Što uzrokuje cističnu fibrozu?

Uzrok cistične fibroze je mutacija gena za transmembranski regulator vodljivosti cistične fibroze (CFTR), koji se nalazi u sredini dugog kraka kromosoma 7. Kao rezultat mutacije gena, sekret koji proizvode egzokrine žlijezde postaje pretjerano viskozan, što uzrokuje patogenezu bolesti. Otkriveno je više od 1000 različitih varijanti mutacija, što dovodi do razvoja bolesti s različitim stupnjevima težine simptoma.

Mutacije gena u homozigotnom stanju dovode do poremećaja sinteze proteina koji tvori kloridni kanal u membranama epitelnih stanica, osiguravajući pasivni transport kloridnih iona. Kao rezultat ove patologije, egzokrine žlijezde izlučuju viskozni sekret s visokom koncentracijom elektrolita i proteina.

Najteže su lezije bronhopulmonalnog sustava i gušterače. Zahvaćenost dišnih putova tipična je za cističnu fibrozu, ali rane plućne promjene obično se javljaju nakon 5-7 tjedana djetetova života u obliku hipertrofije bronhalnih sluznih žlijezda i hiperplazije vrčastih stanica. Mehanizam samočišćenja bronha je poremećen, što doprinosi proliferaciji patogene mikroflore i pojavi upale - bronhiolitisa i bronhitisa. Nakon toga se razvija edem sluznice, sekundarni bronhospazam i smanjenje lumena bronha, povećanje proizvodnje viskoznog bronhijalnog sekreta, progresivno pogoršanje mukocilijarnog klirensa - nastaje začarani krug bronhijalne opstrukcije.

U patogenezi gastrointestinalnih poremećaja glavnu ulogu igraju sekretorni poremećaji, koji se temelje na smanjenju vodno-elektrolitne komponente i zgušnjavanju gušteračinog soka, otežanom otjecanju i stagnaciji, što dovodi do širenja izvodnih kanala, atrofije žljezdanog tkiva i razvoja fibroze. Razvoj ovih promjena u gušterači odvija se postupno, dostižući stadij potpunog ožiljavanja za 2-3 godine. Dolazi do kršenja izlučivanja gušteračinih enzima (lipaze, tripsina i amilaze) u crijevnu šupljinu.

Najraniji i najozbiljniji crijevni simptom je mekonijski ileus (opstruktivna blokada terminalnog ileuma zbog nakupljanja viskoznog mekonija), koji se razvija zbog insuficijencije gušterače i disfunkcije žlijezda tankog crijeva. Prema literaturi, mekonijski ileus javlja se u 5-15% pacijenata (u prosjeku 6,5%) i smatra se znakom teškog oblika cistične fibroze.

Promjene u hepatobilijarnom sustavu, obično dugo asimptomatske, opažaju se kod gotovo svih pacijenata različite dobi.

Što se događa kod cistične fibroze?

Bronhijalni sustav

Vrčaste stanice i žlijezde sluznice dišnih putova proizvode veliku količinu sekreta. Kod cistične fibroze, proizvedeni sekret karakterizira povećana viskoznost, što uzrokuje njegovo nakupljanje u lumenu bronha i bronhiola te njihovu potpunu ili djelomičnu opstrukciju. Kod cistične fibroze, već u djetinjstvu, često u prvoj godini života, u plućima se stvaraju uvjeti za razmnožavanje patogenih i oportunističkih bakterija. Mehanizmi antimikrobne zaštite, uključujući aktivni mukocilijarni klirens, normalno sposoban oduprijeti se vanjskim patogenim agensima, suzbijati i sprječavati razvoj infekcije, neučinkoviti su kod cistične fibroze. Lokalni obrambeni mehanizmi posebno su oštro oslabljeni na pozadini respiratornih virusnih infekcija, "otvarajući vrata" za prodiranje patogenih mikroorganizama - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Nakupljanje viskozne sluzi hranjivi je medij za mikroorganizme, a kao rezultat njihovog razmnožavanja razvija se gnojna upala. U uvjetima poremećenog mukocilijarnog klirensa, opstrukcija se povećava, što dovodi do pogoršanja stanja, većeg oštećenja tkiva i stvaranja začaranog kruga - "opstrukcija-infekcija-upala".

Najčešće je prvi bakterijski uzročnik koji utječe na donje dišne putove S. aureus (najčešće se izolira iz sputuma djece s cističnom fibrozom tijekom prvih godina života). Kasnije se u patogenoj mikroflori pojavljuje P. aeruginosa. Ako se u sputumu djece mlađe od 6 mjeseci otkriju P. aeruginosa i S. aureus te druge patogene bakterije, možemo s pouzdanjem govoriti o kroničnoj kolonizaciji donjih dišnih putova djeteta tim mikroorganizmima. Napredovanje kroničnog infektivnog procesa uzrokovanog P. aeruginosom obično je popraćeno povećanjem težine simptoma oštećenja donjih dišnih putova i progresivnim pogoršanjem plućne funkcije. Neki patogeni sposobni su transformirati se u mukoidne (sluzave) oblike koji su otporni na faktore imunološke obrane i antimikrobne lijekove. S razvojem kroničnog infektivnog procesa donjih dišnih putova, P. aeruginosa je gotovo nemoguće potpuno eliminirati.

