Zelboraf

Lijek Zelboraf je mala molekula interne upotrebe, a dodatno je i inhibitor kinaze.

Indikacije Zelboraf

Lijek je indiciran za uklanjanje metastaznih ili neoperabilnih oblika melanoma, dok mutacija tipa BRAF V600 treba biti pronađena u njegovim stanicama.

Otpustite obrazac

Proizvodi se u tabletama s volumenom od 240 mg. Jedna mjehurićasta ploča sadrži 8 tableta. Paket sadrži 7 takvih blistera.

Farmakodinamiku

Vemurafenib je inhibitor niske molekulske mase interne upotrebe. On potiskuje aktivni oblik enzima BRAF-kinaze. Javljaju u mutacije BRAF gena izazvati različite konstitutivne aktivacije vrsti aktivnosti BRAF proteina, što rezultira prekomjernim rastom signalizacija zajedno s porastom broja stanica može dogoditi bez obzira na činjenicu da ne postoji zajednička patogeni koji uzrokuju rast. Budući da je moćan selektivni inhibitor onkogena tipa BRAF, vemurafenib tvar usporava signalizaciju duž putanja povezanog s MAPK. Među BRAF polaznim materijalima najviše se proučava metiletilketon.

Fosforilacija ove tvari pod utjecajem BRAF stvara aktivan oblik pMEC, a dodatno fosforilira ekstracelularnu kinazno-pokretnu kinazu tipa ERK. PERK nastao kao rezultat ovog procesa prelazi u jezgru, uključujući transkripcijske patogene koji stimuliraju staničnu reprodukciju i njihov opstanak. Pretklinički in vitro testovi pokazali su da je tvar vemurafeniba snažan inhibitor fosforilacije, kao i aktivacija oblika MEK uz ERK. To dozvoljava lijeku da usporava umnožavanje tumorskih stanica, koje, zbog BRAF V600 mutacije, eksprimiraju proteine.

Farmakokinetika

Farmakokinetika tvar vemurafenib određena nekompartmentnogo analiza - ispitana je I i III faza akcijski (20 bolesnika koji su korišteni lijek u dozi od 960 mg dva puta na dan tijekom 15 dana, a 204 pacijenata koji su uzimali lijekove 22 dana, a dosegla je ravnotežu ... Za ovo razdoblje). Srednja vršna koncentracija i AUCo-hh su respektivno 60 ug / ml i 600 ug / ml.

Kada se koristi vemurafenib u dozi od 960 mg 2 dana / danu. (2 tablica. Volume 240 mg) vršna koncentracija u krvnoj plazmi dostiže se nakon oko 4 sata. U slučaju višestruke upotrebe ovog lijeka u dozi akumulirati tvar naznačen značajnu varijabilnost. Faza II ispitivanja pokazala su da je prosječna koncentracija nakon 4 sata nakon ingestije PM povećan na 3,6 ug / ml (1 dan) do 49 mg / ml (15 sati). Dakle, raspon je iznosio 5,4-118 ug / ml.

Hrana koja sadrži veliku količinu masti povećava relativnu biodostupnost jedne doze tvari (960 mg). Razlika između koncentracije vrha i AUC za puni želudac i post je bila 2,6 i 4,7. Maksimalna koncentracija je povećana od 4 do 8 sati kada je jedna doza lijekova bila konzumirana s hranom.

Pri ravnotežna stanje (koja se pojavljuje na 15. Dan oko 80% pacijenata) vemurafenib Medijan koncentracije u krvnoj plazmi ostaje stabilna (razina koncentracije za korištenje jutro za doziranje i nakon 2-4 sata) - očituje se u odnosu na prosjek, brzinu koja je - 1.13. Primjetna je pojedinačna varijabilnost također zabilježena s obzirom na sadržaj lijeka u krvnoj plazmi u ravnotežnom stanju, bez obzira na smanjenje doze.

Brzina apsorpcije nakon uporabe lijeka u bolesnika s metastaziranim oblikom melanoma iznosi 0,19 h-1 (individualna varijacija je 101%).

