Što uzrokuje Icenko-Cushingovu bolest?

Uzroci Itsenko-Cushingove bolesti nisu utvrđeni. Kod žena se Itsenko-Cushingova bolest najčešće javlja nakon poroda. U anamnezi pacijenata oba spola postoje ozljede glave, potres mozga, ozljede lubanje, encefalitis, arahnoiditis i druge lezije središnjeg živčanog sustava.

Patogenetska osnova Itsenko-Cushingove bolesti je promjena u mehanizmu kontrole lučenja ACTH. Zbog smanjenja aktivnosti dopamina odgovornog za inhibitorni učinak na lučenje CRH i ACTH te povećanja tonusa serotoninergičkog sustava, poremećen je mehanizam regulacije hipotalamičko-hipofizno-adrenalnog sustava i dnevni ritam lučenja CRH-ACTH-kortizola; prestaje djelovati princip "povratne informacije" s istodobnim povećanjem razine ACTH i kortizola; nestaje reakcija na stres - povećanje kortizola pod utjecajem inzulinske hipoglikemije.

U većini slučajeva otkrivaju se adenomi hipofize. Makroadenomi se nalaze u 10% pacijenata, dok ostali imaju mikroadenome, koji se ne otkrivaju konvencionalnom radiografijom sella turcica i mogu se dijagnosticirati samo kompjuteriziranom tomografijom tijekom kirurške dijagnostičke adenomektomije (kod malog broja pacijenata tumori se ne nalaze, ali se hiperplazija bazofilnih stanica hipofize otkriva tijekom histološkog pregleda).

Tumorske stanice iz odstranjenih adenoma hipofize kod Itsenko-Cushingove bolesti daju pozitivnu imunocitokemijsku reakciju na ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin, alfa-MSH i met-enkefalin.

Trenutno nije konačno dokazano jesu li tumori hipofize kod Itsenko-Cushingove bolesti primarna lezija hipofize ili je njihov razvoj povezan s poremećajem u gornjim dijelovima središnjeg živčanog sustava. Vjerojatnost središnjeg podrijetla adenoma naznačena je poremećajem ritma lučenja ne samo ACTH-a i kortizola, već i somatotropnog hormona i prolaktina, otpornošću na egzogene kortikosteroide te odsutnošću stadija III i IV u fazi sporog sna; nasuprot tome - obnova dnevne lučenja ACTH-a i kortizola nakon uklanjanja tumora hipofize kod značajnog broja pacijenata. Većina adenoma koji luče ACTH lokalizirana je u prednjem režnju hipofize (60%), ostatak - u njegovim stražnjim i srednjim dijelovima.

Patogeneza Itsenko-Cushingove bolesti temelji se i na povećanom lučenju ACTH-a iz hipofize i na oslobađanju kortizola, kortikosterona, aldosterona i androgena iz kore nadbubrežne žlijezde. Kronična dugotrajna kortizolemija dovodi do razvoja simptomskog kompleksa hiperkorticizma - Itsenko-Cushingove bolesti.

Poremećaji u odnosu hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda tijekom bolesti kombinirani su s promjenama u lučenju drugih tropnih hormona hipofize. Lučenje somatotropnog hormona značajno je smanjeno, razina gonadotropina i TSH se smanjuje, a prolaktin se povećava.

Atrofija mišićnog tkiva i pojava crvenih pruga na koži trbuha i bedara povezani su s kršenjem metabolizma proteina. Atrofični procesi utječu na poprečno-prugaste mišiće i posebno su uočljivi u mišićima gornjih i donjih ekstremiteta. Pri pregledu mišićnog tkiva otkriva se teško oštećenje mitohondrija.

Crvenilo, mramoriranje, stanjivanje i suhoća kože karakteristični za Cushingovu bolest povezani su i s policitemijom i s atrofijom kože uzrokovanom povećanim katabolizmom i smanjenom sintezom kolagena, što dovodi do kapilarne prozirnosti. Stanjivanje kože i brzo taloženje masti dovode do pojave strija (strija). Nalaze se kod 77% pacijenata i obično se javljaju ranije ili istovremeno s drugim simptomima te su vrlo karakteristične za ovu bolest. Njihova odsutnost ne isključuje Cushingovu bolest.

