Trenutne i nove mogućnosti liječenja za pacijente s COVID-19

Pandemija širenja infekcije COVID-19 imala je veliki utjecaj na globalni zdravstveni sustav. Mnogi stručnjaci bili su prisiljeni obustaviti neka tekuća istraživanja u korist razvoja i testiranja novih lijekova za liječenje pacijenata oboljelih od koronavirusa. Glavni zadatak znanstvenika postao je odabir postojećih i stvaranje novih učinkovitih lijekova uz istovremeno stvaranje jasne baze dokaza za njihov pozitivan učinak.

Imamo priliku razmotriti najrelevantnije lijekove koji se danas koriste za COVID-19.

Remdesivir

U protokol liječenja COVID-19 u Sjedinjenim Državama, Ujedinjenom Kraljevstvu i nekoliko europskih zemalja uključen je antivirusni lijek širokog spektra koji inhibira RNA-ovisnu RNA polimerazu.

Europski i engleski stručnjaci dopustili su primjenu lijeka kod djece u dobi od 12 i više godina, težine preko 40 kg, kao i kod odraslih s upalom pluća i potrebom za terapijom kisikom. U Sjedinjenim Državama zahtjevi za propisivanje Remdesivira su isti, uključujući hitnu pomoć za pedijatrijske pacijente.

Međutim, WHO ne odobrava upotrebu Remdesivira kod hospitaliziranih pacijenata kao dodatne komponente standardnog terapijskog režima, bez obzira na težinu patologije. To je zbog nedostatka učinka lijeka na smanjenje stope smrtnosti od COVID-19 ili na rani nestanak simptoma bolesti u usporedbi sa standardnom terapijom. [ 1 ]

Mišljenje predstavnika Nacionalnog instituta za zdravlje Sjedinjenih Država je sljedeće:

• Remdesivir je indiciran za samostalnu primjenu (u bolesnika s minimalnom potrebom za terapijom kisikom) ili u kombinaciji s deksametazonom (u bolesnika kojima je potrebna dodatna oksigenacija).
• Primjena Remdesivira u kombinaciji s deksametazonom preporučuje se pacijentima kojima je potrebna terapija kisikom visokog protoka ili neinvazivna mehanička ventilacija. Ako postoje indikacije za invazivnu mehaničku ventilaciju ili ekstrakorporalnu membransku terapiju kisikom, lijek se ne smije propisivati.
• Remdesivir se može propisati pacijentima kojima nije potrebna terapija kisikom, ali koji su skloni progresiji patologije.
• Preporučuje se korištenje Remdesivira 5 dana (ili do otpusta iz bolnice, ako se to dogodi ranije). Dopušteno je produžiti tijek liječenja do 10 dana (u nedostatku značajnog kliničkog poboljšanja).
• Lijek se ne smije rutinski koristiti za bolničko liječenje pacijenata kojima nije potrebna oksigenacija, s vrijednostima zasićenosti kisikom većim od 94%.

Zbog kontradiktornih preporuka, prije upotrebe ovog lijeka treba se konzultirati s regionalno specifičnim smjernicama za liječenje COVID-19.

Imdevimab / Casirivimab (REGN-COV2)

Intravenski lijek, mješavina humanih imunoglobulina G-1 antitijela aktivnih protiv patogena COVID-19, podvrgava se daljnjim istraživanjima. Međutim, u američkim klinikama lijek je odobren kao hitno liječenje blage do umjerene koronavirusne infekcije kod odraslih i djece. Ujedinjeno Kraljevstvo i europske zemlje još nisu odobrile REGN-COV2, ali Europska farmaceutska agencija nastavlja proučavati materijal u okviru kliničkih ispitivanja.

Međustudije su pokazale da Imdevimab/Casirivimab smanjuje virusno opterećenje od početne vrijednosti do 7. dana, prvenstveno kod pacijenata s nezrelim imunološkim odgovorom ili s visokim početnim virusnim opterećenjem. [ 2 ]

Lijek se pokazao neučinkovitim kada se koristi kod hospitaliziranih pacijenata ili kod pacijenata kojima je potrebna oksigenacija. Istražuje se mogućnost propisivanja lijeka u slučajevima kada oksigenacija nije potrebna ili kod pacijenata kojima je potrebna terapija kisikom niskog protoka.

