Što uzrokuje hepatocelularni karcinom?

Poznato je mnogo kancerogenih tvari koje u pokusima mogu uzrokovati tumore kod životinja, ali njihova uloga u razvoju tumora kod ljudi nije utvrđena. Takvi kancerogeni uključuju beta-dimetilaminoazobenzen (žuta boja), nitrozamine, aflatoksin i alkaloide mješanke.

Proces karcinogeneze od početka do progresije i razvoja kliničkih manifestacija ima mnogo faza. Kancerogen se veže na DNK kovalentnim vezama. Razvoj raka ovisi o sposobnosti stanica domaćina da poprave DNK ili o toleranciji na karcinogenezu.

Povezanost s cirozom jetre

Ciroza, bez obzira na njezinu etiologiju, može se smatrati prekanceroznim stanjem. Nodularna hiperplazija napreduje u rak. Displazija hepatocita, koja se očituje povećanjem njihove veličine, nuklearnim polimorfizmom i prisutnošću višejezgrenih stanica, zahvaća skupine stanica ili cijele čvorove i može biti međufaza razvoja tumora. Displazija se nalazi u 60% pacijenata s hepatocelularnim karcinomom na pozadini ciroze jetre i samo u 10% pacijenata s hepatocelularnim karcinomom bez ciroze. Kod ciroze s visokom proliferativnom aktivnošću hepatocita postoji veći rizik od raka jetre. Osim toga, karcinogeneza može biti povezana s genetskim defektom određenog klona stanica.

Primarni tumori jetre

	Benigni	Maligni
Hepatocelularni	Adenom	Hepatocelularni karcinom Fibrolamelarni karcinom Hepatoblastom
Bilijarni	Adenom Cistadenom Papilomatoza	Kolangiokarcinom Miješani kolangiocelularni karcinom jetre Cistadenokarcinom
Mezodermalni	Hemangiom	Angiosarkom (hemangioendoteliom) Epiteloidni hemangioendoteliom Sarkom
Drugi	Mezenhimalni hamartom Lipom Fibrom

Prevalencija primarnog raka jetre u svijetu

Geografsko područje	Učestalost na 100.000 muškaraca godišnje
Grupa 1
Mozambik	98,2
Kina	17,0
Južna Afrika	14.2
Havaji	7.2
Nigerija	5.9
Singapur	5,5
Uganda	5,5

Grupa 2
Japan	4.6
Danska	3.4
Grupa 3
Engleska i Wales	3.0
SAD	2.7
Čile	2.6
Švedska	2.6
Island	2,5
Jamajka	2,3
Portoriko	2.1
Kolumbija	2.0
Jugoslavija	1,9

U jednoj studiji provedenoj na 1073 pacijenta s hepatocelularnim karcinomom, 658 (61,3%) imalo je i cirozu. Međutim, 30% afričkih pacijenata s hepatocelularnim karcinomom povezanim s hepatitisom B nije imalo cirozu. U Ujedinjenom Kraljevstvu, otprilike 30% pacijenata s hepatocelularnim karcinomom nije razvilo cirozu; preživljavanje u ovoj skupini pacijenata bilo je relativno visoko.

Postoje značajne geografske razlike u učestalosti raka među pacijentima s cirozom. Učestalost ove kombinacije posebno je visoka u Južnoj Africi i Indoneziji, gdje se rak razvija u više od 30% pacijenata s cirozom, dok je u Indiji, Ujedinjenom Kraljevstvu i Sjevernoj Americi učestalost ciroze i raka jetre približno 10-20%.

Povezanost s virusima

Kod virusne bolesti jetre, hepatocelularni karcinom se razvija na pozadini kroničnog hepatitisa i ciroze. Gotovo svi pacijenti s hepatocelularnim karcinomom povezanim s virusom imaju istodobnu cirozu. Nekroza i povećana mitotička aktivnost hepatocita doprinose razvoju regenerativnih čvorova, što pod određenim uvjetima dovodi do displazije hepatocita i razvoja raka. Iako u većini slučajeva raku prethodi nodularna regeneracija i ciroza, tumor se može razviti i bez istodobne ciroze. U takvim slučajevima, po analogiji s kroničnim hepatitisom svizca (uzrokovanim predstavnikom porodice hepadnavirusa, koji je blizak virusu hepatitisa B), nekroza i upala su nužni uvjeti za razvoj raka.

Veza s virusom hepatitisa B

Prema svjetskoj statistici, prevalencija nositeljstva HBV-a korelira s incidencijom hepatocelularnog karcinoma. Najveća incidencija hepatocelularnog karcinoma uočena je u zemljama s najvećim brojem nositelja HBV-a. Pokazalo se da je rizik od hepatocelularnog karcinoma kod nositelja HBV-a veći nego u populaciji. Dokazana je etiološka uloga drugih predstavnika porodice hepadnavirusa, poput virusa hepatitisa svizaca, u razvoju hepatocelularnog karcinoma. HBV DNA nalazi se u tkivu hepatocelularnog karcinoma.

