Osteoartritis i osteoporoza

Proučavanje odnosa između osteoporoze i reumatskih bolesti zglobova od velikog je interesa ne samo za reumatologe, već i za specijaliste iz drugih područja medicine. Uz upalu i terapiju glukokortikosteroidima, koji su najuniverzalniji čimbenici koji dovode do razvoja sekundarne osteoporoze kod reumatskih bolesti zglobova, postoje mnogi drugi čimbenici koji utječu na nastanak osteopeničnog sindroma u ovoj skupini pacijenata - imobilizacija, istodobna patologija, posebno endokrina itd.

Postoji niz zajedničkih čimbenika koji predisponiraju razvoj i osteoartritisa i osteoporoze - ženski spol, starija dob, genetska predispozicija (obiteljska agregacija gena za kolagen tipa I itd.), nedostatak estrogena i vitamina D itd. Osteoporoza se dijagnosticira kod svake 5. žene u dobi od 75 godina, a osteoartritis se opaža kod 1 od 10 osoba starijih od 50 godina i svake druge osobe starije od 75 godina. Obje bolesti igraju značajnu ulogu u pogoršanju javnog zdravlja, što dovodi do ranog invaliditeta i smanjenog životnog vijeka.

Osteoporoza je sistemska bolest skeleta karakterizirana smanjenjem koštane mase i mikroarhitektonskim promjenama u koštanom tkivu, što dovodi do povećane krhkosti kostiju i rizika od prijeloma (Konferencija o osteoporozi, Kopenhagen, 1990.).

Prema stručnjacima WHO-a, osteoporoza je treći po važnosti među glavnim medicinskim i socijalnim problemima našeg vremena nakon kardiovaskularnih bolesti i dijabetesa melitusa te je, prema nekim istraživačima, najčešća i najozbiljnija metabolička bolest ljudskog kostura. Prije svega, to je zbog čestog razvoja i težine njezinih komplikacija, među kojima su najvažnije patološke frakture kostiju, uključujući kompresijske frakture kralježaka, frakture distalnih kostiju podlaktice, vrata bedrene kosti itd. Ove komplikacije dovode do invaliditeta, a često i do prerane smrti pacijenata od istodobnih poremećaja kardiovaskularnog i respiratornog sustava. Na primjer, rizik od frakture vrata bedrene kosti kod žena u dobi od 50 godina iznosi 15,6% i veći je od rizika od raka dojke (9%). Istovremeno, rizik od smrti je približno isti (2,8%). Prema WHO-u, gotovo 25% žena mlađih od 65 godina već ima kompresijske frakture kralježaka, a 20% ima frakture kostiju podlaktice. Osim toga, pacijentice s osteoporozom imaju povećan rizik od netraumatskih (spontanih) fraktura kralježaka i radijusa (32% odnosno 15,6%). Posljednjih desetljeća problem osteoporoze dobio je poseban medicinski i društveni značaj zbog značajnog starenja stanovništva visokorazvijenih zemalja i odgovarajućeg povećanja broja žena u klimakterijskom razdoblju.

Problem osteoporoze relevantan je i u Ukrajini zbog značajnog starenja stanovništva - 13,2 milijuna (25,6%) su osobe u dobi od 55 i više godina, kao i visokog postotka ljudi koji žive u radioaktivno kontaminiranim područjima i imaju neuravnoteženu prehranu. Rezultati studija provedenih na Institutu za gerontologiju Akademije medicinskih znanosti Ukrajine pokazali su da se od 30 do 80 godina mineralna gustoća kompaktnog koštanog tkiva (KKT) smanjuje kod žena za 27%, kod muškaraca - za 22%, a spužvastog KKT - za 33 odnosno 25%. To dovodi do značajnog povećanja rizika od prijeloma i stvarnog povećanja njihovog broja. Uzimajući u obzir podatke epidemioloških i demografskih studija u Ukrajini, može se predvidjeti da rizik od prijeloma postoji kod 4,4 milijuna žena i 235 tisuća muškaraca; ukupno 4,7 milijuna, odnosno 10,7% ukupnog stanovništva.

