i koncept "moždanog udara"

S obzirom na organizacijske poteškoće povezane s dostavljanjem pacijenta u bolnicu i mobilizacijom liječnika za provođenje hitnih dijagnostičkih i terapijskih mjera, u medicinskim ustanovama treba organizirati posebne skupine specijalizirane za liječenje moždanog udara. Izraz "moždani udar" predlaže se kao alternativa izrazu "moždani udar" kako bi se naglasilo da je cerebralna ishemija trenutno jednako lječivo stanje kao i srčani udar.

Kako hitna terapija moždanog udara postaje standard skrbi, bolnice bi trebale uspostaviti sustav za brzo pregledavanje pacijenata sa znakovima cerebralne ishemije, baš kao što to čine kod srčane ishemije. Kao i kod akutne srčane ishemije, pacijenti s akutnom cerebralnom ishemijom trebaju biti hospitalizirani samo u onim bolnicama gdje je moguće brzo pregledati i započeti liječenje.

Jedina trenutno dostupna specifična akutna terapija za ishemijski moždani udar je tPA, koju treba primijeniti unutar 3 sata od pojave simptoma. Prije primjene tPA, treba napraviti CT glave kako bi se isključilo intracerebralno krvarenje. Stoga minimalni zahtjevi za resursima za liječenje moždanog udara uključuju mogućnost provođenja brzog neurološkog pregleda, CT-a i tPA.

Terapijske strategije za liječenje moždanog udara

Principi hitnog liječenja moždanog udara isti su kao i oni koji se koriste u liječenju srčane ishemije. Kod srčane ishemije koristi se nekoliko strategija za minimiziranje oštećenja srčanog mišića, od kojih je prva, reperfuzija, od ključne važnosti. Protok krvi mora se obnoviti što je brže moguće kako bi se spriječila daljnja oštećenja. U tu svrhu, tromboliza se obično provodi u akutnoj fazi kako bi se obnovila perfuzija, što se zatim često nadopunjuje strukturnom obnovom arterija, bilo balonskom angioplastikom ili koronarnim bypassom. Citoprotektivna terapija također se koristi za povećanje otpornosti srčanog mišića na ishemiju, omogućujući mu da dulje preživi na niskoj razini perfuzije. Dakle, farmakološka intervencija smanjuje opterećenje srca, omogućujući ishemijskom tkivu da preživi razdoblje niske perfuzije. Osim toga, pacijentima sa srčanom ishemijom propisuju se lijekovi za sprječavanje naknadnih ishemijskih epizoda. U tu svrhu koriste se antikoagulansi i antitrombocitni agensi, koji sprječavaju stvaranje tromba.

Reperfuzija i trombolitička terapija

S obzirom na nemogućnost brzog i pouzdanog mjerenja perfuzije u bolesnika sa simptomatskom cerebralnom ishemijom, malo se zna o spontanom tijeku ishemije. Postojeći podaci ukazuju na to da se spontana reperfuzija često javlja kod cerebralne ishemije. Međutim, čini se da se takva reperfuzija događa nakon što je izgubljena mogućnost ograničavanja volumena oštećenog tkiva.

Prvo iskustvo s trombolitičkom terapijom kod srčane ishemije dobiveno je intraarterijskom primjenom enzima koji otapaju tromb ili njihovih aktivatora, poput urokinaze, streptokinaze ili tPA. Nakon što je dokazana praktična vrijednost intraarterijske terapije, istražene su mogućnosti intravenske trombolize pod kontrolom koronarne angiografije.

Početne studije trombolize kod moždanog udara također su uključivale intraarterijsku primjenu trombolitika. Rezultati su često bili dramatični: nakon otapanja tromba i brzog uklanjanja okluzije velike žile, mnogi pacijenti su doživjeli značajan oporavak neurološke funkcije. Međutim, studije su pokazale da je glavna komplikacija trombolitičke terapije krvarenje, koje je posebno često kada se pokušalo lizirati trombus mnogo sati nakon početka ishemije.

Ispitivanje tPA koje su proveli Nacionalni instituti za zdravlje (SAD) pokazalo je učinkovitost intravenske trombolize kod moždanog udara. Poboljšanje ishoda moždanog udara zabilježeno je nakon 3 mjeseca, mjereno pomoću 4 ljestvice ocjenjivanja. Ispitivanje tPA bilo je dobro osmišljeno i potvrdilo je potrebu za minimiziranjem vremena između pojave simptoma i liječenja. Jedan od ciljeva ispitivanja bio je testirati klinički protokol koji bi se mogao koristiti u bilo kojoj bolnici u kojoj su dostupni brzi neurološki pregled i CT skeniranje. Budući da je svrha ispitivanja bila procijeniti učinkovitost tPA u rutinskom kliničkom okruženju, angiografija nije provedena. Stoga su pretpostavka o okluziji krvnih žila i procjena učinkovitosti liječenja temeljile samo na kliničkim podacima. Svrha ispitivanja nije bila utvrditi uzrokuje li lijek zapravo reperfuziju.

Glavna komplikacija trombolitičke terapije je cerebralno krvarenje. Incidencija intracerebralnog krvarenja u tPA studiji bila je 6,4%. Ta je stopa bila znatno niža nego u Europskoj studiji streptokinaze (21%), koja nije uspjela pokazati terapijski učinak trombolize. Iako je primjena tPA uzrokovala nekoliko slučajeva fatalnog intracerebralnog krvarenja, nije bilo značajne razlike u stopi smrtnosti nakon 3 mjeseca između skupine koja je primala tretman i kontrolne skupine.