Na pozadini respiratorne virusne infekcije, pacijenti s cističnom fibrozom često su zaraženi H. influenzae, što dovodi do teških respiratornih poremećaja. Uloga Burkholderia cepacia u oštećenju donjih dišnih putova pacijenata s cističnom fibrozom se povećala. Kod otprilike 1/3 pacijenata, na pozadini infekcije Burkholderia cepacia, dolazi do čestih pogoršanja infektivnog i upalnog procesa u bronhopulmonalnom sustavu. Pojavljuje se takozvani seraaa sindrom, karakteriziran razvojem fulminantne pneumonije i sepse (što ukazuje na lošu prognozu). Kod ostalih pacijenata Burkholderia cepacia ne utječe značajno na tijek bolesti. Prisutnost B. cepacia u sputumu ukazuje na visok rizik od razvoja superinfekcije s P. aeruginosa, S. aureus i H. influenzae.

Povremeno se u sputumu bolesnika s cističnom fibrozom nalaze i drugi predstavnici patogene mikroflore - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., čija uloga u patogenezi cistične fibroze nije definitivno utvrđena.

Gljivična infekcija pluća također se prilično često razvija kod cistične fibroze. Aspergillus fumigatus uzrokuje najteži i klinički očiti oblik mikoze pluća kod cistične fibroze - alergijsku bronhopulmonalnu aspergilozu, čija incidencija varira od 0,6 do 11%. Ako se ne dijagnosticira na vrijeme i bez adekvatnog liječenja, gljivična infekcija se komplicira stvaranjem proksimalnih bronhiektazija, što uzrokuje brzo povećanje težine poremećaja ventilacije.

Prema S. Verhaegheu i suradnicima (2007.), koncentracija proinflamatornih citokina povećana je u plućnom tkivu fetusa s cističnom fibrozom, što ukazuje na rani početak upalnih procesa koji prethode razvoju infekcije. Imunološke poremećaje pogoršava dugotrajna kolonizacija donjih dišnih putova bakterijom P. aeruginosa. U procesu razmnožavanja, ovi mikroorganizmi proizvode faktore virulencije:

• oštećenje epitela donjih dišnih putova;
• stimuliranje proizvodnje upalnih medijatora;
• povećanje propusnosti kapilara;
• stimulirajući infiltraciju leukocita u plućno tkivo.

Gušterača

Gušteračini kanali mogu se začepiti ugrušcima sekreta, što se često događa prije rođenja djeteta. Kao rezultat toga, gušteračini enzimi koje proizvode acinarne stanice ne dopiru do dvanaesnika te se s vremenom nakupljaju i aktiviraju u začepljenim kanalima, uzrokujući autolizu tkiva gušterače. Često već u prvom mjesecu života gušterača izgleda kao nakupina cista i vlaknastog tkiva (otuda i drugi naziv za bolest - cistična fibroza). Kao rezultat uništavanja egzokrinog dijela gušterače, poremećeni su procesi probave i apsorpcije (prvenstveno masti i proteina), razvija se nedostatak vitamina topivih u mastima (A, D, E i K), što, u nedostatku adekvatnog liječenja, dovodi do kašnjenja u fizičkom razvoju djeteta. Kod nekih mutacija gena regulatora transmembranske vodljivosti cistične fibroze, promjene u gušterači formiraju se sporo, a njezina funkcija se održava dugi niz godina.

Gastrointestinalni trakt

Mekonijski ileus je začepljenje distalnog tankog crijeva gustim i viskoznim mekonijem. To je komplikacija cistične fibroze koja se razvija kod novorođenčadi zbog poremećenog transporta natrija, klora i vode u tankom crijevu, a često dovodi do njegove atrezije. Crijevna stijenka, prekomjerno rastegnuta sadržajem, može puknuti, uzrokujući razvoj mekonijevog peritonitisa (često se to događa čak i prije rođenja djeteta).

Visoko viskozni sekret crijevnih žlijezda može, zajedno s izmetom, začepiti crijevni lumen i kod djece i kod odraslih. Najčešće se akutna, subakutna ili kronična opstrukcija koja dovodi do razvoja crijevne opstrukcije javlja u distalnim dijelovima tankog crijeva i proksimalnim dijelovima debelog crijeva. Invaginacija tankog crijeva često dovodi do razvoja crijevne opstrukcije kod djece s cističnom fibrozom.

Gastroezofagealni refluks u bolesnika s cističnom fibrozom često je uzrokovan odgođenom evakuacijom želučanog sadržaja, povećanom proizvodnjom klorovodične kiseline i oštećenom peristaltikom želuca. Razvoj gastroezofagealnog refluksa također je olakšan uzimanjem određenih lijekova koji smanjuju tonus donjeg ezofagealnog sfinktera (teofilin, salbutamol) ili određenim vrstama fizioterapije. Ponavljajući ili stalni refluks želučanog sadržaja u jednjak uzrokuje razvoj ezofagitisa različite težine, ponekad - Barrettovog jednjaka. U slučaju visokog gastroezofagealnog refluksa moguća je aspiracija želučanog sadržaja i razvoj aspiracijske pneumonije.

Koža

Kod cistične fibroze, sadržaj natrijevog klorida u sekretima znojnih žlijezda premašuje normalnu razinu za otprilike 5 puta. Takve promjene u funkciji znojnih žlijezda mogu se otkriti već pri rođenju i traju tijekom cijelog života pacijenta. U vrućim klimama, prekomjerni gubitak natrijevog klorida znojem dovodi do neravnoteže elektrolita i metaboličke alkaloze, što predisponira na toplinski udar.

Reproduktivni sustav

Kod muškaraca s cističnom fibrozom, primarna azoospermija se razvija zbog kongenitalnog nedostatka, atrofije ili opstrukcije sjemenske vrpce. Slične anomalije u strukturi i funkcioniranju spolnih žlijezda nalaze se i kod nekih muškaraca koji su heterozigotni nositelji mutacije gena regulatora transmembranske vodljivosti cistične fibroze.

Smanjena plodnost kod žena uzrokovana je povećanom viskoznošću cervikalne sluzi, što otežava migraciju spermija iz vagine.