Wegenerova granulomatoza: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Wegenerova granulomatoza (sin.: gangrenozni granulom, centrofacijalni granulom) je teška, spontano nastala autoimuna granulomatozna bolest, koja se temelji na nekrotičnom vaskulitisu s oštećenjem malih krvnih žila gornjih dišnih putova, posebno sluznice nosne šupljine i bubrega.

Epidemiologija Wegenerove granulomatoze

Wegenerova granulomatoza je prilično rijetka, javlja se podjednako kod muškaraca i žena (prosječna dob je 25-45 godina). Incidencija je 0,05-3 na 100 000 ljudi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Uzroci Wegenerove granulomatoze

Uzrok Wegenerove granulomatoze ostaje nepoznat.

Wegenerova granulomatoza povezana je s ANCA-povezanim vaskulitisom, stoga se otkrivanje ANCA u krvnom serumu, koji služe kao patogenetski čimbenici bolesti, može smatrati specifičnim markerom ove bolesti. Bolest remeti procese regulacije proizvodnje citokina (TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Patomorfološke promjene predstavljene su fibrinoidnom nekrozom vaskularne stijenke s razvojem perivaskularne leukocitne infiltracije oko nekrotičnih žarišta i naknadnim stvaranjem granuloma koji sadrže makrofage, limfocite i divovske multinuklearne stanice.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologija Wegenerove granulomatoze

Pronalaze se dvije vrste promjena: nekrotični granulom i nekrotični vaskulitis. Granulom je nekrotično žarište različite veličine okruženo polimorfonuklearnim infiltratom koji sadrži neutrofilne granulocite, limfocite i plazma stanice, povremeno eozinofilne granulocite. Epiteloidne stanice su rijetke ili ih nema. Susreću se višejezgrene divovske stanice tipa stranog tijela. Nekrotični vaskulitis zahvaća male arterije i vene, u kojima se uzastopno razvijaju alterativne, eksudativne i proliferativne promjene. Karakteristična je fibrinoidna nekroza stijenki krvnih žila, koje su infiltrirane uglavnom neutrofilnim granulocitima s raspadom jezgre ("nuklearna prašina"). Uništavanje stijenki može biti popraćeno trombozom krvne žile s stvaranjem akutnih, ponekad rupturirajućih aneurizmi, što dovodi do krvarenja. Posebno česti kod Wegenerove granulomatoze su mikrocirkulacijski vaskulitisi, uglavnom produktivne prirode, lokalizirani u bubrezima, plućima i potkožnom masnom sloju. Nekrotični vaskulitis s trombozom i središnjom ulceracijom, uključujući i žarišta purpure, određuje se u koži. U području ulcerativnih lezija, kože i potkožnih čvorova obično se nalaze nekrotični granulomi i nekrotični vaskulitis. Proliferacija unutarnje sluznice krvnih žila može dovesti do obliteracije njihovih lumena.

Bolest se razlikuje od nodularnog periarteritisa, kod kojeg su zahvaćene i arterije i vene, uglavnom srednjeg kalibra, te se opažaju nekrotične granulomatozne promjene. Međutim, kod Wegenerove granulomatoze male arterije i vene su više zahvaćene nego kod periarteritisa, a granulomi su uvijek podložni nekrozi. U ranim fazama vrlo je teško razlikovati ove dvije bolesti; kasnije, kod Wegenerove granulomatoze, obično se nalaze granulomi s eozinofilnim granulocitima, kao i epiteloidne i divovske stanice smještene radijalno oko zone nekroze.