U inozemstvu se problem osteoporoze aktivno razvija od 60-ih godina 20. stoljeća i jedan je od najskupljih medicinskih programa: liječenje pacijenata s osteoporozom i njezinim komplikacijama dugotrajan je proces, nije uvijek učinkovit i zahtijeva značajne materijalne troškove. Ako je 1994. godine financiranje takvog programa u Sjedinjenim Državama iznosilo 10 milijardi dolara, onda bi se 2020. godine, prema procjenama stručnjaka, njegov trošak mogao povećati na 62 milijarde. Dakle, potreba za prevencijom i liječenjem osteoporoze i njezinih komplikacija je nesumnjiva, a uspjeh prevencije ovisi o vremenu dijagnoze osteoporoze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Poremećaji u sustavu pregradnje koštanog tkiva kao uzrok osteoporoze

S gledišta moderne osteologije, kost se proučava kao organ mišićno-koštanog sustava, čiji su oblik i struktura određeni funkcijama za koje je prilagođena makroskopska i mikroskopska struktura. Kost se sastoji od kortikalne (kompaktne) i spužvaste tvari (u kosturu čine 80 odnosno 20% mase), čiji sadržaj ovisi o obliku kostiju. Koštano tkivo je pokretna rezerva mineralnih soli, a u metabolizmu koštanog tkiva udio kompaktne tvari je oko 20%, a spužvaste - oko 80%.

Stanični elementi koštanog tkiva koji sudjeluju u stalnoj izmjeni mineralnih i organskih komponenti između koštane matrice i tkivne tekućine s pericelularnom resorpcijom koštane tvari kao bitnom komponentom takve izmjene su osteoblasti (tvore kost), osteoklasti (uništavaju kost) i osteociti.

Tijekom života osobe dolazi do stalne obnove kostiju, koja se sastoji od resorpcije pojedinih dijelova kostura uz gotovo istodobno stvaranje novog koštanog tkiva (remodeliranje). Svake godine se obnovi 2 do 10% mase kostura, a to unutarnje remodeliranje je lokalno i ne mijenja geometriju ili veličinu kostiju. Tipično je za odrasli organizam, dok kost u rastu karakterizira morfogeneza - rast u duljinu i širinu.

Remodeliranje se događa u diskretno smještenim koštanim područjima - tzv. jedinicama remodeliranja, čiji broj u bilo kojem trenutku doseže 1 milijun. Za resorpciju 100 µm kosti potrebno je oko 30 dana, zamjena ove koštane mase novom kosti događa se unutar 90 dana, tj. puni ciklus remodeliranja traje 120 dana. Na razini tkiva, metaboličke procese u kosturu određuje ukupni broj aktivnih jedinica remodeliranja (normalno oko 1 milijun) i ravnoteža remodeliranja - omjer količine resorbirane i novostvorene kosti u svakoj jedinici. Proces remodeliranja koštanog tkiva odvija se mnogo aktivnije u trabekularnim kostima nego u kortikalnim kostima.

U praktički zdravih mladih osoba, brzina pregradnje kostiju u jedinicama pregradnje ostaje konstantna: količina koštanog tkiva koju resorbiraju osteoklasti praktički odgovara količini koju tvore osteoblasti. Poremećaj pregradnje prema prevlasti procesa resorpcije nad procesima stvaranja kostiju dovodi do smanjenja mase i kršenja strukture koštanog tkiva. Involucijska osteoporoza karakterizirana je smanjenim stvaranjem kostiju, dok se kod niza bolesti koje uzrokuju sekundarnu osteopeniju opaža povećana resorpcija kostiju.

Osteoporoza se stoga smatra posljedicom poremećaja u procesima pregradnje koštanog tkiva i obično se prvo javlja u metabolički aktivnijem trabekularnom tkivu, gdje se broj i debljina ploča smanjuje, a šupljine između njih povećavaju zbog perforacije trabekula. Ove promjene su posljedica poremećaja ravnoteže između dubine resorbiranih šupljina i debljine novonastalih ploča.

Proces preoblikovanja koštanog tkiva kontrolira niz sistemskih i lokalnih čimbenika, koji zajedno čine sustav interakcije koji se više puta ponavlja na različitim razinama. Sistemski čimbenici utječu na oslobađanje i aktivaciju lokalnih čimbenika, koji pak imaju autokorteksni ili parakorteksni učinak na koštano tkivo.