Kancerogeneza je višestupanjski proces koji uključuje i virus i organizam domaćina. Krajnji rezultat ovog procesa je dezorganizacija i restrukturiranje DNA hepatocita. Kod hepatitisa B, virus se integrira u kromosomsku DNA domaćina, ali molekularni mehanizam karcinogenog učinka HBV-a ostaje nejasan. Integraciju prate kromosomske delecije i translokacije koje utječu na rast i diferencijaciju stanica (insercijska mutageneza). Međutim, delecije ne odgovaraju mjestima integracije virusne DNA, a u 15% slučajeva raka, sekvence virusnog genoma nisu otkrivene u tumorskom tkivu. Pokazalo se da integraciju DNA HBV-a u genom domaćina ne prati ni povećana ekspresija specifičnog protoonkogena ni delecije specifične regije genoma koja nosi potencijalni antionkogen. Priroda integracije u genom stanice domaćina nije konstantna, a virusni genom kod različitih pacijenata može se integrirati u različite regije DNA tumorskih stanica.

HBV X-antigen se smatra transaktivatorom, povećavajući brzinu transkripcije onkogena.

Pre-S protein ovojnice HBV-a može se akumulirati u dovoljno toksičnim količinama da izazove razvoj tumora. Povećana proizvodnja pre-S proteina HBV-a u transgeničnim miševima dovodi do teške upale i regeneracije jetre s naknadnim razvojem tumora. Disregulacija ekspresije proteina ovojnice HBV-a može biti rezultat integracije u DNA stanice domaćina.

Integracija HBV DNA rezultira translokacijom gena tumor supresora na kromosomu 17. Dakle, geni tumor supresora, poput onkogena p53 na kromosomu 17, mogu igrati važnu ulogu u HBV-ovisnoj hepatokarcinogenezi. Transformirajući faktor rasta-a (TGF-a) je prekomjerno eksprimiran u 80% pacijenata s hepatocelularnim karcinomom. Može djelovati kao kofaktor. Histokemijske studije pokazuju da je TGF-a lokaliziran u istim hepatocitima kao i HBsAg, ali je odsutan iz tumorskih stanica.

Najznačajnije prekancerozno stanje je kronični hepatitis B s ishodom ciroze. HBV dovodi do razvoja raka putem integracije, transaktivacije, mutacija gena supresora tumora i povećanja razine TGF-a.

Kod nositelja HBsAg zaraženih HDV-om, hepatocelularni karcinom je rjeđi, moguće zbog supresivnog učinka HDV-a.

Veza s virusom hepatitisa C

Postoji jasna veza između incidencije HCV infekcije i prevalencije hepatocelularnog karcinoma. U Japanu se anti-HCV antitijela otkrivaju u serumu većine pacijenata s hepatocelularnim karcinomom, a otprilike polovica slučajeva ima anamnezu transfuzija krvi. Jasna korelacija između incidencije hepatocelularnog karcinoma i HCV-a također je uočena u Italiji, Španjolskoj, Južnoj Africi i Sjedinjenim Državama. Uloga HCV-a u razvoju hepatocelularnog karcinoma je mala u regijama endemskim za HBV infekciju, poput Hong Konga. Na rezultate epidemioloških studija utjecalo je uvođenje točnijih dijagnostičkih metoda za HCV infekciju od testova prve generacije. Dakle, incidencija HCV infekcije kod hepatocelularnog karcinoma u Južnoj Africi bila je 19,5% umjesto 46,1%. U Sjedinjenim Državama, 43% pacijenata s hepatocelularnim karcinomom (HBsAg-negativni) ima anti-HCV otkrivena pomoću testnih sustava druge generacije ili HCV RNA u serumu i jetri. Čini se da HCV igra važniju etiološku ulogu u razvoju hepatocelularnog karcinoma od HBV-a. Incidencija hepatocelularnog karcinoma među pacijentima s anti-HCV je 4 puta veća nego kod nositelja HBsAg. Razvoj hepatocelularnog karcinoma kod HCV infekcije ne ovisi o genotipu virusa.

Niska incidencija hepatocelularnog karcinoma povezanog s HCV-om u Sjedinjenim Državama u usporedbi s Japanom povezana je s dobi pacijenata. Hepatocelularni karcinom razvija se tek 10-29 godina nakon infekcije. U Japanu se HCV infekcija vjerojatno dogodila uglavnom u ranom djetinjstvu putem injekcija pomoću nesterilnih štrcaljki. Amerikanci su se zarazili uglavnom u odrasloj dobi (ovisnost o drogama, transfuzija krvi), a hepatocelularni karcinom nije imao vremena razviti se tijekom života.

Za razliku od HBV-a, HCV je virus koji sadrži RNA, nedostaje mu enzim reverzna transkriptaza i ne može se integrirati u genom stanice domaćina. Proces razvoja hepatocelularnog karcinoma nije jasan; očito se događa na pozadini cirotične transformacije jetre. Međutim, HCV genom može se otkriti u tumoru i okolnom tkivu jetre ovih pacijenata.