Protokol liječenja aktivatorom tkivnog plazminogena (tPA)

Kriteriji uključivanja

• Sumnja na akutni ishemijski moždani udar
• Mogućnost primjene tPA unutar 3 sata nakon pojave prvih simptoma
• Nema nedavnih promjena na CT-u (isključujući blage rane znakove ishemije)

Kriteriji isključenja

• Intracerebralno krvarenje ili sumnja na spontano subarahnoidno krvarenje
• Brzo poboljšanje koje ukazuje na TIA
• Minimalna težina simptoma (mjera za moždani udar Nacionalnog instituta za zdravlje, SAD - manje od 5 bodova)
• Moždani udar ili teška ozljeda glave u posljednja 3 mjeseca
• Anamneza intracerebralnog krvarenja koja može povećati rizik od naknadnog krvarenja kod pacijenta
• Veći kirurški zahvat u prethodnih 14 dana
• Krvarenje iz gastrointestinalnog ili genitourinarnog trakta u posljednja 3 tjedna
• Nekomprimirana arterijska punkcija u prethodnih 7 dana
• Lumbalna punkcija u prethodnih 7 dana
• Sistolički tlak >185 mmHg ili dijastolički tlak >110 mmHg ili potreba za aktivnom antihipertenzivnom terapijom (npr. nitroprusidom)
• Primjena varfarina ili heparina u prethodnih 48 sati (dopuštena je primjena aspirina ili tiklopidina)
• Koagulopatija (s porastom parcijalnog tromboplastinskog i protrombinskog vremena ili smanjenjem broja trombocita - ispod 100 000 u 1 μl)
• Mogućnost trudnoće (plodne žene moraju imati negativan test na trudnoću)
• Sumnja na perikarditis
• Znakovi uznapredovale bolesti jetre ili terminalne bolesti bubrega
• Epileptički napadaj na početku moždanog udara
• Koma pri prijemu
• Simptomatska hipoglikemija

Preporuke za kliničku primjenu tPA u skladu su s protokolom studije. Doza treba biti 0,9 mg/kg i ne smije prelaziti 90 mg. Od posebne je važnosti zahtjev da od pojave simptoma (vrijeme koje treba jasno definirati) do primjene lijeka ne smije proći više od 3 sata. Lijek nije indiciran za pacijente s blagim ili brzo regresirajućim simptomima. Kontraindikacija za primjenu tPA je dokaz intracerebralnog krvarenja na CT-u. Kliničko ispitivanje nije uključivalo pacijente sa sistoličkim tlakom većim od 185 mm Hg ili dijastoličkim tlakom većim od 110 mm Hg. U nekim slučajevima korišteni su blagi antihipertenzivi kako bi se osiguralo da krvni tlak zadovoljava kriterije uključivanja. Iako se treba pridržavati ovog zahtjeva protokola, potreban je oprez kako bi se izbjeglo pretjerano snižavanje krvnog tlaka.

Također je potreban oprez pri primjeni tPA pacijentima s ranim hipodenznim lezijama na CT-u. Iako takvi pacijenti nisu isključeni iz ispitivanja tPA, rezultati su pokazali da je incidencija hipodenznih lezija kod pacijenata sa simptomatskim intrakranijalnim krvarenjem bila 9% (4 pacijenta su primala tPA, 2 su primala placebo), u usporedbi s 4% u ukupnoj skupini. Budući da rane hipodenzne lezije na CT-u mogu ukazivati na pogrešku u vremenu pojave simptoma, a broj takvih pacijenata je malen, vjerojatno je najbolje uskratiti tPA u ovoj skupini pacijenata.

Na temelju rezultata ispitivanja tPA, neki stručnjaci protive se upotrebi ovog lijeka, navodeći relativno visok rizik od komplikacija. Međutim, čak i uzimajući u obzir ta ograničenja, treba napomenuti da je općenito upotreba lijeka dovela do statistički značajnog poboljšanja ishoda moždanog udara. Čini se vjerojatnim da će se, kako se iskustvo s lijekom bude akumuliralo, njegova upotreba proširiti. Trenutno su u tijeku pokušaji optimizacije protokola kako bi se smanjile hemoragijske komplikacije i utvrdilo je li kombinacija tPA s drugim lijekovima, posebno neuroprotektivnim sredstvima, učinkovita.

Aktivator tkivnog plazminogena i reperfuzija

Cerebralna vaskulatura nije pregledana tijekom ispitivanja tPA. Ispitivanje je bilo podijeljeno u dva dijela. Prvi je završio pregledom pacijenta 24 sata nakon primjene tPA, u vrijeme kada se učinak liječenja još nije mogao pokazati kliničkim skalama. Terapijski učinak postao je očitiji tijekom drugog dijela studije, 3 mjeseca nakon primjene lijeka. Neke studije koje su koristile intraarterijski tPA uključivale su identifikaciju začepljenih arterija, što je omogućilo korelaciju arterijske prohodnosti s kliničkim manifestacijama. Budući da je obnova protoka krvi u nekim slučajevima popraćena dramatičnom regresijom simptoma, može se pretpostaviti da učinak tPA može biti povezan ne samo s izravnim učinkom na začepljenu arteriju, već i s njegovim učinkom na primarne kolaterale, koje su podložne sekundarnoj okluziji zbog niskog protoka krvi. S druge strane, nema sumnje da tPA potiče reperfuziju zahvaćenog područja mozga, budući da je odgoda u primjeni lijeka povezana s razvojem krvarenja koja ukazuju na reperfuziju.

