Suvremeno liječenje osteoporoze

Trenutno se prevencija i liječenje osteoporoze temelje na primjeni dvije glavne skupine lijekova: onih koji potiču stvaranje kostiju i onih koji inhibiraju resorpciju kostiju (antiresorptivi).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Skupine lijekova koji se koriste u liječenju osteoporoze izazvane GCS-om

Lijekovi koji stimuliraju stvaranje kostiju

• Fluoridi (natrijev fluorid, monofluorofosfat)
• Anabolički steroid
• Osein-hidroksiapatitni kompleks
• Peptid (1-34) PTH
• Prostaglandin _E2
• Somatotropni hormon

Lijekovi koji inhibiraju resorpciju kostiju (antiresorptivi)

• Kalcij
• Vitamin D i njegovi aktivni metaboliti
• Tiazidni diuretici
• Osein-hidroksiapatitni kompleks
• Kalcitonin
• Bisfosfonati (etidronska kiselina, klodronska kiselina, pamidronska kiselina, alendronska kiselina, tiludronska kiselina)
• Anabolički steroidi (nandrolon, stanozolol, oksandrolon itd.)
• HNL (estrogeni, progestageni, kombinirani lijekovi itd.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinirano liječenje osteoporoze

Eksperimentalni lijekovi (antagonisti integrina, inhibitori protonske pumpe, amilin).

Lijek koji ispunjava sljedeće zahtjeve može se smatrati "idealnim":

• povećava BMD različitih dijelova kostura, bez obzira na dob pacijenata (i muškaraca i žena);
• smanjuje rizik od razvoja i učestalost prijeloma kostura (prvenstveno vrata bedrene kosti i kompresijskih prijeloma kralježaka);
• ne narušava normalnu strukturu kostiju;
• ne uzrokuje ozbiljne nuspojave;
• pacijenti ga dobro podnose;
• ima prikladan način primjene i doziranja;
• ekonomski povoljno;
• dobro se kombinira s drugim lijekovima;
• ima pozitivan učinak na popratnu patologiju (ateroskleroza, itd.).

Standardna procjena učinkovitosti svakog antiosteoporotičkog lijeka kod pacijenta s reumatološkim profilom (na pozadini kompleksne terapije s NSAID-ima, bazičnim lijekovima, GCS-om itd.) trebala bi uključivati:

• učinkovitost lijeka u uklanjanju sindroma boli (karakterizira ga dinamika sindroma boli, izražena indeksom boli);
• učinkovitost lijeka u obnavljanju funkcionalnog stanja pacijenata (dinamika zglobnog indeksa, Stanfordski zdravstveni upitnik, indeksi snage ručnog zgloba, brzina hodanja na 15 m);
• vjerojatnost pojave novih prijeloma (izražena u %);
• vjerojatnost nuspojava s analizom njihovog utjecaja na organe i sustave, indikacije za prekid liječenja (%), kao i negativan utjecaj na standardne režime liječenja reumatskih bolesti zglobova.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Obnavljanje poremećene ravnoteže kalcija

Univerzalni pristup prevenciji osteoporoze je vraćanje poremećene ravnoteže kalcija u smjeru povećane apsorpcije u crijevima i smanjenog izlučivanja iz tijela. Prehrana s povećanim udjelom kalcija nužna je komponenta kompleksnog liječenja. Izvori kalcija su mliječni proizvodi (posebno tvrdi sir, koji sadrži od 600 do 1000 mg kalcija na 100 g proizvoda, kao i topljeni sir, u manjoj mjeri svježi sir, mlijeko, kiselo vrhnje), bademi, lješnjaci, orasi itd.

Uz prehranu, u prisutnosti faktora rizika za osteoporozu, potreban je dodatni unos kalcijevih pripravaka kako bi se nadoknadio njegov nedostatak. Kod pacijenata s dijagnosticiranom osteoporozom, dnevne doze kalcija koje se uzimaju uz hranu trebaju biti 1500-2000 mg; za prevenciju osteopenije kod pacijenata koji uzimaju GCS - 1000-1500 mg, a doze mogu varirati ovisno o nizu čimbenika.

