Medicinski stručnjak članka
Nove publikacije
Wilson-Conovalovljeva bolest - Patogeneza
Posljednji pregledao: 06.07.2025
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Wilson-Konovalovljeva bolest uzrokovana je genetskim defektom u sintezi ceruloplazmina (bakrene oksidaze) u jetri, koji je povezan s a2-globulinima. Važnost ceruloplazmina je u tome što održava bakar u krvi u vezanom stanju. Tijelo hranom prima oko 2-3 mg bakra dnevno, otprilike polovica te količine apsorbira se u crijevima, ulazi u krv, veže se na ceruloplazmin, dostavlja se u tkiva i uključuje se u specifične apoenzime.
Bakar je uključen u hematopoezu, stvaranje kostiju. Mala količina bakra nalazi se u krvi u ioniziranom obliku i izlučuje se urinom.
Kada je sinteza ceruloplazmina poremećena, razina bakra u krvi koji nije povezan s ceruloplazminom raste, te se on počinje taložiti u organima i tkivima - jetri, bubrezima, mozgu, gušterači itd. To je olakšano povećanom apsorpcijom bakra u crijevima, što se također opaža kod ove bolesti. Nakupljanje bakra potiskuje aktivnost sulfhidrilnih skupina oksidativnih enzima, remeti tkivno disanje, glikolizu i ima toksični učinak na mozak.
Molekularno-genetski mehanizmi
Bolest se nasljeđuje autosomno recesivnim putem. Prevalencija je otprilike 1:30 000, a učestalost nositelja defektnog gena je 1:90. Gen za Wilsonovu bolest nalazi se na dugom kraku kromosoma 13; kloniran je i proučavan. Gen kodira ATPazu koja prenosi bakar, a veže 6 atoma bakra. Lokacija u stanici i točna funkcija ovog nositelja nisu jasni. Može biti uključen u izlučivanje bakra žuči ili u njegov prijenos u ceruloplazmin. Trenutno je identificirano više od 25 različitih genskih mutacija kod Wilsonove bolesti. Većina njih dovodi do promjena u funkcionalnoj domeni ATPaze, a ne u regijama koje vežu bakar. Kod mnogih pacijenata mutacija se ne može identificirati. Postoji pretpostavka da se kod mutacija koje dovode do kršenja funkcionalne domene bolest manifestira u ranijoj dobi. Kod većine pacijenata mutacije na svakom kromosomu su različite, što otežava utvrđivanje korespondencije između fenotipa i genotipa. Raznolikost mutacija čini njihovo proučavanje kod pojedinačnih pacijenata radi postavljanja dijagnoze neprikladnim.
Analiza haplotipa, koja je proučavanje alela mikrosatelitskih markera smještenih u blizini defektnog gena na kromosomu 13, odigrala je važnu ulogu u utvrđivanju lokusa ovog gena. Međutim, čak i nakon kloniranja defektnog gena, ova analiza nije izgubila na značaju i koristi se za isključivanje Wilsonove bolesti kod braće i sestara pacijenta ili za utvrđivanje njihove homo- ili heterozigotnosti za defektni gen ili normu.
To je važno jer heterozigotni nositelji ne razvijaju bolest. Postoji veza između haplotipa i nekih mutacija, što može pomoći u identificiranju novih mutacija.
Štakori LEC (Long-Evans Cinnamon) prirodni su model za proučavanje Wilsonove bolesti. Pokazuju značajno nakupljanje bakra u jetri, niske razine ceruloplazmina u serumu te akutni, a kasnije i kronični hepatitis tijekom prvih nekoliko mjeseci života. Ove promjene mogu se spriječiti penicilaminom. Genetski defekt kod ovih inbred štakora temelji se na deleciji gena ATPaze koji prenosi bakar, a koji je homologan genu Wilsonove bolesti.
Smanjeno izlučivanje bakra žuči kod Wilsonove bolesti, kao i u pokusima na životinjama, dovodi do nakupljanja toksičnih količina bakra u jetri i drugim tkivima. Lipidna peroksidacija rezultira oštećenjem mitohondrija, što se može smanjiti u pokusu s vitaminom E.
Normalno, novorođenčad ima značajno povišene razine bakra u jetri i smanjene razine ceruloplazmina u serumu. Kod novorođenih zamoraca, razine bakra u tkivu i razine proteina koji vežu bakar u plazmi ubrzo postaju slične onima u odraslih. Nije jasno je li taj proces povezan s promjenama u aktivnosti gena Wilsonove bolesti.
Patomorfologija
Jetra
Stupanj promjena u tkivu jetre može varirati - od periportalne fibroze do submasivne nekroze i teške velikonodularne ciroze.
Histološki pregled otkriva balonsku degeneraciju i multinuklearne stanice jetre, nakupljanje glikogena i vakuolizaciju glikogena u jezgrama hepatocita. Karakteristična je masna infiltracija hepatocita. Kupfferove stanice su obično uvećane. Kod nekih pacijenata te su promjene posebno izražene; otkrivaju se Malloryjeva tjelešca, što nalikuje morfološkoj slici akutnog alkoholnog hepatitisa. Kod nekih pacijenata uočavaju se promjene u jetri karakteristične za kronični hepatitis. Histološke promjene u jetri kod Wilsonove bolesti nisu dijagnostičke, ali otkrivanje gore navedenih promjena kod mladih pacijenata s cirozom jetre omogućuje sumnju na ovu bolest.
Metoda detekcije bakra bojenjem rubeanskom kiselinom ili rodaminom nije pouzdana jer je bakar neravnomjerno raspoređen i odsutan je iz regenerativnih čvorova. Nakupljanje bakra obično se javlja u periportalnim hepatocitima i popraćeno je pojavom atipičnih lipofuscinskih naslaga.
Elektronska mikroskopija
Čak i u asimptomatskim slučajevima otkrivaju se autofagne vakuole i veliki promijenjeni mitohondriji. Masna infiltracija može biti povezana s oštećenjem mitohondrija. Može se vidjeti infiltracija međustaničnog prostora kolagenim vlaknima, kao i svijetlim i tamnim stanicama jetre.
Oštećenje drugih organa
U bubrezima se otkrivaju masne i hidropične promjene, kao i taloženje bakra u proksimalnim zavijenim tubulima.
Kayser-Fleischerov prsten nastaje taloženjem pigmenta koji sadrži bakar u Descemetovoj membrani duž periferije stražnje površine rožnice.