Što izaziva hepatocelularni karcinom?

Postoje mnogi karcinogeni koji mogu uzrokovati tumore kod životinja u pokusu, ali njihova uloga u razvoju tumora kod ljudi nije uspostavljena. Takvi karcinogeni uključuju beta- dimetilaminoazobenzen (žutu boju), nitrozamine, aflatoksin i alkaloide ragwort-a.

Proces karcinogeneze od trenutka inicijacije do progresije i razvoja kliničkih manifestacija ima mnogo stupnjeva. Karcinogen se veže na DNA s kovalentnim vezama. Razvoj raka ovisi o sposobnosti stanica domaćina da popravljaju DNK ili od tolerancije do karcinogeneze.

Odnos sa cirozom jetre

Ciroza, bez obzira na etiologiju, može se smatrati predkanceroznim stanjem. Nodularna hiperplazija napreduje do raka. Hepatocitna displazija, koja se očituje povećanjem njihove veličine, nuklearnim polimorfizmom i prisutnošću multinukleiranih stanica, utječe na skupine stanica ili cijele čvorove i može predstavljati međuprostor razvoja tumora. Dysplasia se nalazi u 60% bolesnika s hepatocelularnim karcinomom s cirozom i samo 10% bolesnika s hepatocelularnim karcinomom bez ciroze. U cirozi sa visokom proliferativnom aktivnošću hepatocita, postoji veći rizik od razvoja raka jetre. Osim toga, karcinogeneza može biti povezana s genetskim defektom određenog klona stanica.

Primarni tumori jetre

	Benigni	Zloćudan
Hepatotsellyulyarnыe	Adenom	Hepatocelularni karcinom Fibrolamelarni karcinom Hepatoblastom
Biliarnыe	Adenom Cistadenoma Papilomatoza	Holangiokarcinoma Mješoviti hepatokolangiokularni karcinom Cistadenokarcinom
Mezodermalni	Gemangioma	Angiosarkom (hemangiendothelioma) Epithelioid hemangiotelioma Sarkom
Drugo	Mesenchymal hamartoma Izraslina Fibrom

Prevalencija primarnog raka jetre u svijetu

Zemljopisno područje	Frekvencija po 100.000 ljudi godišnje
Grupa 1
Mozambik	98,2
Kina	17.0
Južna Afrika	14.2
Havaji	7.2
Nigerija	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

Grupa 2
Japan	4.6
Danska	3.4
Grupa 3
Engleskoj i Walesu	3.0
Sjedinjene Države	2.7
Čile	2.6
Švedska	2.6
Island	2.5
Jamajka	2.3
Puerto Rico	2.1
Kolumbija	2.0
Jugoslavija	1.9

U jednoj studiji, koja je uključivala 1073 bolesnika s hepatocelularnim karcinomom, 658 (61,3%) također je imalo ciroza. Međutim, u 30% afričkih bolesnika s hepatocelularnim karcinomom povezanim s hepatitisom B, ciroza je bila odsutna. U Velikoj Britaniji, oko 30% bolesnika s hepatocelularnim karcinomom nije imalo ciroza; očekivana životna dob u ovoj skupini bolesnika bila je relativno visoka.

Postoje značajne geografske razlike u incidenciji raka među pacijentima s cirozom jetre. Posebno visoka učestalost ove kombinacije u Južnoj Africi i Indoneziji, gdje se rak razvija više od 30% pacijenata s cirozom jetre, dok je u Indiji, Velikoj Britaniji i Sjevernoj Americi, učestalost kombinacija ciroze i raka jetre je oko 10-20%.

Komunikacija s virusima

Kod oštećenja virusnih jetara, hepatocelularni karcinom razvija se na pozadini kroničnog hepatitisa i ciroze. Gotovo svi bolesnici s virusom povezanim hepatocelularnim karcinomom imaju popratnu cirozu. Nekroza i poboljšana mitotička aktivnost hepatocita pridonose razvoju regenerativnih mjesta koja, pod određenim uvjetima, dovode do hepatocitne displazije i razvoja raka. Iako u većini slučajeva karcinom prethodi čvorova regeneracija i ciroza, tumor se također može pojaviti bez istodobne ciroze. U takvim slučajevima, analogno kroničnom hepatitisu marmota (uzrokovanog predstavnikom obitelji hepadnavirusa blizu virusa hepatitisa B) nekroza i upala su nužan uvjet za razvoj raka.

Komunikacija s virusom hepatitisa B

Prema svjetskoj statistici, učestalost HBV prijevoza korelira s incidencijom hepatocelularnog karcinoma. Najveća učestalost hepatocelularnog karcinoma opažena je u zemljama s najvećim brojem HBV nosača. Pokazano je da je rizik od hepatocelularnog karcinoma u HBV nosačima viši nego u populaciji. U razvoju hepatocelularnog karcinoma dokazana je etiološka uloga drugih predstavnika obitelji hepadnavirusa, na primjer virusa hepatitis mamota. HBV DNA se nalazi u tkivu hepatocelularnog karcinoma.