Histogeneza Wegenerove granulomatoze

Većina autora povezuje patogenezu Wegenerove granulomatoze s imunološkim poremećajima koji dovode do hiperergične vaskularne reakcije, što se dokazuje detekcijom fiksnih imunoloških kompleksa (IgG) i komponenti komplementa (C3) u lezijama, posebno u bubrezima, imunofluorescentnom metodom. Granularni depoziti pronađeni su duž bazalnih membrana, koji su imunološki kompleksi. Kompleksi antigen-antitijelo pronađeni su subepidermalno elektronskom mikroskopijom. SV Gryaznov i sur. (1987.) smatraju da je antibakterijska obrana promijenjena kod ove bolesti, moguće zbog neutrofilnog defekta, što doprinosi razvoju infekcije. Detektovana su citofilna autoantitijela na citoplazmatske strukture neutrofilnih granulocita (ANCA) i, u manjoj mjeri, monocite, koja su se prije smatrala specifičnima za ovu bolest; međutim, njihova specifičnost se trenutno dovodi u pitanje, budući da se ta antitijela detektiraju i kod drugih vaskulitisa (Takayasu arteritis, Kawasaki arteritis itd.).

Simptomi Wegenerove granulomatoze

Češće se razvija kod odraslih, ali se može primijetiti i kod djece. Razlikuju se generalizirani, granični i lokalizirani (maligni granulom lica) oblici. Neki autori smatraju lokalizirani oblik samostalnom bolešću. U generaliziranom obliku, osim nekrotičnih lezija sluznice nosa, njegovih sinusa i gornjih dišnih putova, što dovodi do opsežnog uništenja, dolazi i do promjena na unutarnjim organima (pluća, bubrezi, crijeva) uzrokovanih oštećenjem malih arterija i vena. U plućima se nalaze kalcificirana žarišta, a u bubrezima fokalni ili difuzni glomerulonefritis. U graničnom obliku uočavaju se teške plućne i ekstrapulmonalne (uključujući kožne) promjene, ali bez izraženog oštećenja bubrega. U lokaliziranom obliku prevladavaju promjene na koži s izraženim uništenjem tkiva lica.

Glavni klinički simptomi Wegenerove granulomatoze uključuju ulcerativno-nekrotične promjene u gornjim dišnim putovima (ulcerativno-nekrotični rinitis, laringitis, sinusitis), dušniku i bronhima te oštećenje pluća i bubrega.

Dugo se vjerovalo da su patološke promjene na srcu prilično rijetke kod Wegenerove granulomatoze i da ne utječu na prognozu. To je zbog blagog ili asimptomatskog tijeka oštećenja srca. Dakle, asimptomatski tijek koronarnog arteritisa karakterističan je za Wegenerovu granulomatozu; opisani su slučajevi razvoja bezbolnog infarkta miokarda. Međutim, pokazalo se da se oštećenje koronarnih arterija javlja kod 50% pacijenata (prema seriji obdukcija). Tipičniji rezultat koronarnog arteritisa može biti dilatativna kardiomiopatija (DCM). Povremeno se primjećuju granulomatozni miokarditis, valvularni defekti i perikarditis, što se može objasniti zahvaćenošću malih areola valvularnog aparata i perikarda. Arterijska hipertenzija primjećuje se kod pacijenata s generaliziranom varijantom bolesti s uključenošću bubrega u patološki proces.

Koža je sekundarno zahvaćena procesom u otprilike 50% pacijenata. Postoje opsežne ulcerativno-nekrotične lezije središnjeg dijela lica kao posljedica širenja procesa iz nosne šupljine; ulcerativne lezije oralne sluznice; uglavnom, u kasnim fazama procesa mogu se pojaviti polimorfni osipi: petehije, ekhimoze, eritemato-papularni, nodularno-nekrotični elementi, ulcerativno-nekrotične lezije poput gangrenozne pioderme na trupu i distalnim dijelovima ekstremiteta. Prognoza je nepovoljna. Opisan je razvoj generaliziranog tumorskog procesa u obliku maligne histiocitoze na pozadini imunosupresivne terapije bolesti.

Slične kožne lezije, ali obično bez hemoragijske komponente, mogu se uočiti kod takozvanog granulomatoznog limfomatoida, koji se od Wegenerove granulomatoze razlikuje pretežnom lezijom pluća bez promjena u gornjim dišnim putovima i, moguće, bubrezima, povećanim rizikom od razvoja limfoma i prisutnošću atipičnih limfocita u polimorfnim infiltratima.