Sljedeći kalcijevi pripravci se najčešće koriste.

Sadržaj elementarnog kalcija u nekim njegovim solima

Kalcijeva sol	Sadržaj elementarnog kalcija, mg/1000 mg soli
Glicerofosfat	191
Glukonat	90
Karbonat	400
Laktat	130
Klorid	270
Citrat	211

Učinkovitost kalcijevih pripravaka ovisi o njihovoj bioraspoloživosti (najniža je za kalcijev klorid i glukonat, najviša za karbonat i fosfat, a najviša za kalcijev laktat i citrat).

Budući da se gubitak mineralnih komponenti iz kostiju ubrzava noću (cirkadijalno ubrzanje procesa resorpcije kostiju), preporučljivo je uzimati dodatke kalcija navečer, što će spriječiti taj proces u drugoj polovici noći.

Preporučene dnevne doze kalcija za pacijente koji uzimaju GCS s rizikom od razvoja osteoleukemije

Dob	Doze, mg
Djeca:
1 godina - 10 godina 11 - 18 godina	600-800 1200-1500
Odrasli:
Muškarci Žene Primaju Estrogen Primaju Vitamin D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Važno je zapamtiti da s povećanim unosom kalcija postoji određeni rizik od razvoja urolitijaze, što je u korelaciji s povećanjem doze lijeka (osobito pri korištenju doza iznad 2000 mg/dan). Liječnici bi trebali preporučiti takvim pacijentima povećanje unosa tekućine (1,2-1,5 l/dan).

Apsorpciju kalcija potiču laktoza, limunska kiselina, proteinska prehrana, fosfor, magnezij. Apsorpciju kalcija oštećuju višak masti, nedostatak proteina, post, strogi vegetarijanstvo, nedostatak magnezija, fosfora i vitamina D, hrana bogata oksalnom kiselinom (kislica, rabarbara, špinat, cikla, čokolada), gastrointestinalne bolesti (gastritis, enteritis, kolitis, peptički ulkus), bolesti gušterače (dijabetes melitus, pankreatitis), žučni mjehur i žučni kanali, štitnjača (gušavost, tireotoksikoza, tireoiditis), ginekološke bolesti, posebno one povezane s endokrinom patologijom, neki lijekovi, posebno GCS (prednizolon, betametazon, deksametazon), levotiroksin itd.

Vitamini igraju važnu ulogu u optimizaciji liječenja pacijenata s osteoartritisom s rizikom razvoja ili već razvijenim osteopeničnim sindromom.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitamini u liječenju osteoartritisa i osteopeničnog sindroma

1. Askorbinska kiselina:

• pojačava sintezu GCS-a u tijelu;
• smanjuje vaskularnu propusnost;
• sudjeluje u stvaranju osnovne tvari vezivnog tkiva;
• povećava antihijaluronidaznu aktivnost.

2. Bioflavonoidi:

• Zgušnjavaju i smanjuju propusnost stijenki krvnih žila, posebno kapilara.

3. Vitamin _B5:

• sudjeluje u staničnim oksidacijsko-redukcijskim reakcijama;
• poboljšava kapilarni protok krvi;
• normalizira sekretornu funkciju želuca.

4. Tokoferol (vitamin E):

• sprječava oksidaciju nezasićenih masnih kiselina u lipidima;
• utječe na biosintezu enzima;
• poboljšava funkcije krvožilnog i živčanog sustava.

5. Vitamin D i njegovi aktivni metaboliti,

Jedan od smjerova liječenja sekundarne osteoporoze je primjena hormonske nadomjesne terapije (estrogeni, gestageni ili kombinirani lijekovi, kao i androgeni).