Volumen distribucije aktivne tvari u bolesnika s metastaziranim oblikom melanoma je 91 litara (pojedinačna varijabilnost je 64,8%). Lijek se dobro veže na proteine plazme in vitro (više od 99%).

95% (prosječna) doza lijeka izlučuje se iz tijela 18 dana. Oko 94% se izlučuje sa izmetom, pa čak i manje od 1% lijeka - u urinu. Jer CYP3A4 - primarni enzim odgovoran za proces metabolizma in vitro djelatne tvari, se proizvodi raspadanja konjugacije (glukuronidaciju s glikozilacije) također opaža u pacijenata. Međutim, u krvnoj plazmi lijek ostaje uglavnom nepromijenjen (95%). Iako metabolizam ne doprinosi stvaranju potrebnih količina produkata razgradnje u plazmi, važnost metabolizma za izlučivanje procesnu vrijednost ne može se isključiti.

Koeficijent pročišćavanja vemurafeniba u ljudi s metastaziranim oblikom melanoma je 29,3 l / dan. (individualna varijabilnost je 31,9%). Indeksi pojedinih poluživota vemurafeniba su 56,9 sati (razlika između 5-95% je 29,8-119,5 h).

Doziranje i administracija

Preporučljivo je koristiti 960 mg (4 tablete s volumenom od 240 mg) 2 r / dan, pa je dnevna doza 1920 mg. Upotreba lijeka je potrebna u jutarnjim i večernjim satima - interval između doza mora biti oko 12 h. Svaka doza se može koristiti na prazan želudac ili s hranom. Progutajte tabletu u potpunosti, bez drobljenja ili žvakanja. Isprati vodom.

Upotreba Zelborafa treba nastaviti sve dok se ne pojave simptomi progresije bolesti ili neprihvatljivi toksični učinak lijeka.

Ako preskačete sljedeću dozu, možete uzeti ovu dozu malo kasnije kako bi održali režim (2 r / dnevno), ali razmak između propuštenih i novih doza trebao bi biti najmanje 4 sata. Nemojte uzimati dvije doze istodobno. Također se ne preporuča snižavanje doze lijeka na manje od 480 mg 2 r / dnevno.

[2]

Koristite Zelboraf tijekom trudnoće

Ako uzmete u obzir mehanizam djelovanja lijekova, može doći do oštećenja embrija. No nije bilo testiranja za trudnice. U postupku pretkliničkog ispitivanja kod štakora nisu nađeni znakovi teratogenosti Zelborafa.

Zbog toga se Zelboraf preporuča uzimati samo kada je od njegove uporabe rizik za fetus niži od koristi za ženu. Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju tijekom cijelog liječenja, kao i najmanje šest mjeseci nakon prestanka liječenja.

Kontraindikacije

Među glavnim kontraindicijama:

• individualnu netoleranciju na vemurafenib, kao i druge elemente lijekova u anamnezisu;
• teški oblik jetre ili bubrežne insuficijencije;
• nedostatak ispravne razmjene vode i elektrolita (uključujući magnezij), koji se ne mogu ispraviti;
• SUIQT;
• prije početka uporabe droga QT interval je> 500 ms;
• uporaba lijekova koji izazivaju produljenje vrijednosti intervala QT;
• razdoblje dojenja;
• djeca s adolescentima mlađim od 18 godina (sigurnost i učinkovitost lijeka nije potvrđena).

Nuspojave Zelboraf

Većina nuspojava se pojavljuju: ozbiljan umor, osip na koži, artralgija, kao i fotosenzibilizacija, proljev, ćelavost, mučnina, svrbež kože s papilomima. Često su postojali slučajevi karcinoma pločastih stanica, koji su obično uklonjeni kirurškim zahvatom.

Tumori (benigni ili zloćudni ili neodređeni tip), uključujući polipa s cistima: najčešće je seborrheični oblik keratoze; često se razvijaju novi melanomi primarnog tipa i bazalnih stanica; karcinom pločastih stanica javlja povremeno, a ne na koži.

Metabolizam: najčešće gubitak težine i apetit.

Tijela Narodne skupštine: u osnovi - problemi s percepcijom okusa, glavobolje i polineuropatije; i vrtoglavica i Bellova paraliza su česti.