Druge strategije za poticanje reperfuzije

U modelu reverzibilne okluzije srednje moždane arterije kod štakora, blokiranje adhezije leukocita smanjilo je veličinu ishemijske lezije. Nakon ishemije, endotelne stanice u zahvaćenom području mozga povećale su ekspresiju molekule adhezije leukocita ICAM-1. Budući da je veličina ishemijske zone smanjena u eksperimentalnom modelu korištenjem monoklonskih antitijela na ICAM-1 primijenjenih tijekom reperfuzije, može se pretpostaviti da endotelni odgovor na ishemiju usporava oporavak tijekom reperfuzije. Dakle, oporavak perfuzije može biti potpuniji uz inhibiciju adhezije leukocita.

Drugi faktor koji može smanjiti cerebralni protok krvi tijekom reperfuzije je tromboza malih kolateralnih žila. Moguće je da je otapanje tih tromba važna komponenta djelovanja tPA. Antitrombotici poput aspirina ili heparina također mogu biti korisni u tim slučajevima.

Druge strategije mogu se koristiti za poboljšanje perfuzije nakon ishemije, a njihova učinkovitost proučavana je i na životinjskim modelima i na pacijentima. Od njih su hipertenzija i hemodilucija najintenzivnije proučavane. Potencijal za izazivanje hipertenzije dobro je proučen kod traumatske ozljede mozga, gdje povećani intrakranijalni tlak ograničava cerebralnu perfuziju. Hipertenzija se često koristi u liječenju subarahnoidnog krvarenja, gdje cerebralni vazospazam smanjuje perfuziju i može dovesti do sekundarne ishemijske ozljede mozga.

Endotelni dušikov oksid također igra važnu ulogu u reperfuziji moždanog tkiva. Dušikov oksid se proizvodi u raznim tkivima, uključujući endotel, gdje služi kao unutarstanični i međustanični medijator. Dušikov oksid, snažan vazodilatator, normalno održava arterijski protok krvi, ali može biti i medijator ishemijskog oštećenja neurona. Učinci na razinu dušikovog oksida u eksperimentalnim modelima cerebralne ishemije dali su oprečne rezultate, budući da ishod ovisi o odnosu između njegovog učinka na cerebralnu perfuziju i njegovog neurotoksičnog učinka.

U kliničkom okruženju nije uvijek potrebno težiti strogoj kontroli krvnog tlaka unutar uskog raspona u akutnoj fazi moždanog udara, s izuzetkom već spomenute situacije kada pacijenti primaju tPA. Iako je hipertenzija dugoročni faktor rizika za moždani udar, ona može poboljšati perfuziju u akutnoj fazi moždanog udara. Intervencija postaje potrebna tek kada krvni tlak poraste do opasnih razina. Antihipertenzivni lijekovi se često prekidaju u akutnoj fazi moždanog udara, ali to je kontraindicirano kod pacijenata koji uzimaju beta-blokatore, jer njihov prekid može izazvati ishemiju miokarda, pa se prednost daje lijekovima koji smanjuju simptome arterijske okluzije. Farmakodinamički učinci takvih lijekova trebali bi utjecati na kontraktilni odgovor krvnih žila, cerebralni protok krvi i reološka svojstva krvi.

Halidor (benciklan) pouzdano povećava razinu cerebralnog protoka krvi u ishemijskom području kada se primjenjuje intravenozno, bez izazivanja efekta "krađe". U tom smislu, vrijedi spomenuti podatke prema kojima benciklan može opustiti sklerotično promijenjene krvne žile. Tijekom ishemije povećava se vjerojatnost supresije sposobnosti kretanja eritrocita. Primjena benciklana uzrokuje dva patogenetska učinka: supresiju osmotske plazmolize i viskoznosti citosola eritrocita, a također eliminira nehomogenu raspodjelu membranskih proteina.

Učestalost reokluzije stenoziranih krvnih žila nakon kateterizacijske deobliteracije Dotterovom metodom može se značajno smanjiti primjenom benciklana. U dvostruko slijepoj studiji, Zeitler (1976.) je otkrio da benciklan u dozi od 600 mg dnevno oralno smanjuje učestalost ponovne tromboze krvnih žila s obnovom prohodnosti u istoj mjeri kao i ASA.

Pojedinačne komponente viskoznosti pune krvi - agregacija i elastičnost trombocita, koagulabilnost - mijenjaju se s određenim farmakološkim učinkom. Korelacijska analiza otkrila je linearni odnos između koncentracije benciklana i smanjenja spontane agregacije trombocita. Lijek smanjuje unos adenozina od strane trombocita, a istovremeno inhibira serotoninom induciranu reakciju oslobađanja sadržaja trombocita. To se prvenstveno odnosi na beta-tromboglobulin (P-TG). Prema najnovijim podacima, sadržaj beta-TG trebao bi korelirati s AG. Pri primjeni benciklana, razina beta-TG u krvnoj plazmi značajno se smanjila.

Benciklan blokira Ca kanale, smanjuje unutarstanično koncentraciju Ca2 ⁺, aktivira NO sintazu, povećava proizvodnju NO. Istovremeno inhibira fosfodiesterazu, selektivno blokirajući 5-HT serotoninske receptore u eritrocitima i trombocitima, što dovodi do nakupljanja cikličkog AMP-a, koji neizravno utječe na smanjenje adhezije leukocita, omogućujući vraćanje protoka krvi u mikrožile.