Među estrogenima se najčešće koristi estradiol, bilo u obliku esterificiranih oblika (estradiol valerat 20 mg, estradiol sulfat) ili konjugiranih oblika koji sadrže estron, koji se u tijelu pretvara u estradiol i estriol (učinak traje još 1-2 mjeseca). U monoterapiji se koriste i transdermalni oblici, na primjer estradiol u obliku 0,1%-tnog gela, čija je pojedinačna doza 0,05 ili 0,1, što odgovara 1 mg estradiola (dnevna doza), koji dobro djeluje, kao i drugi transdermalni estrogeni, kod žena sa sindromom hiperkoagulacije, koji se često javlja na pozadini reumatoidnog artritisa, sistemskog eritemskog lupusa i drugih reumatskih bolesti.

Osim toga, estrogenska HNL može smanjiti rizik od koronarne bolesti srca i ponovljenog infarkta miokarda (za 50-80%), klimakterijske poremećaje (kod 90-95% žena), poboljšati mišićni tonus i kožu, smanjiti vjerojatnost hiperplastičnih procesa u maternici i mliječnim žlijezdama, urogenitalnih poremećaja itd.

Prilikom propisivanja estrogenskog HNL-a potrebno je imati na umu kontraindikacije: anamneza raka dojke, rak endometrija, akutna bolest jetre, porfirija, tumori ovisni o estrogenu. Treba imati na umu da je povišena razina triglicerida u krvi kontraindikacija za oralnu primjenu HNL lijekova, čak i uz normalnu razinu kolesterola; dok za transdermalni HNL nema kontraindikacije. HNL-neutralna stanja uključuju: proširene vene, flebitis, epilepsiju, bronhijalnu astmu, sistemske bolesti vezivnog tkiva, sistemsku aterosklerozu.

Stručnjaci smatraju da bi sve žene u postmenopauzi koje uzimaju GCS trebale primati HNL osim ako postoje kontraindikacije, s tim da tečaj (za prevenciju i liječenje osteoporoze) traje 5-7 godina.

Muškarcima s gonadnom insuficijencijom (a u nekim slučajevima i ženama) može se preporučiti HNL s androgenima - testosteron propionat 100-200 mg intramuskularno jednom svaka 2-4 tjedna, testosteron enantat itd.

Progestogeni pripravci uključuju: Cycloproginova (1-2 mg estradiol valerata + 0,5 mg norgestrela), Klimonorm (2 mg estradiol valerata + 0,15 mg levonorgestrela), 17-OH derivate progesterona - Klimen (2 mg estradiol valerata + 1 mg ciproteron acetata), Divina (1-2 mg estradiol acetata + 10 mg medroksiprogesterona), implantabilne doze itd. Kontraindikacija za primjenu pripravaka ove skupine je meningiom.

Denzitometrijsko praćenje tijekom HNL-a potrebno je svaka 3 mjeseca.

Kopcitonin (endogeni polipeptid koji sadrži 32 aminokiselinska ostatka) također ima sposobnost sprječavanja gubitka koštane mase, a u visokim dozama povećava sadržaj minerala u skeletu. Antiresorptivni učinak lijeka posljedica je specifičnog vezanja na receptore za kalcitonin eksprimirane na osteoklastima. Međutim, priroda učinka kalcitonina na trabekularnu i kortikalnu kost, kao i njegova učinkovitost u osteopeničnim stanjima u bolesnika s RZS-om (osobito na pozadini uzimanja GCS-a) do nedavno su bili slabo proučavani u domaćoj i stranoj literaturi.

U kliničkoj praksi se trenutno koriste četiri vrste kalcitonina: prirodni svinjski kalcitonin, sintetski ljudski, kalcitonin jegulje i lososa. Potonji je pronašao široku primjenu u Ukrajini u raznim područjima medicine, uključujući reumatologiju.