Učinak viška glavnog kortikosteroida, kortizola, u tijelu je da se s poremećajem enzimskih sustava ubrzavaju procesi disimilacije i deaminacije aminokiselina. Rezultat tih procesa je povećanje brzine razgradnje proteina i usporavanje njihove sinteze. Poremećaj metabolizma proteina dovodi do povećanja izlučivanja dušika u urinu i smanjenja razine albumina.

Karakterističan simptom bolesti je mišićna slabost, što se objašnjava distrofičnim promjenama u mišićima i hipokalemijom. Hipokalemijska alkaloza povezana je s učinkom glukokortikoida na metabolizam elektrolita. Hormoni potiču zadržavanje natrija u tijelu, što dovodi do izlučivanja kalijevih soli. Sadržaj kalija u plazmi, eritrocitima, mišićnom tkivu i srčanom mišiću značajno je smanjen.

Patogeneza arterijske hipertenzije kod Itsenko-Cushingove bolesti je složena i slabo shvaćena. Nesumnjivu ulogu imaju poremećaji u središnjim mehanizmima regulacije vaskularnog tonusa. Važna je i hipersekrecija glukokortikoida s izraženom mineralokortikoidnom aktivnošću, posebno kortikosterona i aldosterona. Disfunkcija renin-angiotenzinskog sustava dovodi do razvoja perzistentne hipertenzije. Dugotrajna hiperprodukcija kortizola dovodi do povećanja sadržaja renina, koji sudjeluje u stvaranju angiotenzina I i uzrokuje porast arterijskog tlaka. Gubitak kalija iz mišićnih stanica uzrokuje promjene u vaskularnoj reaktivnosti i porast vaskularnog tonusa. Pojačavanje učinka kateholamina i biogenih amina, posebno serotonina, glukokortikoidima također igra određenu ulogu u patogenezi hipertenzije.

U patogenezi osteoporoze kod Itsenko-Cushingove bolesti, katabolički učinak glukokortikoida na koštano tkivo je od velike važnosti. Sama masa koštanog tkiva, kao i sadržaj organske tvari i njezinih komponenti (kolagena i mukopolisaharida) u njemu, se smanjuje, a aktivnost alkalne fosfataze pada. Zbog očuvanja mase i poremećaja strukture proteinske matrice, smanjuje se sposobnost koštanog tkiva da fiksira kalcij. Značajnu ulogu u razvoju osteoporoze ima smanjenje apsorpcije kalcija u gastrointestinalnom traktu, što je povezano s inhibicijom procesa hidroksilacije kalciferola. Uništavanje proteinskih komponenti kosti i sekundarna demineralizacija dovode do osteoporoze. Izlučivanje velikih količina kalcija bubrezima uzrokuje nefrokalcinozu, stvaranje bubrežnih kamenaca, sekundarni pijelonefritis i zatajenje bubrega. Poremećaji metabolizma ugljikohidrata kod Itsenko-Cushingove bolesti popraćeni su povećanjem funkcija alfa-, beta- i 6-stanica gušterače. U patogenezi steroidnog dijabetesa veliku važnost imaju relativni nedostatak inzulina, inzulinska rezistencija i porast razine kontrainsularnih hormona.