Karcinogeneza je višestupanjski proces u kojem virus i tijelo domaćina igraju ulogu. Krajnji rezultat ovog procesa je disorganizacija i reorganizacija DNA hepatocita. U hepatitisu B virus se integrira u kromosomsku DNA domaćina, ali molekularni mehanizam kancerogenog učinka HBV-a ostaje nejasan. Integracija je praćena kromosomskim delecijama i translocima, koja utječu na rast i diferencijaciju stanica (insercija mutageneza). Međutim, delecije ne odgovaraju mjestima ugrađivanja virusne DNA, au 15% slučajeva nije detektiran rak od virusa genomske sekvence u tumorskom tkivu. Pokazano je da inkorporiranje HBV DNA u genom domaćina ne prati niti povećana ekspresija bilo kojeg određenog protoonkogena ili delecija specifične regije genoma koji nosi potencijalni anti-onkogen. Priroda integracije u genom stanica domaćina nije konstantna, a virusni genom u različitim pacijentima može se integrirati u različite dijelove DNA tumorskih stanica.

X-antigen HBV se smatra transaktivatora koji povećava brzinu transkripcije onkogena.

Pre-S protein HBV premaza može se nakupiti u toksičnim količinama dovoljnim za razvoj tumora. Povećano stvaranje pre-S-proteina HBV u transgeničnim miševima dovodi do teške upale jetre i regeneracije, nakon čega slijedi razvoj tumora. Neuredna regulacija ekspresije HBV membranskog proteina može biti rezultat integracije DNA stanice domaćina.

Integracija HBV-DNA dovodi do premještanje gena za suzbijanje tumora na kromosomu 17. Prema tome, tumorske supresorskih gena, kao što je p53 onkogena na kromosomu 17, može igrati važnu ulogu u HBV ovisne gepatokantcerogeneze. I transformirajući faktor rasta (TGF-a) jako izražena u 80% pacijenata s hepatocelularnog karcinoma. Možda igra ulogu kofaktora. Histokemijske studije su pokazale da TGF-a je lokaliziran u istim hepatocita, i da HBsAg, ali ne i kod tumorskih stanica.

Najveća vrijednost kao prekancerozno stanje je kronični hepatitis B s posljedicom ciroze. HBV dovodi do razvoja raka kroz integraciju, transaktivaciju, mutacije gena za suzbijanje tumora i povećanje razine TGF-a.

U nosačima HBsAg zaraženog HDV-om, hepatocelularni karcinom je manje uobičajen, vjerojatno zbog inhibicijskog učinka na HDV.

Komunikacija s virusom hepatitisa C

Postoji jasna korelacija između učestalosti infekcije HCV i prevalencije hepatocelularnog karcinoma. U Japanu, većina bolesnika s hepatocelularnog karcinoma otkriven u serumu anti-HCV protutijela i oko polovice slučajeva postoje dokazi o povijesti transfuzije krvi. Jasna povezanost incidencije hepatocelularnog karcinoma i HCV-a također je uočena u Italiji, Španjolskoj, Južnoj Africi i Sjedinjenim Državama. Značaj HCV u razvoju hepatocelularnog karcinoma je mali u područjima koja su endemična za HBV infekciju, primjerice u Hong Kongu. Rezultati epidemioloških istraživanja bili su pod utjecajem uvođenja preciznijih metoda dijagnoze infekcije HCV-om u praksi nego u prvoj generaciji. Dakle, učestalost HCV infekcije u hepatocelularnom karcinomu u Južnoj Africi nije bila 46,1%, ali 19,5%. U SAD-u, 43% bolesnika s hepatocelularnog karcinoma (HBsAg-negativne) otkrivanje anti-HCV ispitivanju pomoću sustava generacija II ili HCV-RNA u serumu i jetre. Čini se da HCV igra važnu etiološku ulogu u razvoju hepatocelularnog karcinoma nego HBV. Učestalost hepatocelularnog karcinoma kod pacijenata s anti-HCV je 4 puta veća od one HBsAg nosača. Razvoj hepatocelularnog karcinoma u HCV infekciji ne ovisi o genotipu virusa.

Niska incidencija hepatocelularnog karcinoma zbog HCV-a u Sjedinjenim Američkim Državama u usporedbi s Japanom povezana je s dobi pacijenata. Hepatocelularni karcinom se razvija samo 10-29 godina nakon infekcije. U Japanu, infekcija HCV vjerojatno se dogodila uglavnom u ranom djetinjstvu kada se ubrizgava pomoću ne sterilnih šprica. Amerikanci su zaraženi uglavnom u odrasloj dobi (ovisnost o drogama, transfuzija krvi), a hepatocelularni karcinom nije imao vremena razvijati tijekom svog životnog vijeka.

Za razliku od HBV, HCV je virus koji sadrži RNA, nema enzim reverzne transkriptaze i ne može se integrirati u genom stanice domaćina. Razvoj hepatocelularnog karcinoma je nejasan; naizgled, javlja se na pozadini cirotičke transformacije jetre. Međutim, u tumoru i okolnom jetrenom tkivu tih pacijenata može se otkriti genom HCV.