Dovoljno visoku učinkovitost lososovog kalcitonina (trgovački naziv lijeka registriranog u Ukrajini - Miacalcic®) u liječenju osteoporoze u kombinaciji s kalcijevim pripravcima, vitaminima skupine D i prehranom u bolesnika s RZS-om i osteoporozom potvrđuju rezultati studija provedenih u Kardiološkom institutu ND Strazhesko, URC.

Nedavno se proširio koncept da se djelovanje antiosteoporotičkih lijekova temelji na njihovoj sposobnosti da pozitivno utječu ne samo na "količinu" već i na "kvalitetu" koštanog tkiva. Ovaj koncept pokazao se posebno važnim za objašnjenje mehanizama djelovanja i visoke kliničke učinkovitosti sintetskog lososovog kalcitonina, koji je jedan od najučinkovitijih lijekova čija je antiosteoporotička aktivnost povezana sa supresijom resorpcije kostiju. Štoviše, uz visoku antiosteoporotičku aktivnost, lososov kalcitonin ima širok raspon sistemskih učinaka, što njegovu upotrebu čini posebno prikladnom za osteoporozu koja se razvija na pozadini drugih bolesti, uključujući osteoartrozu.

Od posebnog je interesa proučavanje analgetskih učinaka kalcitonina. Imunoreaktivni kalcitonin identificiran je u mozgu, cerebrospinalnoj tekućini, hipofizi itd. Označen s ¹²⁵ 1, kalcitonin se nepovratno veže na specifične receptore lokalizirane u različitim moždanim strukturama, posebno u onim područjima hipotalamusa koja sudjeluju u prijenosu i percepciji boli. Vrijedno je napomenuti da središnji analgetski učinci kalcitonina nalikuju onima opioidnih analgetika. Analgetski potencijal kalcitonina može biti povezan sa stimulacijom oslobađanja endogenog agonista opioidnih receptora, beta-endorfina. Intranazalna primjena kalcitonina popraćena je povećanjem razine beta-endorfina u krvnoj plazmi. Analgetski učinak kalcitonina dokazan je u kliničkim studijama sindroma boli različitih etiologija, uključujući reumatske bolove. Štoviše, podaci iz nedavnih eksperimentalnih studija pokazuju da u eksperimentalnoj psećoj osteoartrozi in vivo, kalcitonin učinkovito suzbija proizvodnju Pyr i D-Pyr, inhibira napredovanje morfoloških promjena u hrskavici i stimulira sintezu proteoglikana in vitro. Ovi podaci ukazuju ne samo na simptomatski, već i, moguće, modificirajući učinak miokalcika na progresiju osteoartroze. Stoga je kalcitonin lijek izbora za osteoporozu praćenu boli različitog podrijetla, uključujući osteoartritičnu, kao i za kombinaciju osteoporoze i osteoartroze. Osim toga, sposobnost kalcitonina da inhibira želučanu sekreciju važno je svojstvo lijeka u odnosu na prevenciju i liječenje "lijekovima izazvanih" ulkusa (NSAID gastropatija) kod pacijenata s osteoartrozom koji dugo uzimaju NSAID-ove.

Jedna od obećavajućih klasa antiosteoporotičkih lijekova su bisfosfonati - analozi anorganskog pirofosfata, endogenog regulatora metabolizma kostiju. Lijekovi ove skupine su stabilni, ne metaboliziraju se, ali imaju visok afinitet za kalcijev fosfat i, prema tome, za kost, što olakšava njihovo brzo uklanjanje iz krvi i omogućuje im uključivanje u kalcificirana tkiva. Njihova raspodjela u kostima je nehomogena: talože se uglavnom na mjestima stvaranja nove kosti.

U farmakoterapiji osteoporoze povezane s upalom, bisfosfonati igraju značajnu ulogu kao lijekovi s određenim protuupalnim svojstvima, potiskujući razvoj upale zglobova i uništavanje zglobova u različitim eksperimentalnim modelima artritisa. Za neke bisfosfonate je dokazano da mogu smanjiti sintezu TNF-a, IL-1, IL-6.

