Uzroci i patogeneza primarnog hiperaldosteronizma

Razlikuju se sljedeći etiopatogenetski i kliničko-morfološki znakovi primarnog hiperaldosteronizma (EG Biglieri, JD Baxter, modifikacija).

1. Adenoma nadbubrežne kore koja proizvodi aldosteron - aldosterom (Connov sindrom).
2. Bilateralna hiperplazija ili adenomatoza kore nadbubrežne žlijezde.
   • Idiopatski hiperaldosteronizam (nepotisnuta prekomjerna proizvodnja aldosterona).
   • Nespecificirani hiperaldosteronizam (selektivno potisnuta proizvodnja aldosterona).
   • Hiperaldosteronizam suprimiran glukokortikoidima.
3. Adenomi koji proizvode aldosteron i suzbijaju glukokortikoidima.
4. Karcinom kore nadbubrežne žlijezde.
5. Ekstraadrenalni hiperaldosteronizam (jajnici, crijeva, štitnjača).

Zajedničko svim oblicima primarnog hiperaldosteronizma je niska aktivnost renina u plazmi (PRA), a različiti su opseg i priroda njegove neovisnosti, tj. sposobnost da se stimulira kao rezultat različitih regulatornih učinaka. Proizvodnja aldosterona kao odgovor na stimulaciju ili supresiju također je diferencirana. "Autonomija" hipersekrecije aldosterona najsavršenija je kod aldosteroma (Connov sindrom). Primarni hiperaldosteronizam kod bilateralne hiperplazije kore nadbubrežne žlijezde složena je, heterogena skupina; patogeneza njegovih pojedinačnih varijanti nije u mnogim aspektima razjašnjena.

Idiopatski hiperaldosteronizam (IH) karakterizira relativna neovisnost o lučenju aldosterona. Dakle, značajno povećanje intravaskularnog volumena (primjena 2 l izotonične otopine natrija tijekom 2 sata) ne smanjuje razinu aldosterona, a dijeta s niskim udjelom natrija (10 mmol/24 sata) i primjena aktivnih saluretika ne stimuliraju ARP. Uz to, promjena položaja tijela i ortostatsko opterećenje (4-satno hodanje), kao i izravni učinci na nadbubrežne žlijezde s ACTH, kalijem i, posebno, angiotenzinom II, povećavaju lučenje aldosterona, a u nekim slučajevima i ARP. Većina pacijenata s idiopatskim hiperaldosteronizmom ne reagira na primjenu DOXA smanjenjem lučenja aldosterona (nepotisnuti hiperaldosteronizam), ali mali dio njih zadržava normalan odgovor na neizravno povećanje intravaskularnog volumena, a primjena lijeka smanjuje razinu aldosterona („neodređeni“ aldosteronizam). Moguće je da je relativna autonomija bilateralne hiperplazije, posebno adenomatoze kore nadbubrežne žlijezde, rezultat prethodne produljene stimulacije. Stoga je valjanost koncepta kao što je "sekundarno-primarni" hiperaldosteronizam. Postoji niz hipoteza o izvoru stimulacije. Utjecaj koji proizlazi iz samih nadbubrežnih žlijezda, posebno iz srži, nije isključen. Izvještava se o izolaciji aldosteron-stimulirajućeg faktora iz krvi pacijenata s idiopatskim aldosteronizmom, za koji se pretpostavlja da se sintetizira u srednjem režnju hipofize, koja proizvodi značajnu količinu peptidnih derivata i proopiomelanokortina - POMC. Njihov aldosteron-stimulirajući učinak eksperimentalno je dokazan. POMC je također prekursor ACTH-a sintetiziranog u prednjem režnju. Međutim, ako je razina POMC-a u oba režnja podjednako stimulirana faktorom oslobađanja kortikotropina, tada je osjetljivost mehanizma negativne povratne sprege pri primjeni glukokortikoida značajno niža sa strane hormonske produkcije srednjeg režnja. Iako ovi podaci u početku približavaju ACTH i hipotetski aldosteron-stimulirajući faktor srednjeg režnja hipofize, oni ukazuju na različite putove njihove regulacije. Također je poznato da dopamin i njegovi agonisti, koji inhibiraju sintezu aldosterona, mnogo aktivnije potiskuju hormonsku proizvodnju intermedijarnog režnja nego prednjeg režnja. Uz eksperimentalne podatke o uključenosti intermedijarnog režnja hipofize u patogenezu idiopatskog hiperaldosteronizma, postoje i klinički dokazi.

Postojanje primarnog hiperaldosteronizma ovisnog o glukokortikoidima prvi su pokazali Suterland i suradnici 1966. godine. Ovaj rijedak oblik bilateralne hiperplazije kore nadbubrežne žlijezde, koji ima sve glavne kliničke i biokemijske značajke primarnog hiperaldosteronizma, uključujući nizak ARP, javlja se pretežno kod muškaraca, često je nasljedan, ponekad se prati u tri generacije i prenosi se kao autosomno dominantna osobina. Odsutnost apsolutne veze između ACTH-a i lučenja aldosterona stvara mnoge nejasnoće u patogenezi ovog oblika, budući da pokazuje stvarnost kontrole lučenja aldosterona pomoću ACTH-a. Uvođenje potonjeg uzrokuje povećanje, a primjena glukokortikoida - smanjenje razine aldosterona u bolesnika s aldosteronizmom ovisnim o glukokortikoidima. Poznati su i oblici adenoma kore nadbubrežne žlijezde neovisni o glukokortikoidima koji proizvode aldosteron.

