Wilson-Conovalovljeva bolest - liječenje

Lijek izbora za liječenje Wilson-Konovalove bolesti je penicilamin. Veže bakar i povećava njegovo dnevno izlučivanje urinom na 1000-3000 mcg. Liječenje započinje oralnom primjenom penicilamin hidroklorida u dozi od 1,5 g/dan u 4 doze prije obroka. Poboljšanje se razvija sporo; potrebno je najmanje 6 mjeseci kontinuirane primjene lijeka u ovoj dozi. Ako nema poboljšanja, doza se može povećati na 2 g/dan. U 25% bolesnika s oštećenjem središnjeg živčanog sustava stanje se u početku može pogoršati, a tek tada se pojavljuju znakovi poboljšanja. Kayser-Fleischerov prsten se smanjuje ili nestaje. Govor postaje jasniji, tremor i ukočenost se smanjuju. Mentalno stanje se normalizira. Rukopis se vraća, što je dobar prognostički znak. Biokemijski parametri funkcije jetre se poboljšavaju. Biopsija otkriva smanjenje aktivnosti ciroze. Ne opaža se poboljšanje u slučaju nepovratnog oštećenja tkiva koje se razvilo prije početka liječenja ili ako se bolesnik ne pridržava preporučenog režima liječenja. Neučinkovitost liječenja može se smatrati tek nakon 2 godine redovite primjene optimalnih doza lijeka. To je minimalno razdoblje potrebno za adekvatnu početnu terapiju.

Učinkovitost takve terapije procjenjuje se poboljšanjem kliničke slike, smanjenjem razine slobodnog bakra u serumu ispod 1,58 μmol/l (10 μg%) (ukupna količina bakra u serumu minus količina bakra vezanog za ceruloplazmin), te smanjenjem sadržaja bakra u tjelesnim tkivima, što se procjenjuje smanjenjem njegovog dnevnog izlučivanja urinom na 500 μg ili manje. Podaci o tome smanjuje li se sadržaj bakra u jetri na normalne vrijednosti su kontradiktorni, ali čak i ako se to dogodi, to je tek nakon višegodišnjeg liječenja. Točno određivanje sadržaja bakra je teško jer je neravnomjerno raspoređen u jetri. Ako su rezultati početne terapije pozitivni, doza penicilamina se smanjuje na 0,75-1 g/dan. Za procjenu održivosti postignutog poboljšanja kod pacijenata s dobrim odgovorom na liječenje potrebno je redovito određivati razinu slobodnog bakra u serumu i dnevno izlučivanje bakra urinom. Prekid uzimanja penicilamina može dovesti do pogoršanja bolesti s fulminantnim tijekom.

Liječenje Wilsonove bolesti

• Početna doza penicilamina 1,5 g/dan
• Praćenje kliničkog tijeka, razine slobodnog bakra u serumu, razine bakra u urinu
• Terapija održavanja: smanjiti dozu na 0,75-1 g/dan

Nuspojave liječenja Wilsonove bolesti penicilaminom javljaju se u otprilike 20% pacijenata. Mogu se pojaviti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja kao alergijska reakcija s vrućicom i osipom, leukopenijom, trombocitopenijom i limfadenopatijom. Ove nuspojave nestaju nakon prekida uzimanja penicilamina. Nakon povlačenja alergijske reakcije, penicilamin se može ponovno uvesti u postupno povećavajućim dozama u kombinaciji s prednizolonom. Prednizolon se postupno prekida nakon otprilike 2 tjedna. Osim toga, penicilamin može uzrokovati i proteinuriju i sindrom sličan lupusu. Može se razviti serpiginozna perforirajuća elastoza i mlohavost kože (prerano starenje kože). Potonja komplikacija ovisi o dozi lijeka, stoga se ne preporučuje dugotrajno liječenje dozama većim od 1 g/dan. Ako se razviju teške ili trajne nuspojave penicilamina, zamjenjuje se drugim kelatorom bakra, trientinom.

Broj leukocita i trombocita tijekom prva 2 mjeseca liječenja penicilaminom određuje se 2 puta tjedno, zatim 1 put mjesečno tijekom 6 mjeseci; nakon toga se studija može provoditi rjeđe. Istovremeno, proteinurija se proučava prema istoj shemi. Kliničke manifestacije nedostatka piridoksina tijekom liječenja penicilaminom, iako teoretski moguće, izuzetno su rijetke. Prilikom propisivanja velikih doza penicilamina, piridoksin se može dodati u liječenje.

Ako liječenje penicilaminom nije moguće, koristi se trientin (tetraetilentetramin hidroklorid) koji je manje učinkovit od penicilamina u uklanjanju bakra u urinu, ali pruža klinički učinak.

Apsorpcija bakra u gastrointestinalnom traktu inhibirana je cinkom, primijenjenim kao acetat 50 mg 3 puta dnevno između obroka. Unatoč nakupljenom iskustvu, njegova klinička učinkovitost i vrijednost u dugotrajnom liječenju nisu dovoljno proučene. Nuspojave su moguće, uključujući gastrointestinalne poremećaje, ali ti učinci nisu toliko izraženi kao oni penicilamina. Ovaj lijek treba koristiti samo ako je dugotrajna primjena penicilamina neučinkovita ili ako postoji anamneza nuspojava tijekom liječenja penicilaminom i trientinom.

Fizioterapija se može koristiti za vraćanje hoda, vještina pisanja i opće motoričke aktivnosti.