Stoga postaje razumljiva činjenica korištenja Galidora kod pacijenata s moždanim udarom. Preporučena doza lijeka trebala bi biti najmanje 400 mg dnevno. Trajanje upotrebe lijeka ovisi o težini vaskularne patologije i kreće se od 3 tjedna do 3 mjeseca, s naknadnim ponovljenim tečajevima nakon šest mjeseci.

Istovremeno, ne treba zaboraviti činjenicu da primjena benciklana kod pacijenata s teškom srčanom patologijom može uzrokovati porast tahiaritmije, ali je dokazano da 90% pacijenata ne doživljava nuspojave i komplikacije pri primjeni benciklana.

Kontraindikacije za propisivanje lijeka su tahiaritmija, bubrežna ili jetrena insuficijencija, dob mlađa od 18 godina.

Halidor je kompatibilan s lijekovima drugih farmakoloških skupina, međutim, kada se kombinira sa srčanim glikozidima i diureticima, potrebno je pratiti razinu kalija u krvnom serumu zbog mogućeg razvoja hipokalemije. U kombinaciji s ovim lijekovima i lijekovima koji deprimiraju miokard, doza Halidora se smanjuje na 200 mg dnevno.

Prevencija rekurentnih ishemijskih epizoda

Studije su dosljedno pokazivale visok rizik od ishemijskog proširenja tijekom vremena ili ponovnog moždanog udara u drugom dijelu mozga. To je u skladu s konceptom da je većina ishemijskih moždanih udara embolijske prirode, pri čemu embolija nastaje u srcu ili ateromatoznim plakovima u velikim krvnim žilama. Sukladno tome, smatra se da rano liječenje antitrombotskim sredstvima smanjuje rizik od ponovljenih ishemijskih događaja. Međutim, učinkovitost ovog pristupa nije dokazana jer je većina objavljenih studija procijenila incidenciju kasnog recidiva kod pacijenata uključenih u studiju tjednima ili mjesecima nakon moždanog udara. Trenutno je u tijeku nekoliko kliničkih ispitivanja kako bi se procijenila učinkovitost rane antitrombotske terapije u sprječavanju ishemijskog proširenja i sprječavanju naknadnih ishemijskih događaja.

Stvaranje i povećanje tromba uključuje trombocite i trombin. Iako jedan ili drugi mogu biti važniji u jednom kontekstu, oba vjerojatno doprinose ranom ponovnom pojavljivanju moždanog udara. Većina objavljenih studija procijenila je učinkovitost antitrombocitnih lijekova i temeljila se na dugotrajnoj upotrebi aspirina ili tiklopidina za sprječavanje ponovnog pojavljivanja moždanog udara u bolesnika bez jasne etiologije moždanog udara. Takve studije moraju biti velike jer je rizik od moždanog udara čak i u ovoj populaciji relativno nizak. Posljednjih godina, nekoliko je ispitivanja procijenilo učinkovitost lijekova u međurazdoblju nakon moždanog udara, kada je rizik od ponovnog pojavljivanja moždanog udara posebno visok.

Aspirin

Aspirin (acetilsalicilna kiselina) nepovratno inhibira ciklooksigenazu acetiliranjem funkcionalno važnog serinskog ostatka enzima. Ciklooksigenaza potiče pretvorbu arahidonske kiseline u mnoge eikosanoide, uključujući prostaglandine i tromboksane. Iako aspirin može imati i druge učinke, inhibicija ciklooksigenaze je ključna za sprječavanje tromboze. Budući da trombociti nemaju jezgru, ne mogu sintetizirati novi enzim nakon što aspirin inhibira postojeću ciklooksigenazu. Stoga se u tu svrhu lijek treba uzimati samo jednom dnevno, iako njegovo poluvrijeme eliminacije ne prelazi 3 sata, ali trajanje njegovog učinka odgovara životnom vijeku trombocita.

Aspirin je lijek koji se najčešće koristi za smanjenje rizika od ponovnog moždanog udara. Najmanje četiri velika klinička ispitivanja pokazala su učinkovitost aspirina kod pacijenata koji su imali TIA ili moždani udar. Ograničenje ovih ispitivanja je to što je, općenito, procjena učinkovitosti lijeka uključivala ne samo ponovljene moždane udare već i druge događaje, poput smrti. Stoga je preventivni učinak aspirina na srčanu ishemiju zakomplicirao tumačenje rezultata nekih od ovih studija o ponovnom moždanom udaru. Ipak, aspirin se preporučuje svim pacijentima koji ne uzimaju druge antitrombocitne ili antikoagulantne lijekove.