Patološka anatomija Itsenko-Cushingove bolesti

Kod Itsenko-Cushingove bolesti, oštećenje je često lokalizirano u paraventrikularnim i supraoptičkim jezgrama hipotalamusa i dovodi do difuzne ili fokalne hiperplazije kortikotrofa i/ili njihove hiperfunkcije, što se očituje hipertrofijom stanica i njihovih organela. U više od 50% slučajeva to dovodi do stvaranja mikroadenoma iz stanica koje proizvode ACTH s poluautonomnom prirodom funkcioniranja. Neki od njih su primarni adenomi hipofize. U 5-15% pacijenata, adenomi su bazofilno-stanični i predstavljaju male solitarne tumore prednjeg režnja sa specifičnim neurosekretornim granulama promjera 250-700 nm, smještenim duž stanične membrane, i snopovima mikrofilamenata oko jezgre. Većina adenoma je miješano-stanična (od bazofila i kromofoba), rjeđe - kromofobno-stanična. Tumorski kromofobi očito su varijanta bazofila intermedijarnog režnja hipofize, specijaliziranih za stvaranje ACTH-a. Neki kortikotropinomi su tumori intermedijarnog režnja. Često su multipli i sadrže živčano tkivo. U tkivu prednjeg režnja koje okružuje tumor opaža se hijalinizacija bazofila, karakteristična za višak kortikosteroida bilo kojeg podrijetla. Neke stanice paraadenomatoznog tkiva imaju degenerativne promjene, a stroma je često fibrotična. Moguće su maligne varijante kortikotropinoma s agresivnim rastom.

Hiperprodukcija ACTH-a uzrokuje povećanje mase nadbubrežnog tkiva i povećanje funkcionalne aktivnosti stanica zbog povećanja njihovog broja (hiperplazija) i hipertrofije. Ove pojave su najizraženije kod ektopičnog ACTH sindroma. Kod djece prevladavaju znakovi povećane funkcionalne aktivnosti nadbubrežnih stanica, kod osoba starijih od 30 godina - hiperplazija i hipertrofija organa. Nadbubrežne žlijezde uklonjene u II. stadiju kirurškog liječenja uvijek su veće od onih uklonjenih u I. stadiju. Masa nadbubrežne žlijezde ne ovisi o dobi pacijenata niti o masi prethodno uklonjene. Mikroskopski ih karakterizira zadebljanje fascikularne zone i, u manjoj mjeri, retikularne zone. Promjene u glomerularnoj zoni su raznolike: od atrofične do fokalne hiperplastične. Kod 30% pacijenata hiperplazija je difuzno-nodularna. Noduli se formiraju uglavnom u fascikularnoj zoni, često rastu kroz kapsulu nadbubrežne žlijezde i na površini tvore izrasline u obliku gljive. Njihova funkcionalna aktivnost usporediva je s aktivnošću cijelog korteksa. Kod osoba starijih od 40 godina stvaraju se čvorići pseudotubularnih struktura s niskom funkcionalnom aktivnošću, čije su stanice prepunjene lipidima. Difuzno-nodularna hiperplazija u 1/3 pacijenata razvija se i u akcesornom tkivu nadbubrežne žlijezde.

U pubertetsko-juvenilnom, često familijarnom obliku Itsenko-Cushingove bolesti s pigmentiranom multinodularnom displazijom kore nadbubrežne žlijezde, potonje su normalne veličine i mase. Lako se provjeravaju prisutnošću brojnih nodularnih inkluzija tamnosmeđe boje na površini reza; mikroskopski ih karakterizira prisutnost brojnih nodularnih formacija okruženih atrofiranom korom i formiranih od velikih stanica s hipertrofiranim, često polimorfnim jezgrama, citoplazma je oksifilna, sadrži smeđi pigment. Potonje imaju neuobičajeno visoku funkcionalnu aktivnost. Stroma nodula infiltrirana je limfoidnim elementima i masnim stanicama.

Menstrualne i reproduktivne disfunkcije kod Itsenko-Cushingove bolesti uzrokovane su ranim početkom, ali reverzibilnim atrofičnim promjenama endometrija s prorjeđivanjem funkcionalnog sloja, smanjenjem broja žlijezda i cističnom degeneracijom onih koje su ostale. Promjene na jajnicima javljaju se kasnije. Svode se na atrofične promjene zbog odumiranja folikularnog aparata, poremećaja u sazrijevanju preostalih folikula, atrofije intersticijskog tkiva, nestanka hilusnih stanica i smanjenja elemenata jajničke mreže.

Atrofične promjene sa smanjenjem funkcionalne aktivnosti razvijaju se i u drugim endokrinim žlijezdama: testisima, paratireoidnim žlijezdama itd.