Klasifikacija Wegenerove granulomatoze

Ovisno o kliničkoj slici, razlikuju se lokalizirani (izolirano oštećenje ORL organa, očiju), ograničeni (sistemske manifestacije bez glomerulonefritisa) i generalizirani oblici. Godine 1976. predložena je ELK klasifikacija (De Remee R. i sur.) prema kojoj se razlikuju "nepotpune" (izolirano oštećenje ORL organa ili pluća) i "potpune" (oštećenje dva ili tri organa: E - ORL organi, L - pluća, K - bubrezi) varijante.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dijagnoza Wegenerove granulomatoze

Laboratorijski podaci ne pokazuju nikakve abnormalnosti specifične za Wegenerovu granulomatozu.

• Klinički krvni test (blaga normokromna anemija, neutrofilna leukocitoza, trombocitoza, povećana ESR).
• Biokemija krvi (povišene razine C-reaktivnog proteina, što korelira sa stupnjem aktivnosti bolesti).
• Imunološka studija (otkrivanje ANCA u krvnom serumu).

Za morfološku potvrdu dijagnoze Wegenerove granulomatoze, pacijentima se prikazuje biopsija sluznice gornjih dišnih putova, plućnog tkiva (otvorenog ili transbronhijalnog), periorbitalnog tkiva i, u rjeđim slučajevima, biopsija bubrega.

Za dijagnosticiranje Wegenerove granulomatoze koriste se sljedeći kriteriji klasifikacije koje su predložili R. Leavitt i suradnici (1990.):

• upala nosa i usta (oralni ulkusi, gnojni ili krvavi iscjedak iz nosa);
• otkrivanje čvorova, infiltrata ili šupljina na rendgenskom snimku prsnog koša;
• mikrohematurija (>5 crvenih krvnih stanica u vidnom polju) ili nakupljanje crvenih krvnih stanica u sedimentu urina;
• biopsija - granulomatozna upala u arterijskoj stijenci ili u perivaskularnom i ekstravaskularnom prostoru.

Prisutnost dva ili više kriterija omogućuje nam postavljanje dijagnoze Wegenerove granulomatoze (osjetljivost - 88%, specifičnost - 92%).

[ 15 ]

Liječenje Wegenerove granulomatoze

Monoterapija glukokortikoidima se ne koristi kod Wegenerove granulomatoze. Preporučuje se kombinirana primjena glukokortikoida i oralnog ciklofosfamida. Liječenje ciklofosfamidom treba nastaviti najmanje 1 godinu nakon postizanja remisije, zbog potrebe praćenja nuspojava (plućne infektivne komplikacije i rak mokraćnog mjehura). Metotreksat, mikofenolat mofetil mogu se koristiti kod pacijenata bez brzo progresivnog nefritisa i teškog oštećenja pluća [s intolerancijom na ciklofosfamid (ciklofosfamid), radi održavanja remisije]. U teškim slučajevima propisuje se pulsna terapija ciklofosfamidom i glukokortikoidima, plazmafereza.

Za održavanje remisije Wegenerove granulomatoze u ograničenim oblicima i u ranoj fazi bolesti, kao i za sprječavanje infektivnih komplikacija, propisuje se kotrimoksazol (sulfametoksazol + trimetoprim).

Prognoza Wegenerove granulomatoze

U nedostatku terapije, prosječno preživljavanje pacijenata je 5 mjeseci. Liječenje samo glukokortikoidima povećava očekivano trajanje života na 12 mjeseci. Prilikom propisivanja kombinacija glukokortikoida i ciklofosfamida, kao i prilikom provođenja plazmafereze, učestalost egzacerbacija ne prelazi 39%, smrtnost je 21%, a petogodišnje preživljavanje je 70%.

Povijest problema

Bolest je kao neovisni nozološki oblik identificirao F. Wegener početkom 1930-ih. Godine 1954. G. Godman i W. Churg predložili su dijagnostičku trijadu za ovu bolest (plućni i sistemski vaskulitis, nefritis, nekrotizirajuća granulomatoza dišnog sustava).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]