Čimbenici koji utječu na preoblikovanje koštanog tkiva

Sistemski čimbenici	Lokalni čimbenici
1. Hormoni: Paratireoidni hormon (PTH) Kalcitonin Hormoni štitnjače Estrogeni Androgeni Glukokortikosteroidi (GCS) Somatotropni hormon (hormon rasta?) 2. Ostali čimbenici: Vitamin D ???	Mnterleukinsi TNF (-alfa, -beta) TFR (-alfa, -beta) IFR Faktori rasta izvedeni iz trombocita FRF A2-mikroglobulin Makrofagna cerebrospinalna tekućina Granulocitno-makrofagni likvor Povezano s paratireoidnim hormonima Peptidi U-interferon Prostaglandini Proteini morfogeneze kostiju Vazoaktivni crijevni peptid Peptid posredovan genom kalcitonina Veliki protein koštane matrice Drugi faktori?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Alimentarni uzroci osteoporoze

Poznato je da mnogi prehrambeni čimbenici uzrokuju osteoporozu. Ovdje su najvažniji.

Neki prehrambeni čimbenici koji povećavaju rizik od razvoja osteoporoze uključuju:

• Razne prehrambene nepravilnosti
• Nedovoljan unos kalcija iz hrane
• Nedovoljan unos vitamina D
• Dijeta s visokim udjelom proteina ili fosfata
• Kofein
• Dijeta s visokim udjelom natrija
• Alkohol
• Nizak unos fluorida
• Skorbut
• Nedostatak vitamina _B6, B2 _, K
• Nedostatak mikroelemenata (bor, cink, itd.).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Poremećaji homeostaze kalcija ili njegov nedostatak

Većina znanstvenika sada prepoznaje da je osteoporoza bolest ovisna o kalciju. Od 1-1,7 kg kalcija koji se nalazi u tijelu odrasle osobe, 99% je dio kostura, a 1% cirkulira u međustaničnoj tekućini. Dnevna potreba za elementarnim kalcijem iznosi najmanje 1100-1500 mg, što je neophodno za normalno funkcioniranje organa i sustava uključenih u metabolizam minerala u kostima: probavnog trakta, jetre, bubrega, krvnog seruma i međustanične tekućine.

Nedostatak kalcija nastaje zbog njegove nutritivne insuficijencije, smanjene crijevne apsorpcije ili povećanog izlučivanja. Važni čimbenici su smanjena apsorpcija kalcija, niske koncentracije kalcitriola i otpornost ciljnih tkiva na njega. Kao rezultat toga, resorpcija kostiju se povećava kako bi se izjednačila ravnoteža kalcija. Međutim, razlike u unosu kalcija u različitim regijama svijeta ne mogu objasniti razliku u riziku od prijeloma između populacija. Dakle, prijelomi femura vrlo su česti u zemljama s visokim unosom kalcija, poput Skandinavije i Nizozemske, i obrnuto, njihov broj je manji u zemljama s niskim unosom kalcija. Ova činjenica potvrđuje složenu patogenezu osteoporoze, koja uključuje mehanizam ovisan o kalciju. Ubrzani gubitak koštane mase može se dogoditi zbog povećane osjetljivosti koštanog tkiva na PTH, a u nekim slučajevima i zbog smanjene osjetljivosti bubrežne α-hidroksilaze na njega. Kao rezultat ubrzanog preoblikovanja kostiju, ravnoteža skeleta postaje negativna; Osim toga, zbog nedovoljnog stvaranja 1,25-(OH) 2D3 _,apsorpcija kalcija u crijevima je smanjena.

Promjene osjetljivosti na PTH u ciljnim organima mogu biti posljedica nedostatka estrogena, posebno u postmenopauzalnom razdoblju.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dobni aspekti osteoartritisa

Trenutno većina istraživača ističe važnost koštane mase stvorene tijekom razdoblja aktivnog formiranja kostura i postizanja tzv. vršne koštane mase - PBM (u stranoj literaturi - peak bone mass). Analiza strukturnog i funkcionalnog stanja koštanog tkiva kod djece i adolescenata u Ukrajini na temelju ultrazvučne denzitometrije i podataka OFA pokazala je da se glavni porast koštane mase javlja kod djece oba spola u dobi od 10 do 14 godina. PBM, koji ovisi o mnogim čimbenicima, važna je odrednica strukturnog i funkcionalnog stanja koštanog sustava kod starijih osoba, razvoja involucijske osteoporoze (postmenopauzalne i senilne) i njezinih komplikacija. Prema PI Meunier i suradnicima (1997.), niska početna koštana masa uzrokuje osteoporozu u 57% slučajeva. Ovu teoriju podupire rjeđa pojava osteoporoze u populacijama s visokom koštanom masom, poput negroidne rase.