Djelovanje aldosterona u primarnom hiperaldosteronizmu očituje se njegovim specifičnim utjecajem na transport natrijevih i kalijevih iona. Vezanjem na receptore smještene u mnogim sekretornim organima i tkivima (bubrežni tubuli, znojne i slinovnice, crijevna sluznica), aldosteron kontrolira i provodi mehanizam izmjene kationa. U tom slučaju, razina lučenja i izlučivanja kalija određena je i ograničena volumenom reapsorbiranog natrija. Hiperprodukcija aldosterona, povećavajući reapsorpciju natrija, inducira gubitak kalija, koji se u svom patofiziološkom učinku preklapa s učinkom reapsorbiranog natrija i tvori kompleks metaboličkih poremećaja koji su u osnovi kliničke slike primarnog hiperaldosteronizma.

Opći gubitak kalija s iscrpljivanjem njegovih unutarstaničnih rezervi dovodi do univerzalne hipokalemije, a izlučivanje klora i zamjena kalija unutar stanica natrijem i vodikom doprinose razvoju unutarstanične acidoze i hipokalemijske, hipokloremijske izvanstanične alkaloze.

Nedostatak kalija uzrokuje funkcionalne i strukturne poremećaje u organima i tkivima: distalnim bubrežnim tubulima, glatkim i poprečno-prugastim mišićima te središnjem i perifernom živčanom sustavu. Patološki učinak hipokalemije na neuromuskularnu ekscitabilnost pogoršava hipomagnezemija zbog inhibicije reapsorpcije magnezija. Potiskujući lučenje inzulina, hipokalemija smanjuje toleranciju ugljikohidrata, a utječući na epitel bubrežnih tubula čini ih otpornima na učinke ADH-a. U tom slučaju, niz bubrežnih funkcija je oštećen, prvenstveno im se smanjuje sposobnost koncentracije. Zadržavanje natrija uzrokuje hipervolemiju, potiskuje proizvodnju renina i angiotenzina II, povećava osjetljivost vaskularne stijenke na različite endogene presorske čimbenike i u konačnici doprinosi razvoju arterijske hipertenzije. Kod primarnog hiperaldosteronizma uzrokovanog i adenomom i hiperplazijom kore nadbubrežne žlijezde, razina glukokortikoida, u pravilu, ne prelazi normu čak ni u slučajevima kada morfološki supstrat hipersekrecije aldosterona uključuje ne samo elemente glomerularne zone, već i fascikularnu zonu. Drugačija slika opaža se kod karcinoma, koje karakterizira miješani intenzivni hiperkorticizam, a varijabilnost kliničkog sindroma određena je prevlasti određenih hormona (gluko- ili mineralokortikoidi, androgeni). Uz to, pravi primarni hiperaldosteronizam može biti uzrokovan visoko diferenciranim rakom nadbubrežne kore s normalnom proizvodnjom glukokortikoida.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patološka anatomija

Morfološki se razlikuje najmanje 6 morfoloških varijanti hiperaldosteronizma s niskim razinama renina:

1. s adenomom nadbubrežne kore u kombinaciji s atrofijom okolne kore;
2. s adenomom nadbubrežne kore u kombinaciji s hiperplazijom elemenata glomerularnih i/ili fascikularnih i retikularnih zona;
3. zbog primarnog raka nadbubrežne kore;
4. s višestrukom adenomatozom korteksa;
5. s izoliranom difuznom ili fokalnom hiperplazijom glomerularne zone;
6. s nodularnom difuzno-nodularnom ili difuznom hiperplazijom svih zona korteksa.

Adenomi, pak, imaju raznoliku strukturu, kao i promjene u okolnom nadbubrežnom tkivu. Promjene u nadbubrežnim žlijezdama pacijenata s neneoplastičnim oblicima hiperaldosteronizma s niskim udjelom renina svode se na difuznu ili difuzno-nodularnu hiperplaziju jedne, dvije ili svih zona korteksa i/ili na izražene pojave adenomatoze, kod kojih je fokalna hiperplazija popraćena hipertrofijom stanica i njihovih jezgri, povećanjem omjera nuklear-plazma, povećanom oksifilijom citoplazme i smanjenjem sadržaja lipida u njoj. Histokemijski, ove stanice karakterizira visoka aktivnost enzima steroidogeneze i smanjenje sadržaja citoplazmatskih lipida uglavnom zbog kolesterolskih estera. Nodularne formacije najčešće se formiraju u fascikularnoj zoni, uglavnom od elemenata njezinih vanjskih dijelova, koji tvore pseudoacinarne ili alveolarne strukture. Ali stanice u nodularnim formacijama imaju istu funkcionalnu aktivnost kao i stanice okolnog korteksa. Hiperplastične promjene dovode do 2-3 puta veće mase nadbubrežne žlijezde i hipersekrecije aliosterona od strane obje nadbubrežne žlijezde. To se opaža kod više od 30% pacijenata s hiperaldosteronizmom i niskim ARP-om. Uzrok takve patologije može biti aldosteron-stimulirajući faktor hipofiznog podrijetla izoliran kod brojnih pacijenata s primarnim hiperaldosteronizmom, iako za to nema čvrstih dokaza.