Pokazalo se da lijek uspješno neutralizira cirkulirajuće tipove SARS-CoV-2 B.1.1.7 i B.1.351.

Objavljeni su podaci o pozitivnoj upotrebi neutralizirajućih monoklonskih antitijela za sprječavanje bolesti kod osoba koje su imale kućni kontakt s oboljelima od COVID-19: prema studiji, pasivno cijepljenje s REGN-COV2 spriječilo je simptomatsku patologiju u 100% slučajeva i prepolovilo ukupne stope simptomatske i asimptomatske infekcije.

Prije propisivanja lijeka, nužno je upoznati se sa specifičnostima lokalnog protokola liječenja.

Bamlanivimab

Još jedan predstavnik intravenskih neutralizirajućih monoklonskih antitijela, Bamlanivimab (LY-CoV555), nalazi se u fazi istraživanja. Američki stručnjaci već su odobrili hitnu upotrebu lijeka u terapijskim režimima za blagi i umjereni COVID-19 kod djece i odraslih. Druge zemlje još nisu dobile odobrenje. [ 3 ]

Prema preporukama američkih stručnjaka, primjena Bamlanivimaba može biti indicirana za pacijente s povećanim rizikom od pogoršanja patologije. Kontraindikacije uključuju teški COVID-19, kasni stadij bolesti, kao i svakodnevnu ambulantnu praksu.

Prema najnovijim podacima, Bamlanivimab u kombinaciji s Etesevimabom smanjuje virusno opterećenje 11. dana (monoterapija nije pokazala takav učinak). Nije otkrivena neutralizacija cirkulirajućih patologija tipova B.1.1.7 i B.1.351.

Prema rezultatima studije BLAZE-2, lijek smanjuje vjerojatnost infekcije u domu (domu za starije i nemoćne) za 80%. [ 4 ]

Lijek prolazi kroz još jednu fazu istraživanja, stoga se ne može preporučiti za široku upotrebu: potrebno se usredotočiti na lokalne protokole liječenja.

Rekonvalescentna plazma

Krvni serum osoba koje su se oporavile od COVID-19 je biomaterijal koji sadrži gotova antitijela. Ovaj lijek je dopušten za upotrebu kao hitna pomoć pacijentima u stacionarnim odjelima američkih klinika. Druge zemlje nastavljaju proučavati lijek, smatrajući da su informacije o njemu nedovoljne.

Prema najnovijim podacima, rekonvalescentna plazma smanjuje stopu smrtnosti hospitaliziranih COVID pacijenata za 9% (ako se propiše unutar tri dana nakon dijagnoze) ili za 12% (ako se propiše 4. dana ili kasnije). Postoje informacije o povećanju virusnog klirensa i povećanju stope kliničkog poboljšanja kao rezultat korištenja rekonvalescentne plazme. Dokazan je pozitivan učinak rane primjene lijeka na smanjenje progresije patologije i inhibiranje njezine transformacije u teški oblik. [ 5 ]

Trenutno se provode dodatne studije za procjenu sigurnosti i učinkovitosti rekonvalescentne serumske terapije. [ 6 ]

Baricitinib

Inhibitor Janus kinaze, baricitinib, sprječava poremećaj regulacije proizvodnje upalnih citokina. U Sjedinjenim Državama lijek se koristi kao hitno liječenje u kombinaciji s Remdesivirom, u slučajevima sumnje ili potvrđenog COVID-19 kod pacijenata (djeca od dvije godine i odrasli) kojima je potrebna dodatna oksigenacija, invazivna mehanička ventilacija ili ekstrakorporalna membranska oksigenoterapija.