Iako su dokazi o sposobnosti aspirina da smanji rizik od ponovljenog moždanog udara jasni, važno je razumjeti kontekst u kojem se te studije provode. Rizik od ponovljenog moždanog udara općenito je nizak, 5-10% godišnje. S aspirinom se taj rizik smanjuje za oko 25%. Veliki broj pacijenata potrebnih za takve studije ponekad se pogrešno tumači kao znak niske učinkovitosti aspirina. Velike skupine pacijenata trebale bi se proučavati čak i ako ispitanici imaju visok rizik od ponovljenog moždanog udara, budući da je vjerojatnost takvih događaja još uvijek niska. S druge strane, ponekad postoji pogrešno shvaćanje da antitrombocitni lijekovi u potpunosti sprječavaju moždani udar. Međutim, ovi lijekovi samo smanjuju rizik od moždanog udara, a vjerojatnost ponovljenog moždanog udara smanjuje se za manje od polovice. Stoga bi preživjeli moždani udar trebali biti informirani o kontinuiranom riziku od moždanog udara i relativnoj učinkovitosti aspirina. Pacijente s visokim rizikom od ponovljenog moždanog udara treba informirati o trenutnim mogućnostima liječenja koje se mogu koristiti ako se dogodi novi moždani udar. Posljednjih godina, pokazalo se da aspirin koji se daje u akutnoj fazi moždanog udara (unutar 48 sati od pojave simptoma) smanjuje smrtnost i rani ponovni moždani udar, ali se čini da nema značajan učinak na razinu rezidualnog defekta.

Postoji određena rasprava o optimalnoj dozi aspirina za sekundarnu prevenciju moždanog udara. Klinički podaci upućuju na to da aspirin 75 mg/dan može učinkovito smanjiti rizik od moždanog udara i smanjiti rizik od smrti od infarkta miokarda. Eksperimentalni laboratorijski podaci pokazuju da niske doze aspirina mogu potpuno inhibirati ciklooksigenazu. Budući da su gastrointestinalne nuspojave ovisne o dozi, čini se da su niže doze poželjnije. Međutim, ostaje pitanje pružaju li veće doze dodatnu zaštitu koja nadmašuje rizik od nuspojava. Posljednjih godina među stručnjacima postoji konsenzus da su niske doze aspirina učinkovite u liječenju kardiovaskularnih bolesti, ali ne postoji takav konsenzus u vezi s upotrebom aspirina u liječenju moždanog udara.

Postoje kontroverze oko doze aspirina potrebne za smanjenje rizika od moždanog udara, jer ne postoje studije koje su definitivno riješile ovo pitanje. Pokazalo se da veće doze aspirina mogu biti učinkovite kod nekih pacijenata koji su otporni na antitrombocitni učinak niskih doza aspirina. Moguće je da inhibicija aktivnosti ciklooksigenaze nije jedini mehanizam djelovanja aspirina kod cerebrovaskularne bolesti, budući da aspirin također acetilira niz drugih proteina. Budući da su niske doze aspirina učinkovite u sprječavanju smrti zbog koronarne bolesti srca i ne postoje podaci koji potvrđuju da se okluzija cerebralnih krvnih žila razlikuje po mehanizmu od okluzije srčanih krvnih žila, čini se vjerojatnim da bi niske doze aspirina trebale biti prilično učinkovite kod pacijenata s moždanim udarom.

Trenutna praksa je propisivanje niske doze aspirina (75 mg/dan) kako bi se smanjio rizik od vaskularnih bolesti u općoj populaciji i srednje doze (325 mg/dan) kod pacijenata s većim rizikom, s tim da se doza smanjuje ako se pojave značajne nuspojave. Visoka doza aspirina (1300 mg/dan) indicirana je samo kada se tijekom standardne terapije pojave cerebrovaskularni događaji.

Najčešća nuspojava aspirina su gastrointestinalni poremećaji, koji se javljaju u 2-10% pacijenata koji uzimaju standardne doze analgetika. Taj se postotak značajno povećava (do 30-90%) kada se aspirin propisuje osobama s anamnezom peptičkog ulkusa ili gastritisa. Gastrointestinalne nuspojave uključuju žgaravicu, mučninu i nelagodu u epigastriju. Ove su nuspojave ovisne o dozi i objašnjavaju se (barem djelomično) lokalnim nadražujućim učinkom lijeka na gastrointestinalnu sluznicu. Općenito, lijekove s enteričkim ovojnicama bolje podnosi većina pacijenata, uključujući i one s anamnezom peptičkog ulkusa ili gastritisa. Osim toga, kako bi se spriječile nuspojave, preporučuje se uzimanje aspirina s hranom ili s antacidima.

Aspirin treba koristiti s oprezom kod pacijenata s aktivnim gastrointestinalnim poremećajima (poput gastritisa ili ulkusa) ili s anamnezom ovih poremećaja. Kod ovih pacijenata preporučuje se redovito praćenje, niske doze aspirina i testiranje na okultno gastrointestinalno krvarenje. Također je potreban oprez pri propisivanju aspirina pacijentima koji konzumiraju alkohol ili uzimaju kortikosteroide. Jedina apsolutna kontraindikacija za aspirin je rijetka preosjetljivost na salicilate.

Iritacija želuca uzrokovana dugotrajnom upotrebom aspirina može dovesti do skrivenog, bezbolnog gastrointestinalnog krvarenja. Ako dođe do značajnog gubitka krvi, može se razviti anemija zbog nedostatka željeza.

Većinu slučajeva toksičnosti aspirinom uzrokuju doze znatno veće od onih koje se koriste za sprječavanje moždanog udara. Prvi simptomi akutne ili kronične intoksikacije često su tinitus i gubitak sluha. Ovi simptomi obično nestaju kada se smanji doza aspirina. Akutno predoziranje aspirinom uzrokuje metaboličku acidozu, koja uključuje pospanost, zbunjenost, mučninu i hiperventilaciju. Predoziranje aspirinom može biti fatalno zbog zatajenja više organa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidin

Lijek blokira agregaciju trombocita inhibiranjem puta adenozin difosfata. Poput aspirina, učinak tiklopidina je nepovratan.