Vizualni organi: uglavnom uveitis; Povremeno - začepljenje mrežnih vena.

Vaskularni sustav: povremeno opaženi vaskulitis.

Dišni sustav: Često se uočava kašalj.

Organi probave: vrlo česti simptomi su povraćanje ili zatvor.

Potkožnog tkiva i kože: uglavnom uočava i papularni makulo-papularni Erupcija, aktinska keratoza oblik, suha koža, hiperkeratoza, opekline od sunca, eritema, palmoplantarni eritem; također prilično česte manifestacije su folikulitis, pilar keratoza, i pored panikulitisa (uključujući eritemiju nodosa); u nekim slučajevima - Lyellov sindrom i maligna eksudativna eritema.

Sustav mišićno-koštanog sustava: najčešće su bolne senzacije u udovima, zglobovima, mišićima, leđima, a dodatno mišićno-koštanoj boli i artritisu.

Alergija: takve reakcije netolerancije kao eritema, anafilaktičkog šoka, generaliziranog osipa, snižavanja krvnog tlaka mogu se opaziti. Ako postoji jaka reakcija netolerancije, Zerboraf treba prekinuti.

Ostalo: česte manifestacije su groznica, periferna natečenost, kao i astenički poremećaj.

[1]

Predozirati

Znakovi predoziranja su svrbež i osip na koži, kao i povećani umor.

U takvom slučaju, nužno je otkazati upotrebu lijeka i, umjesto toga, pružiti potporno liječenje. U slučaju nuspojava obavlja se odgovarajuća simptomatska terapija. Treba napomenuti da nema specifičnog protuotrova za ovaj lijek.

Interakcije s drugim lijekovima

Prema in vivo ispitivanja za interakciju s drugim lijekovima (u bolesnika s metastatskim melanomom) otkrila je da vemurafenib - umjerena CYP1A2 inhibitora djeluju kategorije, kao i induktori CYP3A4 kategoriju.

Kombiniranjem aktivnog sastojka s Zelborafa sredstva imaju terapeutski kratki interval i metabolizira s CYP1A2, CYP3A4 i njihovi pokazatelji koncentracije mogu varirati, nije preporučljivo da ih kombinirati. Ako to nije moguće, treba smanjiti dozu pripravka, što je supstrat CYP1A2, unaprijed.

Kombinacija s vemurafenib podiže 2,6 puta indikator AUC kofein (ova vrsta CYP1A2 supstrata), ali midazolam AUC (ova vrsta CYP3A4 supstrata) s takvim spojem naprotiv smanji za 39 posto. U kombinaciji s dekstrometorfanom (CYP2D6 to vrsta supstrata), kao i njegove razgradnje produkta (dekstrorfana), njegova AUC nije povećana približno učinak 47% na farmakokinetiku dekstrometorfana. Treba napomenuti da nije sposobno biti posredovano supresijom CYP2D6.

Kao rezultat toga, u kombinaciji s recepcije vemurafenib može povećati AUC S-varfarina (ova vrsta CYP2C9 supstrat) za 18%, međutim, oprez treba ga kombinirati s varfarinom, daljnje praćenje pokazatelja INR.

Podaci dobiveni prema studiji in vitro, pokazuje da je vemurafenib - tip supstrata za CYP3A4, tako da se u kombinaciji s jakim induktora ili inhibitora CYP3A4 može mijenjati tip koncentracije. Snažni inhibitori tipa CYP3A4 (kao što je ketokonazol, te s itrakonazol, klaritromicin iefazadon i atazanavira i sakvinavira adicije, ritonavir, indinavir i nelifnavir, te s njima, telitromicina i vorikonazol), kao i tip induciraju CYP3A4 (kao što su fenitoin karbamazepin, rifampin, rifabutin i rifapentin fenobarbitalom) treba biti oprezan i koristiti istovremeno s vemurafenib.

[3], [4]

Uvjeti skladištenja

Držite lijek na mjestu koje je zatvoreno od sunčeve svjetlosti, za pristup djeci, kao i vlagu. Uvjeti temperature - ne više od 30 ° C.

Rok trajanja

Zelboraf se dopušta uporabiti 2 godine od datuma proizvodnje lijeka.