Baricitinib se koristi u kombinaciji s remdesivirom kada se kortikosteroidi ne mogu davati hospitaliziranim neintubiranim pacijentima kojima je potrebna terapija kisikom. Monoterapija lijekom trenutno nije odobrena. [ 7 ]

Lokalni protokoli liječenja mogu se razlikovati od regije do regije i od zemlje do zemlje, stoga ih detaljno pregledajte prije početka terapije. [ 8 ]

Lijekovi koji inhibiraju interleukin-6

Inhibitori interleukina-6 vežu se na receptore i inhibiraju prijenos impulsa. Interleukin-6 je proupalni citokin. Kod sindroma oslobađanja citokina induciranog COVID-19, pacijentima se preporučuje probna primjena ovih lijekova - posebno Siltuximaba, Tocilizumaba. Takvi lijekovi su odobreni u brojnim zemljama, ali su na popisu lijekova koji nisu odobreni za propisivanje.

Stručnjaci iz Ujedinjenog Kraljevstva preporučuju propisivanje takvih lijekova odraslim pacijentima koji su u kritičnom stanju na intenzivnoj njezi s teškom upalom pluća i kojima je potrebna respiratorna potpora. Ova preporuka temelji se na dokazanim informacijama o 24%-tnom smanjenju stope smrtnosti primjenom ovih inhibitora IL-6 unutar 24 sata od trenutka prijema pacijenta na intenzivnu njegu. Također je utvrđeno značajno smanjenje razdoblja bolničkog intenzivnog liječenja: takav se učinak uspješno nadopunjuje primjenom glukokortikosteroida. [ 9 ]

Pojedincima kojima je potrebna mehanička ventilacija ili terapija kisikom visokog protoka zbog pogoršanja respiratornog zatajenja može se primijeniti jedna doza Tocilizumaba u kombinaciji s deksametazonom. [ 10 ], [ 11 ]

Prednosti inhibitora IL-6:

• smanjiti rizik mehaničke ventilacije kod hospitaliziranih pacijenata;
• smanjiti smrtnost bez povećanja rizika od sekundarne infekcije (u usporedbi sa standardnom terapijom).

Ne preporučuje se primjena inhibitora IL-6 kod pacijenata kojima nije potreban prijevoz na jedinicu intenzivne njege.

Inhibitori interleukina-6 nisu uključeni u sve protokole liječenja COVID-19, stoga treba razmotriti lokalno odobrene režime.

Ivermektin

Širokospektralni antiparazitski lijek Ivermektin pokazao je učinkovitost protiv koronavirusne infekcije korištenjem in vitro tehnologije. Međutim, lijek se trenutno dalje testira.

Brojne studije, koje stručnjaci još nisu procijenili, otkrile su kontradiktorne činjenice:

• Prema nekim podacima, uzimanje Ivermektina nema klinički pozitivan učinak, a u nekim slučajevima čak pogoršava tijek patologije;
• Prema drugim podacima, na pozadini Ivermektina, simptomatsko razdoblje i trajanje eliminacije patogena iz tijela značajno su smanjeni, a smanjuju se upalni markeri i stope smrtnosti.

Kako bi se dobili jasni i pouzdani rezultati, trenutno se provode snažnija i opsežnija klinička ispitivanja, čiji će napredak biti objavljen u bliskoj budućnosti. [ 12 ]

Anakinra

Injekcijski (IV, SC) lijek koji inhibira interleukin-1, Anakinra, propisuje se pacijentima u testnoj verziji za liječenje sindroma oslobađanja citokina induciranog COVID-19. Lijek je dobio odobrenje u mnogim zemljama, ali trenutno ne postoji potpuna baza dokaza o učinkovitosti, sigurnosti i ekonomskoj isplativosti liječenja pacijenata s komplikacijom u obliku sekundarne hemofagocitne limfohistiocitoze ovim lijekom.

Brojne studije su otkrile veću stopu preživljavanja kod pacijenata s akutnim respiratornim distres sindromom i teškom upalom: njima je davana Anakinra u većim dozama uz neinvazivnu mehaničku ventilaciju i standardno liječenje hidroksiklorokinom, Lopinavirom/Ritonavirom. Postoje dokazi o smanjenoj potrebi za invazivnom mehaničkom ventilacijom i smanjenju smrtnosti kod pacijenata s teškim oblikom COVID-19 uz primjenu Anakinre.