U inozemstvu se već više od 20 godina provodi proučavanje indeksa zasićenosti mineralima i mineralne gustoće koštane srži kod pojedinaca različitih dobnih skupina kako bi se utvrdili obrasci stvaranja i resorpcije koštanog tkiva. U Ukrajini se slična istraživanja provode u Institutu za gerontologiju Akademije medicinskih znanosti Ukrajine, Ukrajinskom reumatološkom centru (URC) i Institutu za patologiju kralježnice i zglobova Akademije medicinskih znanosti Ukrajine. Podaci su dobiveni korištenjem jednofotonske apsorpciometrije (SPA) u URC-u i Institutu za patologiju kralježnice i zglobova Akademije medicinskih znanosti Ukrajine (Kharkiv).

Podaci iz literature dostupni danas o odnosu između osteoporoze i osteoartroze su kontradiktorni. Prema nekim istraživačima, osteoporoza i osteoartroza rijetko se javljaju kod istih pacijenata.

Primarni osteoartritis i osteoporoza: sličnosti i razlike (prema Nasonovu EL, 2000.)

Znak	Osteoporoza	Osteoartritis
Definicija	Metabolička bolest kostiju	Metabolička (degenerativna) bolest hrskavice
Glavni patogenetski mehanizam	Poremećaj remodeliranja (ravnoteža resorpcije posredovane osteoklastima i stvaranja posredovanog osteoblastima) koštanog tkiva	Poremećaj anabolizma i katabolizma (ravnoteža između sinteze i razgradnje posredovane hondrocitima) hrskavičnog tkiva
Kat	Žena	Žena
Učestalost u populaciji	Oko 30% (>50 godina)	Oko 10-30% (>65 godina)
Komplikacije	Prijelomi	Disfunkcija zglobova
Utjecaj na očekivano trajanje života	++ (frakture kuka); povećan rizik infarkta miokarda i moždanog udara	+ (smanjenje za 8-10 godina kod žena, ali ne i kod muškaraca, jer se broj zahvaćenih zglobova povećava); bolesti pluća i probavnog trakta
IPC	Smanjeno	Povišeno ili normalno
Resorpcija kosti u koštanoj srži (Pir, D-Pir)	Povećano	Povećano
Rizik od prijeloma kostura	Povećano	?

Napomena: Pyr je piridinolin, D-Pyr je deoksipiridinolin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Hormonski mehanizmi razvoja osteoporoze

Većina istraživača prepoznaje ulogu hormona u kontroli metabolizma i homeostaze koštanog tkiva. Poznato je da hormoni anaboličkog djelovanja (estrogeni, androgeni) stimuliraju stvaranje kostiju, a antianabolički hormoni (na primjer, GCS) pojačavaju resorpciju kostiju. Prema nekim istraživačima, hormoni poput PTH, kalcitonina i vitamina D više su uključeni u regulaciju homeostaze kalcija nego što izravno utječu na funkcionalnu aktivnost osteoblasta i osteoklasta.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Učinak estrogena na koštano tkivo

• Potiče apsorpciju kalcija u crijevima, povećavajući osjetljivost na vitamin D;
• stimuliraju stanične i humoralne veze imuniteta;
• imaju antiresorptivni učinak (utječu na procese aktivacije osteoklasta);
• stimuliraju endohondralnu osifikaciju hrskavičnog tkiva izravnim djelovanjem na receptore hondrocita;
• stimuliraju oslobađanje faktora koji suzbijaju osteoklaste od strane osteoblasta;
• smanjiti aktivnost PTH-a i osjetljivost stanica koštanog tkiva na njega;
• stimuliraju sintezu i lučenje kalcitonina;
• moduliraju aktivnost i sintezu citokina (posebno IL-6), stimuliraju sintezu IGF-a i TGF-beta.