Iako prehrana s niskim udjelom bakra nije neophodna, ipak biste trebali izbjegavati hranu bogatu bakrom (čokolada, kikiriki, gljive, jetra, školjke).

Principi liječenja Wilson-Konovalove bolesti

Nakon što se postavi dijagnoza, pacijentu treba propisati lijek za snižavanje bakra. Osim toga, pacijent treba izbjegavati hranu bogatu bakrom, poput crvenog mesa, jetrica, čokolade, orašastih plodova, gljiva i školjaka. Važno je provjeriti sadržaj bakra u primarnom izvoru vode pacijenta. Pacijente treba redovito pratiti tijekom prvih mjeseci liječenja kako bi se otkrile nuspojave lijeka ili pogoršanje simptoma. D-penicilamin se najčešće koristi za uklanjanje bakra iz tijela. Liječenje se često započinje dozom od 250 mg četiri puta dnevno. Međutim, u 10-30% slučajeva, pacijenti koji razviju neurološke manifestacije doživljavaju pogoršanje u prvih nekoliko mjeseci liječenja. Ovo pogoršanje može biti posljedica početnog povećanja razine bakra u serumu zbog mobilizacije zaliha bakra u jetri i perifernim tkivima, što može dovesti do dodatnog oštećenja mozga. Stoga je najbolje započeti liječenje nižom dozom D-penicilamina - 250 mg 1-2 puta dnevno uz kontrolu sadržaja slobodnog bakra u serumu i dnevnog izlučivanja bakra u urinu. Lijek treba uzimati 30-60 minuta prije obroka. Dnevno izlučivanje bakra u urinu treba održavati na razini od 125 mcg. Nakon toga, doza D-penicilamina se povećava na 1 g/dan, čim se razina slobodnog bakra u serumu i dnevno izlučivanje bakra u urinu počnu smanjivati. Tijekom liječenja treba redovito pratiti sadržaj bakra i ceruloplazmina u serumu, kao i dnevno izlučivanje bakra u urinu (radi provjere redovitosti uzimanja lijeka od strane pacijenta). Godišnji pregled rožnice provodi se pomoću procjepne lampe kako bi se procijenila učinkovitost liječenja.

Budući da D-penicilamin karakterizira visoka učestalost nuspojava, potrebno je tijekom prvog mjeseca 2-3 puta tjedno provoditi kliničku krvnu pretragu, uključujući broj retikulocita, broj leukocita, broj trombocita, te barem jednom tjedno - analizu urina. D-penicilamin može uzrokovati lupus sindrom, dermatitis, stomatitis, limfadenopatiju, trombocitopeniju, agranulocitozu i druge komplikacije.

Za uklanjanje viška bakra iz tijela koriste se i britanski anti-lewisit, trietilen-tetramin (trien, trientin), a za ograničavanje unosa bakra u tijelo koriste se cinkovi pripravci. Doziranje triena obično je 1-1,5 g/dan. Praćenje tijekom liječenja trienom provodi se na isti način kao i kod uzimanja D-penicilamina. Lijek može uzrokovati disfunkciju bubrega, supresiju koštane srži, dermatološke komplikacije.

Cinkov acetat (150 mg/dan) se posebno često koristi u slučajevima intolerancije na D-penicilamin ili trien. Cinkov acetat se dobro podnosi, rijetko uzrokuje nuspojave i učinkovit je kao terapija održavanja, ali se ne preporučuje za početno liječenje. Međutim, cinkov acetat može uzrokovati iritaciju želuca, što ponekad čini nužnim napuštanje ovog lijeka. Mehanizam djelovanja cinkovih pripravaka povezan je s indukcijom metalotioneina u jetri, koji pak u tankom crijevu tvori kelate s bakrom, koji dolazi iz hrane ili žuči, povećava izlučivanje bakra u stolici i stoga smanjuje stupanj njegove apsorpcije.

Tetratiomolibdat se također koristi za početnu terapiju pacijenata s teškim neurološkim ili mentalnim poremećajima. Za razliku od D-penicilamina, ne nosi rizik od pogoršanja simptoma. Tetratiomolibdat blokira apsorpciju bakra u crijevima (kada se uzima s hranom) i, prodirući u krv, tvori netoksični kompleks s bakrom, kojim se izlučuje iz tijela.

Unatoč optimalnom liječenju, mnogi pacijenti i dalje imaju neurološke poremećaje, poput dizartrije, distonije, parkinsonizma, koreje ili njihove kombinacije. Simptomatska terapija u tim slučajevima je ista kao i kod primarnih ekstrapiramidnih poremećaja.

Transplantacija jetre indicirana je kod fulminantnog oblika Wilsonove bolesti (koji obično dovodi do smrti pacijenata), u slučaju neučinkovitosti 2-3 mjeseca liječenja penicilaminom kod mladih pacijenata s cirozom jetre s teškim hepatocelularnim zatajenjem ili u slučaju razvoja teškog zatajenja jetre s hemolizom nakon spontanog prestanka liječenja. Preživljavanje na kraju prve godine nakon transplantacije jetre iznosi 79%. Kod nekih, ali ne svih pacijenata, težina neuroloških poremećaja se smanjuje. Transplantacijom se uklanja metabolički defekt lokaliziran u jetri. Prije transplantacije jetre, zatajenje bubrega može se liječiti postdilucijom i kontinuiranom arteriovenskom hemofiltracijom, koja uklanja velike količine bakra u kompleksima s penicilaminom.