Studija o tiklopidin aspirinu za moždani udar (TASS) usporedila je učinkovitost aspirina i tiklopidina u sprječavanju ponovnog moždanog udara. Rezultati su pokazali da je tiklopidin bio superiorniji u odnosu na aspirin u svojoj učinkovitosti. Studija je obuhvatila 3069 pacijenata - stopa ponovnog moždanog udara sa ili bez smrtnog ishoda nakon 3 godine liječenja bila je 10% za tiklopidin i 13% za aspirin, stoga je zaštitni učinak tiklopidina bio 21% veći. Prednost tiklopidina održala se tijekom cijelog 5-godišnjeg razdoblja istraživanja.

Proljev, često praćen grčevima u trbuhu, najčešća je nuspojava tiklopidina. Obično se poboljšava privremenim smanjenjem doze. U kliničkom ispitivanju zabilježene su i modrice, petehije, epistaksa i mikroskopska hematurija, ali gastrointestinalno krvarenje bilo je rijetko. Kao i aspirin, tiklopidin treba prekinuti tjedan dana prije elektivne operacije.

U malom postotku pacijenata, tiklopidin uzrokuje promjene u krvi, obično u prva 3 mjeseca liječenja. Neutropenija je najčešća (2,4%). Agranulocitoza se opaža rjeđe, a još rjeđe komplikacije uključuju aplastičnu anemiju, pancitopeniju, trombocitopeniju, trombotičku trombocitopeničnu purpuru i imunu trombocitopeniju. Klinički test krvi s brojem trombocita i brojem leukocita treba provoditi svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja tiklopidinom. Tiklopidin treba odmah prekinuti ako se otkriju promjene u krvi ili ako se razvije infekcija ili krvarenje.

Osim toga, pri uzimanju tiklopidina mogući su kožni osip i svrbež, ali rijetko su ozbiljni. U kliničkom ispitivanju tiklopidina, osip je otkriven kod 5% pacijenata. Obično se javljao u prva 3 mjeseca liječenja. U nekim slučajevima, tiklopidin se može ponovno propisati nakon pauze od lijeka dovoljne da osip nestane - ova nuspojava se možda neće ponovno razviti.

Kao i aspirin, tiklopidin treba koristiti s oprezom kod pacijenata s peptičkim ulkusom ili gastritisom u akutnoj fazi. Međutim, budući da, za razliku od aspirina, tiklopidin ne iritira gastrointestinalnu sluznicu, u ovoj kategoriji pacijenata treba mu dati prednost u odnosu na aspirin. Tiklopidin također treba koristiti s oprezom kod pacijenata s povećanim krvarenjem. Sigurnost kombinacije lijeka s aspirinom, varfarinom i tromboliticima nije proučavana.

Budući da se tiklopidin metabolizira u jetri, potreban je oprez pri propisivanju pacijentima s bolestima jetre. Kontraindiciran je kod zatajenja jetre.

Klopidogrel

Lijek, kemijski srodan tiklopidinu, ima sličan mehanizam djelovanja. Studija je pokazala njegovu učinkovitost kao sredstvo sekundarne prevencije ishemijskih epizoda. Usporedbom rezultata studija kod pacijenata s moždanim udarom, infarktom miokarda i perifernom vaskularnom bolešću, pokazalo se da je u skupini koja je uzimala klopidogrel moždani udar, infarkt miokarda ili smrt povezana s vaskularnim bolestima zabilježena kod 9,78% pacijenata, dok su se u skupini koja je uzimala aspirin slične epizode pojavile kod 10,64% pacijenata. Za razliku od tiklopidina, klopidogrel ne uzrokuje promjene u krvi. Trenutno je FDA odobrila upotrebu lijeka za sekundarnu prevenciju moždanog udara.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipiridamol

Studija ESPS2 pokazala je da je dipiridamol 200 mg dva puta dnevno (u obliku tableta s produljenim oslobađanjem) bio jednako učinkovit kao aspirin (25 mg dva puta dnevno) u sprječavanju moždanog udara, infarkta miokarda i vaskularne smrti u bolesnika s TIA ili blagim moždanim udarom. U usporedbi s placebom, relativno smanjenje rizika od moždanog udara ili smrti bilo je 13% za aspirin i 15% za dipiridamol. Također se pokazalo da je kombinacija dipiridamola (u obliku tableta s produljenim oslobađanjem) i aspirina učinkovitija u smanjenju rizika od ponovnog moždanog udara (37%) nego placebo i samo aspirin (22%). Oblik doziranja koji sadrži 200 mg dipiridamola (produljeno oslobađanje) i 25 mg aspirina trenutno je odobren od strane FDA za upotrebu u sekundarnoj prevenciji moždanog udara.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparin

To je prirodna obitelj molekula koje se nalaze u mastocitima. Lijek se obično dobiva iz pluća ili gastrointestinalnog tkiva goveda. Heparin je glikozaminoglikan. Njegova prosječna molekularna težina je oko 12 000. Budući da se heparin primjenjuje intravenozno i stoga ima brz početak djelovanja, koristi se kada je potreban brzi antikoagulantni učinak, kao što je neposredna sekundarna prevencija moždanog udara. Heparin se koristi kod pacijenata s najvećim rizikom od moždanog udara pod laboratorijskim praćenjem. Varfarin, oralni antikoagulant, koristi se za dugotrajno liječenje.