Možda interakcija HBV i HCV u razvoju hepatocelularnog karcinoma, kao i kod pacijenata s HCV-a i HBV koinfekcija (HBsAg-pozitivne) hepatocelularni karcinom razvija češće nego u bolesnika s prisutnosti samo anti-HCV.

HCV nosioca, kao nositelji HBV treba redovito probir za HCC ultrazvukom (SAD), i određivanje razine alfa-fetoprotein, (a-FP) u krvnom serumu.

Veza s uporabom alkohola

U Sjevernoj Europi i Sjevernoj Americi, rizik razvoja primarnog hepatocelularnog karcinoma četiri puta je veći kod pacijenata s alkoholizmom, posebice starijih osoba. Oni uvijek pokazuju znakove ciroze, a sam alkohol nije hepatički karcinogen.

Alkohol može biti ko-karcinogen HBV-a. U bolesnika s alkoholnim cirozom komplicira hepatocelularni karcinom često utvrditi markera hepatitisa B stimulirane indukcije enzima alkohola može povećati pretvorbu kokantserogenov u karcinom. Alkohol također može stimulirati karcinogenezu zbog inhibicije imunosti. Alkohol usporava alkilaciju DNA, posredovanu karcinogenima.

U hepatocelularnom karcinomu bolesnici s alkoholnom cirozom ponekad imaju ugrađenu DNA degeneriranog HBV-DNA hepatocita. Međutim, hepatocelularni karcinom može se razviti kod osoba s alkoholizmom iu odsutnosti infekcije HBV (sadašnje ili prethodno).

mikotoksini

Najveća vrijednost mikotoksina je aflatoksin, proizveden od gljivica plijesni Aspergillus flavis. To daje izražen kancerogeni učinak u pastrvu pastrve, miševa, zamoraca i majmuna. Postoje interspecifične razlike u osjetljivosti na kancerogeni učinak aflatoksina. Aflatoksin i druge otrovne supstance koje se nalaze u kalupima mogu lako ući u hranu, osobito kikiriki (kikirikije) i žitarice, osobito ako su pohranjeni u tropskim uvjetima.

U različitim dijelovima Afrike zabilježena je pozitivna korelacija između sadržaja hrane aflatoksina i incidencije hepatocelularnog karcinoma. Aflatoksin može djelovati kao ko-karcinogen u virusnom hepatitisu B.

Studije u Mozambiku, Južnoj Africi i Kini identificirale su mutacije u p53 tumorskom supresorskom genu koji je povezan s povećanim sadržajem aflatoksina u hrani. U Velikoj Britaniji, gdje je vjerojatnost pojave aflatoksina u hranu niska, te mutacije su rijetke kod bolesnika s malignim tumorima jetre.

Utrka i spol

Dokaz o ulozi genetske predispozicije u razvoju hepatocelularnog karcinoma.

Globalno, hepatocelularni karcinom je 3 puta češći kod muškaraca nego kod žena. To se može djelomično objasniti većom učestalošću HBV prijevoza kod muškaraca. Moguće je pojačati ekspresiju androgenih receptora i suzbiti receptore estrogena na tumorskim stanicama. Biološko značenje ovog fenomena je nepoznato.

Uloga drugih čimbenika

Hepatocelularni karcinom rijetko komplicira tijek autoimunog kroničnog hepatitisa i ciroze jetre.

Potrošnja aflatoksina i učestalost hepatocelularnog karcinoma

Zemlja	Teren	Potrošnja aflatoksina, ng / kg na dan	Frekvencija HCC po 100 tisuća ljudi godišnje
Kenija	Planinski kraj	3.5	1.2
Tajland	Grad Songkhla	5.0	2.0
Svazi	Stepa (visoka nadmorska visina)	5.1	2.2
Kenija	Planine srednje visine	5.9	2.5
Svazi	Steppe (prosječna nadmorska visina iznad razine mora)	8.9	3.8
Kenija	Niske planine	10.0	4.0
Svazi	Ulaz u Lebombo	15.4	4.3
Tajland	Grad Ratburi	45,6	6,0
Svazi	Stepa (niska nadmorska visina)	43.1	9.2
Mozambik	Inhambane City	222,4	13.0

Uz Wilsonovu bolest i primarnu bilijarnu cirozu, hepatocelularni karcinom je također vrlo rijedak.

Hepatocelularni karcinom je čest uzrok smrti kod bolesnika s hemokromatozom. Često se javlja s nedostatkom alfa ₁ -antitrypsina, tipa I glikogenoze i kasne kože porfirije.

Hepatocelularni karcinom može biti komplikacija masivne imunosupresivne terapije kod pacijenata s transplantiranim bubrezima.

Klonorhoz može biti kompliciran hepatocelularnim karcinomom i kolangiocelularnim karcinomom.

Odnos između schistosomiasis i raka jetre nije uspostavljen.

U Africi i Japanu, hepatocelularni karcinom kombinira se s membranskom opstrukcijom donjeg vena cave.