Detekcija specifičnih receptora visokog afiniteta na stanicama sličnim osteoblastima ukazuje na izravan učinak estrogena na kostur. Izlučivanje faktora rasta osteoblastima i regulacija proizvodnje IL-6 i kalcitonina estrogenima ukazuju na mogućnost parakrinih učinaka estrogena na koštano tkivo.

Neizravni učinci estrogena, posebno njihov utjecaj na hemostazu, također su važni. Dakle, poznato je da visoke doze ovih lijekova smanjuju aktivnost antitrombina III, a niske doze (osobito transdermalni oblici) ubrzavaju pokretanje fibrinolitičkog sustava za otprilike 8 puta. To je važno kod brojnih RZS-a, kada je sustav hemostaze sklon hiperkoagulaciji. Osim toga, estrogeni smanjuju rizik od ishemijske bolesti srca i rizik od ponovljenog infarkta miokarda (za 50-80%), klimakterijske poremećaje (kod 90-95% žena), poboljšavaju mišićni tonus, kožu, smanjuju vjerojatnost hiperplastičnih procesa u maternici i mliječnim žlijezdama, urogenitalnih poremećaja itd.

Dokazi o učinku estrogena na koštano tkivo

• Značajniji gubitak koštane mase kod žena u postmenopauzi.
• Proizvodnja anaboličkih steroida kod žena u postmenopauzi smanjuje se za 80% (kod muškaraca - za 50%), dok se proizvodnja kortikosteroida smanjuje samo za 10%.
• Među pacijentima s presenilnom osteoporozom, 6-7 puta je više žena nego muškaraca.
• Žene s ranom (uključujući umjetno izazvanu) menopauzom gube koštanu masu brže od žena iste dobi s fiziološkom menopauzom.
• Osteoporoza ili hipostoza su česti znakovi hipogonadizma.
• Terapija nadomjesnom estrogenom rezultirala je smanjenjem gubitka kronične bubrežne bolesti (KB) u postmenopauzi i, posljedično, smanjenjem učestalosti prijeloma u posljednjih 10 godina.

Budući da nedostatak estrogena rezultira lokalnom neravnotežom u jedinicama pregradnje, metaboličke promjene koje povećavaju brzinu pregradnje kostiju doprinijet će ubrzanju gubitka koštane mase u budućnosti.

S obzirom na to da je jedan od glavnih patogenetskih mehanizama razvoja primarne osteoporoze nedostatak estrogena, jedna od najučinkovitijih metoda prevencije i liječenja bolesti je hormonska nadomjesna terapija (HRT).

Početkom 20-ih, R. Cecil i B. Archer (1926.) otkrili su da tijekom prve 2 godine nakon menopauze 25% žena razvija simptome degenerativnog artritisa. Kasnije je utvrđeno da ako se osteoartroza (poput osteoporoze) registrira kod muškaraca i žena s približno istom učestalošću prije 50. godine života, onda se nakon 50. godine incidencija osteoartroze (tzv. menopauzalni artritis) naglo povećava kod žena, ali ne i kod muškaraca. Štoviše, prema najnovijim podacima, HNL pomaže u smanjenju incidencije koksartroze i gonartroze, a dugotrajni HNL utječe na progresiju degenerativnih promjena u zglobovima u većoj mjeri nego kratki tečaj HNL-a. Sve navedeno ukazuje na to da nedostatak estrogena igra važnu ulogu u razvoju ne samo osteoporoze, već i osteoartroze, HNL ima blagotvoran učinak na progresiju obje bolesti.

Hormoni koji pozitivno utječu na koštano tkivo uključuju androgene, posebno kod žena neposredno nakon menopauze, kada dolazi do naglog (u prosjeku 80%) smanjenja proizvodnje anaboličkih steroida (kod muškaraca istih dobnih skupina u prosjeku 50%). Oni povećavaju mineralnu masu kosti, djelujući izravno na receptore koštanih stanica, te stimuliraju biosintezu proteina u osteoblastima, potiču uključivanje kalcija i fosfora. Gestageni imaju sličan učinak na koštano tkivo. S obzirom na to da koštano tkivo ima receptore samo za estradiol, učinak gestagena na koštano tkivo je snažniji od učinka estrogena.