Dok antitrombocitni agensi blokiraju agregaciju trombocita i usporavaju stvaranje i rast tromba, heparin i varfarin izravno inhibiraju zgrušavanje krvi. Kada se primjenjuje u dovoljnim dozama, heparin može potpuno blokirati proces zgrušavanja krvi.

Heparin djeluje kao katalizator, ubrzavajući reakciju kojom antitrombin III neutralizira trombin, enzim koji pomaže u pretvorbi fibrinogena u fibrin. Budući da je fibrin glavni protein koji stvara ugrušak u plazmi, blokiranje njegove proizvodnje sprječava stvaranje tromba. U nižim dozama heparin sprječava pretvorbu faktora X u protrombin, a zatim u trombin.

Iako ne postoje izravni klinički dokazi koji podupiru učinkovitost heparina u akutnoj fazi moždanog udara, njegovu upotrebu podupiru podaci koji ukazuju na terapijsku učinkovitost varfarina, budući da oba lijeka inhibiraju koagulaciju, iako putem različitih mehanizama. Budući da se antikoagulantni učinak varfarina sporo manifestira, heparin se koristi u hitnim situacijama kada je potreban brz učinak (na primjer, kada postoji rizik od ponovnog embolijskog moždanog udara u prvih nekoliko dana nakon cerebrovaskularnog inzulta). Heparin je brzodjelujući antikoagulant koji se koristi sve dok se ne manifestira puni terapijski učinak varfarina.

Budući da heparin u niskim dozama samo sprječava aktivaciju trombina, vjerojatno je najkorisniji u sprječavanju stvaranja tromba i može biti analogan djelovanju antitrombocitnim sredstvima u sprječavanju agregacije trombocita (International Stroke Trial, 1996). Heparin u visokim dozama inaktivira trombin i stoga je korisniji u slučajevima kada je aktivacija trombina već nastupila, a cilj liječenja je spriječiti rast tromba. Dakle, s teorijskog gledišta, glavna svrha heparina je spriječiti razvoj potpune okluzije djelomično trombozirane arterije ili spriječiti širenje tromba iz jedne arterije u drugu.

Budući da bi heparin trebao biti posebno koristan u situacijama u kojima dolazi do stvaranja tromba, obično se koristi kod pacijenata s cerebralnom ishemijom s progresivnim ili treperećim simptomima, kada je zahvaćen samo dio zahvaćenog arterijskog bazena. Stoga je heparin indiciran ako se simptomi cerebralne ishemije, budući da su prolazni, stalno ponavljaju ili povećavaju ("TIA crescendo") ili, nakon što postanu perzistentni, imaju tendenciju napredovanja (moždani udar u tijeku). Ako su se simptomi ishemije stabilizirali i moždani udar se smatra dovršenim, heparin se ne koristi. Budući da je teško predvidjeti kako će se određena vaskularna epizoda razvijati u budućnosti, ima smisla propisati heparin u akutnoj fazi ishemijskog moždanog udara. Nakon pojave simptoma, simptomi se često pojačavaju, a moždani udar, koji se činio završenim, zapravo može napredovati. Može biti prekasno za početak liječenja usmjerenog na sprječavanje širenja moždanog udara nakon naglog širenja ishemijske zone zbog zahvaćenosti dodatnog dijela vaskularnog korita.

Primjena niskomolekularnog heparina značajno proširuje terapijske mogućnosti. Ispitivanje niskomolekularne frakcije heparina u bolesnika s dubokom venskom trombozom donjih ekstremiteta pokazalo je da je u ovom stanju učinkovitiji i prikladniji lijek od standardnog pripravka heparina.

U malom randomiziranom kliničkom ispitivanju, heparin niske molekularne težine davan je pacijentima s moždanim udarom. Rezultati su pokazali da može poboljšati neurološki ishod nakon 6 mjeseci (u usporedbi s placebom) uz nizak rizik od komplikacija krvarenja. Liječenje je započeto unutar 48 sati od pojave simptoma i nastavljeno 10 dana, nakon čega je davan aspirin (iako se aspirin obično ne odgađa do 10.-12. dana). Budući da je rana terapija aspirinom prepoznata kao učinkovita, važno je usporediti učinkovitost heparina niske molekularne težine s aspirinom u ovoj situaciji.

Nuspojave heparina povezane su samo s njegovim antikoagulantnim djelovanjem. Glavna nuspojava je krvarenje, koje može varirati u težini od manjih modrica do velikog krvarenja. Posebno je zabrinjavajuća sposobnost heparina da izazove intrakranijalno krvarenje i potakne hemoragičnu transformaciju infarkta. To zahtijeva oprez pri primjeni antikoagulantne terapije kod pacijenata s kardioembolijskim moždanim udarom. Rizik od hemoragijske transformacije najveći je u prva 3 dana nakon infarkta. U tom smislu, preporučuje se odgoditi primjenu antikoagulansa kod pacijenata s velikim kardioembolijskim moždanim udarom. Ne postoji općeprihvaćeni kriterij za opseg moždanog udara, ali općeprihvaćeno je da svaki infarkt koji zahvaća više od trećine moždane hemisfere treba uključiti u ovu kategoriju.