Dokazana je učinkovitost i sigurnost ovih lijekova u održavanju koštane mase skeleta i sprječavanju prijeloma. Međutim, različita struktura lijekova u ovoj klasi određuje njihove različite antiresorptivne sposobnosti i omjer učinkovitosti i toksičnosti. Utvrđeno je da imaju inhibitorno svojstvo u odnosu na resorpciju kostiju posredovanu osteoklastima. Međutim, jaka i dugotrajna inhibicija resorpcije, postignuta dugotrajnom primjenom bisfosfonata, može uzrokovati kršenje stvaranja kostiju i, posljedično, povećanje njezine krhkosti te povećati rizik od prijeloma (kao što je dokazano za etidronat itd.). Potentniji bisfosfonati sa značajnim terapijskim intervalom između doza koje inhibiraju resorpciju kostiju i doza koje potencijalno mogu poremetiti mineralizaciju uključuju alendronat i tiludronsku kiselinu - bisfosfonate nove generacije sa snažnim inhibitornim djelovanjem na resorpciju kostiju i pozitivnim učinkom na stvaranje kostiju.

Najčešće nuspojave bisfosfonata su blage gastrointestinalne tegobe koje ne zahtijevaju prekid uzimanja lijeka. Osim toga, kod bisfosfonata prve generacije mogu se pojaviti defekti mineralizacije i osteomalacija, tj. poremećaji kvalitete kostiju.

Što se tiče interakcije antiosteoporotičkih lijekova s najčešće korištenim NSAID-ima u liječenju, dokazana je odsutnost međusobnog utjecaja na farmakokinetiku bisfosfonata i NSAID-a, s izuzetkom indometacina. Optimalan izbor NSAID-a je vrlo važan. U Uralskom regionalnom centru provedena je komparativna studija učinkovitosti i sigurnosti korištenja NSAID-a u kompleksnoj terapiji bolesnika s reumatoidnim artritisom (osteoartroza i reumatoidni artritis) - meloksikam (Movalis), natrijev diklofenak i flurbiprofen, koja je uključivala pregled bolesnika OFA metodom na početku liječenja i nakon 12 mjeseci.

U bolesnika koji su primali meloksikam ili diklofenak, stopa gubitka koštanih minerala (i u spužvastoj i u kompaktnoj tvari) bila je niža nego u onih koji su primali flurbiprofen, što je koreliralo s izraženijom pozitivnom dinamikom laboratorijskih parametara aktivnosti upalnog procesa.

Dinamika MPC-a prema podacima OFA (A%) u bolesnika s RZS-om

NSAID-i	Spužvasto koštano tkivo	Kompaktno koštano tkivo
Meloksikam (15 mg/dan)	-6,2%	-2,5%
Diklofenak (150 mg/dan)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofen (200 mg/dan)	-8,0%	-5,1%

Dakle, zaštitni učinak NSAID-a na koštano tkivo kod reumatoidnog artritisa može se objasniti njihovim smanjenjem aktivnosti upalnog procesa praćenog autoimunom komponentom, tj. njihova protuupalna svojstva mogu dodatno pružiti zaštitni učinak na demineralizaciju koštanog tkiva, posebno na pozadini upotrebe GCS-a.

Zaključno ćemo formulirati neke principe preventivnih i terapijskih mjera za sekundarnu osteoporozu u bolesnika s osteoartritisom:

1. Smanjenje negativnog utjecaja faktora na razvoj osteoporoze poput pušenja, zlouporabe alkohola, sjedilačkog načina života, dugotrajnog posta itd.
2. Pravovremeno liječenje istodobne patologije koja utječe na metabolizam kostiju - hipertireoza, hiperparatireoza itd.
3. Održavanje i održavanje pozitivne ravnoteže kalcija (prehrana, dodatni unos dodataka kalcija u kombinaciji s vitaminom D ili njegovim aktivnim metabolitima).
4. U nedostatku kontraindikacija, propisivanje HNL lijekova ženama u postmenopauzi; u premenopauzi, u slučaju poremećaja jajničko-menstrualnog ciklusa - praćenje 17beta-estradiola i, ako je potrebno, HNL (uključujući androgene uzimajući u obzir hormonski profil).
5. Kod muškaraca - kontrola razine testosterona; ako je potrebno - androgena HNL.
6. Provođenje kontrolnog denzitometrijskog pregleda pacijenata s osteoartritisom koji pripadaju rizičnoj skupini.
7. Godišnje denzitometrijsko praćenje MNC i MPK indeksa u bolesnika s osteoartritisom i dijagnosticiranom osteoporozom.

Praćenje antiosteoporotske terapije za osteoporozu

R. Civitelly i sur. (1988.) primijetili su značajno povećanje BMD-a kralježnice nakon terapije kalcitoninom tijekom 1 godine, dok kod osoba s niskim metabolizmom kostiju slična terapija nije dovela do povećanja koštane mase. Autori sugeriraju da pacijenti s povećanim metabolizmom kostiju, karakterizirani povećanim razinama osteokalcina i hidroksiprolina, imaju povoljniju prognozu u odnosu na terapiju kalcitoninom. Veća učinkovitost drugih antiresorptivnih sredstava (nadomjesna terapija estrogenom, bisfosfonati) u liječenju osteoporoze u bolesnika s povećanim metabolizmom kostiju ostaje nedokazana.

Antiresorptivna sredstva poput nadomjesne terapije estrogenom i bisfosfonata izazivaju značajno, ali reverzibilno smanjenje markera resorpcije i stvaranja kostiju. Na temelju točnog mjerenja koštane mase denzitometrijskim metodama i očekivane razine promjene koštane mase izazvane antiresorptivnom terapijom, tek nakon 2 godine može se utvrditi je li liječenje kod određenog pacijenta učinkovito, tj. povećava li se koštana masa pouzdano. Mnoge studije pokazale su značajnu korelaciju između ranih promjena (nakon 3-6 mjeseci) markera stvaranja i/ili resorpcije kostiju i odgođenih (više od 1 godine - 2 godine) promjena koštane mase prema denzitometrijskim studijama (u radijusu, kralježnici ili u cijelom kosturu) kod pacijenata liječenih antiresorptivnim sredstvima poput estrogena ili bisfosfonata. Koeficijenti korelacije u tim studijama bili su dosljedno oko -0,5. To je navelo autore na sugestiju da na individualnoj razini markeri pregradnje kostiju možda neće moći točno predvidjeti odgođene promjene koštane mase. Međutim, uvođenjem graničnog praga za pouzdano smanjenje koštanih markera nakon 6 mjeseci (30-60% ili više ovisno o točnosti mjerenja), moguće je odmah nakon početka liječenja identificirati većinu pacijenata koji će reagirati povećanjem koštane mase nakon 2 godine s vrlo niskom stopom lažno pozitivnih i lažno negativnih rezultata.

Dakle, ponovljena mjerenja osjetljivih i specifičnih markera (stvaranje ili resorpcija) 3-6 mjeseci nakon početka antiosteoporotske terapije vjerojatno su prihvatljiva za praćenje reumatoloških bolesnika s osteoporozom, posebno jer se učinci takvog liječenja mogu otkriti i prije pojave promjena u BMD-u.

Navedeni literaturni podaci, kao i rezultati naših istraživanja, potvrđuju relevantnost problema osteopeničnog sindroma kod osteoartroze. Kombinirani razvoj osteoporoze i osteoartroze značajno pogoršava kvalitetu života, a vjerojatno i očekivano trajanje života pacijenata, posebno starijih i starih osoba.

Naglašavamo važnost provođenja denzitometrijskog i biokemijskog praćenja stanja koštane srži kako bi se procijenila dinamika, kao i učinkovitost korištenih lijekova, prvenstveno NSAID-a.

[ 27 ], [ 28 ]