Važno svojstvo gore navedenih hormona je njihov učinak na kortikosteroidne receptore u koštanom tkivu, koji se natječe s egzogenim kortikosteroidima (vidi dolje). Također stimuliraju sintezu proteina u osteoblastima i intramembransku osifikaciju.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Učinak glukokortikosteroida na koštano tkivo

GCS, trenutno najmoćniji od dostupnih protuupalnih lijekova, koriste se za liječenje širokog spektra bolesti već više od 40 godina. Kod osteoartritisa prvenstveno govorimo o lokalnoj (intraartikularnoj ili periartikularnoj) primjeni ovih hormona. Međutim, ne treba podcijeniti sistemski učinak GCS-a na tijelo, koji se manifestira čak i kod njihove lokalne primjene, a u nekim slučajevima je prilično izražen.

Skelet, kao ciljni organ za GCS, najčešće je zahvaćen. Klinički, poremećaj metabolizma kalcija uzrokovan GCS-om manifestira se osteopenijom, OP, aseptičnom nekrozom kosti, hiperparatireoidizmom, miopatijom, kalcifikacijom tkiva i drugim poremećajima.

Razdvajanjem procesa stvaranja i resorpcije kosti, GCS uzrokuju brzi gubitak koštane mase, izravno inhibirajući stvaranje kosti i time smanjujući sintezu glavnih komponenti matrice, uključujući kolagen i proteoglikane. Poremećaji homeostaze kalcija i fosfora među najčešćim su posljedicama terapije GCS-om. Poremećaj metabolizma fosfora i kalcija, uzrokovan potonjim, povezan je i s izravnim djelovanjem lijekova na tkiva i organe, te s poremećajem funkcija hormona koji reguliraju kalcij. Vodeća karika u ovom patološkom procesu je inhibicija apsorpcije kalcija i fosfora u crijevima, povezana s kršenjem metabolizma ili fiziološkog djelovanja vitamina D. Smanjenje apsorpcije kalcija u crijevima kao rezultat inhibicije sinteze proteina koji veže kalcij, odgovornog za aktivni transport kalcija u crijevnu stijenku, dovodi do povećanog izlučivanja kalcija urinom, negativne ravnoteže kalcija i povećanja resorpcije kostiju.

Sekundarni nedostatak kalcija doprinosi razvoju hiperparatireoidizma, koji pogoršava demineralizaciju skeleta i dovodi do promjena u organskoj matrici CT-a i povećanog gubitka kalcija i fosfora u urinu. Osim toga, GCS smanjuju lučenje spolnih hormona inhibicijom lučenja gonadotropina hipofize, kao i izravnim negativnim učinkom na proizvodnju estrogena i testosterona.

Prema S. Benvenutiju, ML Brandiju (1999.), učinak GCS-a na procese diferencijacije stanica koštanog tkiva ovisi o korištenim dozama, vrsti GCS-a, trajanju primjene lijeka (izloženosti) i specifičnosti. Dakle, pokazalo se da nakon intraartikularne primjene GCS-a dolazi do smanjenja razine piridinolina i deoksipiridinolina.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Metabolizam vitamina D

Metaboliti vitamina D specifično se vežu na receptore s visokim afinitetom na receptorskim mjestima i pojavljuju se u jezgrama stanica ciljnog tkiva i organa (kost, crijeva, endokrine žlijezde itd.). In vivo eksperimenti pokazali su da se l,25-(OH) _2D i 25-(OH)2D vežu na izolirane koštane stanice i homogenate kostiju. Studije koje su koristile radioaktivno obilježeni vitamin D pokazale su da je potonji lokaliziran u osteoblastima, osteocitima i hondrocitima. Vitamin D inducira i mineralizaciju i resorpciju koštanog tkiva, pa se trenutno smatra sistemskim steroidnim hormonom u svom učinku na kost. Osim toga, dokazano je da vitamin D utječe na sintezu kolagena i proteoglikana, što određuje njegov dodatni učinak na proces stvaranja kostiju. Mehanizam djelovanja vitamina D također je povezan s povećanim transportom kalcija i fosfora u crijevima, reapsorpcijom kalcija u bubrezima, stoga je hipovitaminoza D popraćena značajnom demineralizacijom koštanog tkiva. U biopsijama se nalaze široki osteoidni slojevi zbog nedovoljne kalcifikacije. Kronični nedostatak vitamina D dovodi do osteomalacije, što može zakomplicirati tijek osteoporoze. Progresivna hipomineralizacija kosti pogoršava biomehanička svojstva potonje i povećava rizik od prijeloma. Višak vitamina D dovodi do povećane resorpcije kosti. Poznato je da trovanje vitaminom D prati hiperkalcemija, hiperfosfatemija, hiperkalciurija i hiperfosfaturija.