Poseban oprez potreban je pri propisivanju heparina pacijentima s visokim rizikom od hemoragijskih komplikacija. Ova kategorija uključuje postoperativne pacijente, pacijente s gastrointestinalnim bolestima, poput peptičkog ulkusa, divertikulitisa ili kolitisa. Nedostatak pouzdanih informacija o terapijskoj učinkovitosti heparina u bolesnika s moždanim udarom otežava procjenu omjera rizika i koristi heparina. Predlaže se da se umjesto heparina mogu koristiti antitrombocitni lijekovi ili niske doze varfarina ako je rizik od krvarenja značajan.

Heparin također može uzrokovati akutnu reverzibilnu trombocitopeniju izravnim utjecajem na trombocite ili stimuliranjem proizvodnje antitijela koja potiču agregaciju trombocita ovisnu o heparinu. Budući da trombocitopenija može biti blaga, čak i uz dugotrajnu terapiju, terapiju heparinom treba prekinuti samo ako broj trombocita značajno padne (ispod 100 000/mm3 ⁾. Iako su alergijske reakcije moguće, one su rijetke.

Varfarin

Nekoliko faktora koagulacije krvi podliježe karboksilaciji tijekom aktivacije, enzimskoj reakciji u kojoj sudjeluje vitamin K. Narušavanjem metabolizma vitamina K, varfarin smanjuje proizvodnju tih faktora i stoga inhibira stvaranje tromba.

Važno je napomenuti da varfarin ne utječe izravno na proces zgrušavanja krvi i ne inaktivira već funkcionirajuće faktore zgrušavanja, stoga njegov početak djelovanja ovisi o vremenu potrebnom za metaboliziranje aktiviranih faktora. Obično je potrebno nekoliko dana redovite upotrebe kako bi se postigao maksimalni učinak varfarina. Uzimanje veće doze u prvih nekoliko dana liječenja ne ubrzava početak učinka, ali može otežati postizanje stabilne doze.

Sposobnost varfarina da smanji rizik od kardioembolijskog moždanog udara dobro je utvrđena. Njegova učinkovitost dokazana je tijekom mnogo godina kod pacijenata s valvularnom bolešću srčanih zalistaka i umjetnim zaliscima, koji imaju najveći rizik od moždanog udara. Do nedavno, fibrilacija atrija koja nije povezana s valvularnom bolešću srčanih zalistaka nije se smatrala indikacijom za varfarin. Međutim, nekoliko nedavnih kliničkih ispitivanja pokazalo je da u ovoj kategoriji pacijenata varfarin smanjuje rizik od moždanog udara za 68% bez povećanja vjerojatnosti većih hemoragijskih komplikacija. Dvije od ovih studija usporedile su varfarin s aspirinom. U jednoj studiji, aspirin u dozi od 75 mg/dan nije imao značajan blagotvoran učinak, dok je u drugoj aspirin u dozi od 325 mg/dan smanjio rizik od moždanog udara u ovoj kategoriji pacijenata, s tim da je učinak bio posebno izražen kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom.

Dokazano je da je varfarin učinkovitiji od aspirina, a rizik od hemoragijskih komplikacija pri njegovoj primjeni nije toliko visok koliko se uobičajeno vjeruje. Stoga se varfarin može smatrati lijekom izbora kod suradljivih pacijenata s atrijskom fibrilacijom. Iznimka su mlađe osobe koje nemaju druge čimbenike rizika za moždani udar (npr. hipertenzija, dijabetes, pušenje, bolesti srca). Rizik od moždanog udara kod ovih pacijenata s izoliranom atrijskom fibrilacijom nije toliko visok da bi opravdao primjenu varfarina.

Varfarin rijetko uzrokuje značajne nuspojave koje nisu povezane s njegovim antikoagulantnim djelovanjem. Kao i kod heparina, krvarenje, od manjih modrica do epizoda masivnog krvarenja, glavna je nuspojava varfarina.

Sigurnost dugotrajne primjene varfarina potvrđena je u mnogim studijama u širokom rasponu indikacija. Hemoragijske komplikacije obično su povezane s povišenim razinama antikoagulansa u plazmi, što zahtijeva redovito praćenje stanja pacijenta. Međutim, hemoragijske komplikacije mogu se pojaviti čak i s terapijskim koncentracijama lijeka u krvi - u slučaju čira na želucu ili ozljede.

Varfarin može izazvati nekrozu, ali ta je komplikacija rijetka. Većina slučajeva javlja se kod žena i javlja se rano u liječenju, iako ne uvijek nakon prve doze. Nekroza zahvaća kožu i potkožno tkivo u područjima gdje je potkožno masno tkivo najzastupljenije - trbuh, prsa, stražnjica i bedra.

Rijetko se tijekom liječenja varfarinom javljaju alergijske reakcije i dermatitis. Opisano je i nekoliko gastrointestinalnih poremećaja (mučnina, povraćanje, proljev).

Drugi tretmani moždanog udara

Kirurško liječenje moždanog udara

Sjevernoameričko ispitivanje simptomatske karotidne endarterektomije (NASCET) pokazalo je učinkovitost endarterektomije u bolesnika s karotidnom stenozom većom od 70% na zahvaćenoj strani. Važno je da studija nije razlikovala lezije velikih i malih krvnih žila, niti moždani udar i TIA. Studija je pokazala da ova skupina ima visok rizik od ponovnog moždanog udara, posebno u prvih nekoliko tjedana nakon ishemijske epizode. To podupire ideju da se maksimalna korist od endarterektomije postiže kada se operacija izvede što je prije moguće - unutar nekoliko dana nakon prve ishemijske epizode.