Lijek može biti koristan kod sindroma oslobađanja citokina ako se primijeni što je prije moguće. U blagim do umjerenim slučajevima koronavirusne infekcije, primjena Anakinre se ne preporučuje.

Imunoglobulin za intravensku primjenu

Ovo je bioprodukt krvi napravljen od plazme zdravih ljudi. Imunoglobulin djeluje kao imunomodulator, suzbijajući preaktivan imunološki odgovor. Proizvod je dobio odobrenje u mnogim zemljama, iako se njegova baza dokaza smatra donekle ograničenom (prvenstveno zbog nedostatka vremena). [ 13 ]

Retrospektivna analiza pokazala je da dodatna primjena intravenskog imunoglobulina tijekom prva 2 dana nakon hospitalizacije pomaže u smanjenju potrebe za mehaničkom ventilacijom i skraćivanju razdoblja liječenja. [ 14 ]

Zbog nedostatka dovoljnih dokaza, imunoglobulin se još ne može smatrati preporučenim liječenjem: odluka o njegovoj primjeni trebala bi biti u skladu s prihvaćenim lokalnim terapijskim protokolom. [ 15 ]

Matične stanice

Aktivno je započelo proučavanje imunomodulatorne aktivnosti mezenhimalnih matičnih stanica. Znanstvenici vjeruju da su one sposobne smanjiti stupanj oštećenja dišnog sustava i suzbiti proces stanično posredovane imunološke upale. [ 16 ]

Trenutno se mezenhimalne matične stanice odraslih donora proučavaju kao terapijski biopreparat za umjereni do teški akutni distres sindrom kod pacijenata kojima je potrebna mehanička ventilacija. [ 17 ]

Interferoni

Stručnjaci raspravljaju o mogućnosti korištenja interferona s antivirusnim svojstvima. Dok se ne postigne potpuna baza dokaza, ne preporučuje se korištenje interferona kod pacijenata s teškim i kritičnim oblicima COVID-19. [ 18 ]

Trenutno su poznate sljedeće točke:

• Interferon β-1a nije pokazao posebnu učinkovitost.
• Pokazalo se da inhalacijski interferon β-1a povećava šanse za kliničku optimizaciju i ubrzava oporavak.
• Peginterferon λ pokazao je smanjenje virusnog opterećenja i povećanje učestalosti negativnih nazofaringealnih briseva 7. dana kod pacijenata s blagim do umjerenim COVID-19.

Prije upotrebe interferona važno je dobiti savjet u skladu s protokolom liječenja relevantne regije.

Vitamini

Neki stručnjaci ističu preporučljivost propisivanja dodataka vitamina D. Iako je baza dokaza za ovaj lijek izuzetno ograničena, meta-analize su pokazale da takvi dodaci imaju potencijal smanjiti težinu bolesti. Veće doze ergokalciferola značajno su smanjile učestalost prijema na jedinicu intenzivne njege i pomogle u optimizaciji ishoda bolesti. [ 19 ]

Dodaci vitamina C općenito imaju pozitivan učinak na tijek virusnih patologija. Međutim, nema dovoljno dokaza o učinkovitosti askorbinske kiseline kod teških i kritičnih oblika COVID-19. [ 20 ]

Pilotno randomizirano ispitivanje otkrilo je da intravenska injekcija visokih doza askorbinske kiseline potencijalno poboljšava oksigenaciju i smanjuje smrtnost kod kritično bolesnih pacijenata. Međutim, ovaj rad smatran je loše kvalitete.[ 21 ],[ 22 ]

Nema dovoljno dokaza o učinkovitosti lijekova kao što su Lopinavir/Ritonavir (oralni inhibitori proteaze) i Hidroksiklorokin/Klorokin (antireumatski protuupalni i imunomodulatorni lijekovi). [ 23 ] WHO ne može preporučiti upotrebu lijekova s niskim ili umjerenim dokazima o učinkovitosti i sigurnosti.