Moguća je interakcija između HBV-a i HCV-a u razvoju hepatocelularnog karcinoma, budući da se kod pacijenata s koinfekcijom HCV-om i HBV-om (HBsAg-pozitivnih) hepatocelularni karcinom razvija češće nego kod pacijenata samo s anti-HCV-om.

Nosioci HCV-a, kao i nosioci HBV-a, trebaju se redovito pregledavati na hepatocelularni karcinom ultrazvukom i određivanjem razine alfa-fetoproteina (alfa-FP) u serumu.

Veza s konzumacijom alkohola

U sjevernoj Europi i Sjevernoj Americi rizik od razvoja primarnog hepatocelularnog karcinoma četiri je puta veći među alkoholičarima, posebno starijim osobama. Oni uvijek pokazuju znakove ciroze, a sam alkohol nije kancerogen za jetru.

Alkohol može biti kokarcinogen HBV-a. Markeri hepatitisa B često se otkrivaju kod pacijenata s alkoholnom cirozom kompliciranom hepatocelularnim karcinomom. Indukcija enzima stimulirana alkoholom može pojačati pretvorbu kokarcinogena u karcinogene. Alkohol također može stimulirati karcinogenezu zbog imunosupresije. Alkohol inhibira alkilaciju DNA posredovanu karcinogenima.

Kod hepatocelularnog karcinoma u bolesnika s alkoholnom cirozom, HBV DNA se ponekad nalazi ugrađena u DNA degeneriranih hepatocita. Međutim, hepatocelularni karcinom se može razviti kod alkoholičara čak i u odsutnosti HBV infekcije (trenutne ili prethodne).

Mikotoksini

Najvažniji mikotoksin je aflatoksin, koji proizvodi plijesan Aspergillus flavis. Ima izražen kancerogeni učinak kod kalifornijske pastrve, miševa, zamoraca i majmuna. Postoje međuvrsne razlike u osjetljivosti na kancerogeni učinak aflatoksina. Aflatoksin i druge otrovne tvari sadržane u plijesni lako mogu dospjeti u prehrambene proizvode, posebno u kikiriki i žitarice, posebno kada se skladište u tropskim uvjetima.

Pozitivna korelacija između razine aflatoksina u prehrani i incidencije hepatocelularnog karcinoma zabilježena je u raznim dijelovima Afrike. Aflatoksin može djelovati kao kokancerogen kod virusnog hepatitisa B.

Studije provedene u Mozambiku, Južnoj Africi i Kini pronašle su mutacije u genu za supresiju tumora p53 koje su povezane s povišenim razinama aflatoksina u hrani. U Ujedinjenom Kraljevstvu, gdje je izloženost aflatoksinu niska, te su mutacije bile rijetke kod pacijenata s rakom jetre.

Rasa i spol

Nema dokaza o ulozi genetske predispozicije u razvoju hepatocelularnog karcinoma.

Diljem svijeta, hepatocelularni karcinom javlja se kod muškaraca tri puta češće nego kod žena. To se djelomično može objasniti većom učestalošću nositeljstva HBV-a kod muškaraca. Moguća je povećana ekspresija androgenih receptora i supresija estrogenih receptora na tumorskim stanicama. Biološki značaj ovog fenomena nije poznat.

Uloga drugih faktora

Hepatocelularni karcinom rijetko komplicira tijek autoimunog kroničnog hepatitisa i ciroze jetre.

Konzumacija aflatoksina i incidencija hepatocelularnog karcinoma

Zemlja	Teren	Potrošnja aflatoksina, ng/kg dnevno	Učestalost HCC-a na 100 tisuća ljudi godišnje
Kenija	Visočje	3,5	1,2
Tajland	Grad Sonkla	5.0	2.0
Svazi	Stepa (visoko iznad razine mora)	5.1	2,2
Kenija	Planine srednje visine	5.9	2,5
Svazi	Stepa (prosječna nadmorska visina)	8,9	3.8
Kenija	Niske planine	10,0	4.0
Svazi	Lebombo brda	15.4	4.3
Tajland	Grad Ratchaburi	45,6	6.0
Svazi	Stepa (nisko iznad razine mora)	43.1	9.2
Mozambik	Grad Inhambane	222,4	13,0

Kod Wilsonove bolesti i primarne bilijarne ciroze, hepatocelularni karcinom je također vrlo rijedak.

Hepatocelularni karcinom je čest uzrok smrti kod pacijenata s hemokromatozom. Čest je kod nedostatka alfa _1- antitripsina, bolesti skladištenja glikogena tipa I i porfirije kutanea tarda.

Hepatocelularni karcinom može biti komplikacija masivne imunosupresivne terapije u bolesnika s transplantiranim bubregom.

Klonorhijaza može biti komplicirana hepatocelularnim karcinomom i kolangiocelularnim karcinomom.

Ne postoji utvrđena veza između šistosomijaze i raka jetre.

U Africi i Japanu, hepatocelularni karcinom povezan je s membranskom opstrukcijom donje šuplje vene.