_{Vitamin D djeluje na resorpciju kostiju zajedno s PTH, a pokusi na} životinjama i klinička promatranja otkrili su postojanje recipročnog odnosa između njih: 1,25-(OH) _2D3 kontrolira lučenje i sintezu PTH (poticaj za povećano lučenje je smanjenje razine kalcija u krvi), a PTH je glavni hormonski faktor koji regulira sintezu bubrežne Ia-hidroksilaze. Pojava sekundarnog hiperparatireoidizma u prisutnosti nedostatka vitamina D može se objasniti ovom interakcijom.

Sinteza i metabolizam vitamina D u tijelu podložni su involucijskom utjecaju zbog sljedećih čimbenika:

• Nedostatak estrogena (zbog smanjenja razine kalcitonina, koji ima sposobnost indirektnog stimuliranja stvaranja 1,25-(OH)D3 _, kao i razine aktivnosti 1-a-hidroksilaze u bubrezima).
• Smanjenje sposobnosti kože da proizvodi vitamin D s godinama (do 70. godine života - više od 2 puta).
• Involucijske promjene u bubrezima (nefroskleroza) dovode do smanjenja aktivnosti enzimskih sustava uključenih u metabolizam vitamina D.
• Smanjenje broja kalcitriolnih receptora u crijevima povezano s dobi.

Smanjenje stvaranja kalcitriola povezano sa starenjem, temeljem principa povratne veze, dovodi do povećanja sinteze PTH. Zauzvrat, višak potonjeg povećava resorpciju kosti i dovodi do njezine razrjeđenosti.

Dakle, nedostatak vitamina D jedan je od vodećih čimbenika u razvoju gotovo svih oblika osteoporoze.

Posljednjih godina pojavili su se podaci da je vitamin D uključen u metabolizam ne samo koštanog već i hrskavičnog tkiva. Stimulira sintezu proteoglikana hondrocitima i modulira aktivnost metaloproteinaza uključenih u uništavanje hrskavice. Na primjer, smanjene razine 24,25- i 1,25-vitamina D povezane su s povećanom aktivnošću metaloproteinaza, dok normalne razine smanjuju aktivnost tih enzima in vitro. Dakle, smanjene razine vitamina D mogu pojačati proizvodnju destruktivnih enzima i smanjiti sintezu matričnih proteoglikana, što zauzvrat dovodi do gubitka hrskavičnog tkiva. Također treba naglasiti da u ranoj fazi osteoartritisa, poremećaj metabolizma hrskavice ovisan o vitaminu D može biti popraćen pregradnjom i zadebljanjem subhondralnog koštanog tkiva. To uzrokuje smanjenje sposobnosti amortizacije subhondralne kosti i ubrzanje degenerativnih promjena u hrskavici.

Nedavne studije pokazale su da su kod pacijenata s gonartrozom smanjeni unos vitamina D prehranom i niske razine 25-vitamina D u serumu povezane s 3 puta većim rizikom od progresije radiografskih promjena u koljenskim zglobovima, 3 puta većim rizikom od osteoartritisa i 2 puta većim rizikom od gubitka hrskavice (mjereno sužavanjem zglobnog prostora). Starije žene s niskim razinama 25-vitamina D u serumu imaju 3 puta veću incidenciju koksartroze (mjereno sužavanjem zglobnog prostora, ali ne i osteoartritisa) u usporedbi sa ženama s normalnim razinama vitamina D. Štoviše, nedavno je sugerirano da su gubitak koštane mase i degenerativne promjene u kralježnici patogenetski međusobno povezani procesi koji imaju zajedničku tendenciju napredovanja s godinama. Smatra se da nedostatak kalcija i vitamina D dovodi do povećane sinteze PTH, što pak uzrokuje prekomjerno taloženje kalcija u zglobnoj hrskavici.

Preporuke Američke akademije znanosti u vezi s normom adekvatnog unosa vitamina D u različitim dobnim skupinama, potreba povećanja dnevnog unosa vitamina D na 400 IU (kod muškaraca) i 600 IU (kod žena) u dobnim skupinama od 51 godine do 70 godina i starijih, važne su za prevenciju ne samo osteoporoze, već i osteoartritisa.

Preporučeni unos vitamina D (Holick MF, 1998.)

Dob	Preporuke iz 1997. ME (mcg/dan)	Maksimalna doza ME (mcg/dan)
0-6 mjeseci	200 (5)	1000 (25)
6-12 mjeseci	200 (5)	1000 (25)
1 godina - 18 godina	200 (5)	2000 (50)
19 godina - 50 godina	200 (5)	2000 (50)
51 godina - 70 godina	400 (10)	2000 (50)
> 71 godina	600 (15)	2000 (50)
Trudnoća	200 (5)	2000 (50)
Laktacija	200 (5)	2000 (50)

U kliničkoj praksi trenutno se pretežno koriste sintetski derivati vitamina D - kalcitriol i alfakalcidol, koji se pojavio na ukrajinskom tržištu, a potonji se smatra najperspektivnijim lijekom u ovoj skupini (pacijenti ga dobro podnose, slučajevi hiperkalcemije i hiperkalciurije su rijetki).

Kalcitriol se izravno veže na crijevne receptore vitamina D i stoga ima lokalniji učinak, potiče apsorpciju kalcija u crijevima i ne utječe značajno na sintezu PTH.

Za razliku od kalcitriola, alfakalpidol se u početku transformira u jetri i tvori aktivni metabolit 1,25 (OH) ₂ D, pa su njegovi učinci na sintezu PTH i apsorpciju kalcija usporedivi, što ukazuje na njegovo fiziološkije djelovanje. Dnevne doze lijeka su 0,25-0,5 mcg za prevenciju osteoporoze izazvane GCS-om i 0,75-1 mcg u slučajevima pouzdano utvrđene osteoporoze.

Učinkovit kombinirani lijek je kalcij-D3 Nycomed, koji u jednoj tableti sadrži 500 mg elementarnog kalcija i 200 IU vitamina D. Uzimanje 1 ili 2 tablete ovog lijeka (ovisno o prehrambenim navikama, dobi i razini tjelesne aktivnosti) u potpunosti pokriva preporučenu dnevnu potrebu za tim tvarima i apsolutno je sigurno čak i uz dugotrajnu upotrebu.

Imunološki aspekti osteoartritisa

Trenutno je značajna uloga medijatora imunološkog sustava (citokina i faktora rasta) u lokalnoj regulaciji procesa preoblikovanja KTK-a nesumnjiva. Smatra se da poremećaji u sustavu imunoloških medijatora igraju važnu ulogu u patogenezi sekundarne osteoporoze na pozadini RZS-a.

Imajući slična morfološka svojstva s nekim staničnim linijama strome koštane srži, osteoblasti su sposobni sintetizirati citokine (CSF, interleukine). Potonje sugerira sudjelovanje osteoblasta i u procesu pregradnje koštanog tkiva i u mijelopoezi. Budući da osteoklasti potječu od hematopoetskih jedinica koje stvaraju kolonije granulocita i makrofaga (CFU), koje su prekursori monocita/makrofaga, rane faze hematopoeze i osteoklastogeneze regulirane su na sličan način. Citokini, koji istovremeno igraju vodeću ulogu u regulaciji lokalnih i sistemskih upalnih reakcija u raznim ljudskim bolestima, sudjeluju u razvoju osteoklasta - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, faktora stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (GM-CSF). Također je važno da je djelovanje citokina s osteoklastogenim (IL-6 i IL-11) i osteoblastogenim (LIF) svojstvima posredovano sličnim molekularnim mehanizmima, naime modulacijom glikoproteina 130 (GP-130), koji je uključen u prijenos signala aktivacije posredovane citokinima do ciljnih stanica. Vrijedno je napomenuti da estrogeni potiskuju, dok 1,25 (OH) ₂ D ₃ i PTH pojačavaju ekspresiju GP-130 u stanicama koštane srži. Stoga promjene u razinama hormona (uključujući one na pozadini akutnofaznog odgovora povezanog s autoimunom upalom u RD) mogu utjecati na osjetljivost osteoklasta i prekursora osteoblasta na učinke citokina uključenih u proces pregradnje koštanog tkiva.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]