Zelboraf

Lijek Zelboraf je mala molekula za unutarnju upotrebu, a osim toga je i inhibitor kinaze.

Indikacije Zelboraf

Lijek je indiciran za liječenje metastatskih ili neoperabilnih oblika melanoma, u kojem slučaju se u njegovim stanicama mora pronaći mutacija BRAF V600.

Otpustite obrazac

Dostupno u tabletama od 240 mg. Jedan blister sadrži 8 tableta. Pakiranje sadrži 7 takvih blistera.

Farmakodinamiku

Vemurafenib je inhibitor male molekule za unutarnju upotrebu. Inhibira aktivni oblik enzima BRAF kinaze. Različite mutacije koje se javljaju u BRAF genu izazivaju konstitutivnu aktivaciju proteina BRAF tipa, uslijed čega se može pojaviti prekomjerna signalizacija uz proliferaciju stanica u odsutnosti tipičnih podražaja koji potiču rast. Kao snažan, selektivni inhibitor onkogena BRAF tipa, vemurafenib usporava signalizaciju duž MAPK-povezanog puta. Među izvornim BRAF tvarima, metil etil keton se smatra najproučavanijim.

Fosforilacija ove tvari pod utjecajem BRAF-a stvara aktivni oblik pMEK-a, koji zatim fosforilira izvanstaničnu kinazu kontroliranu naredbom tipa ERK. Rezultirajući pERK prolazi u jezgru, uključujući transkripcijske pobuđivače koji stimuliraju proliferaciju stanica i njihovo preživljavanje. Preklinička in vitro ispitivanja pokazala su da je tvar vemurafenib snažan inhibitor fosforilacije i aktivacije MEK oblika zajedno s ERK-om. To omogućuje lijeku da uspori proliferaciju tumorskih stanica koje eksprimiraju proteine zbog mutacije BRAF V600.

Farmakokinetika

Farmakokinetika vemurafeniba određena je nekompartmentskom analizom - proučavane su faze I i III djelovanja (20 pacijenata koji su uzimali lijek u dozi od 960 mg dva puta dnevno tijekom 15 dana i 204 pacijenta koji su uzimali lijek 22 dana i postigli stanje dinamičke ravnoteže tijekom tog razdoblja). Srednja vršna koncentracija i AUCo-hh bili su 60 μg/mL odnosno 600 μg h/mL.

Kada se vemurafenib uzima u dozi od 960 mg dva puta dnevno (2 tablete od 240 mg), vršna koncentracija u krvnoj plazmi postiže se nakon otprilike 4 sata. U slučaju ponovljene upotrebe lijeka u ovoj dozi dolazi do akumulacije tvari, koju karakterizira značajna individualna varijabilnost. Ispitivanje faze II pokazalo je da su se prosječne vrijednosti koncentracije 4 sata nakon uzimanja lijeka povećale s 3,6 μg/ml (1. dan) na 49 μg/ml (15. dan). Dakle, raspon je bio 5,4-118 μg/ml.

Hrana koja sadrži veliku količinu masti povećava relativnu bioraspoloživost pojedinačne doze tvari (960 mg). Razlika između vršne koncentracije i AUC vrijednosti na punom želucu i na prazan želudac bila je 2,6 odnosno 4,7. Pokazatelj vršne koncentracije povećao se s 4 na 8 sati kada se pojedinačna doza lijeka uzimala s hranom.

U stanju dinamičke ravnoteže (koje se postiže do 15. dana kod približno 80% pacijenata), srednje razine vemurafeniba u plazmi ostaju stabilne (razine doziranja prije jutra i 2-4 sata nakon smrti), što pokazuje srednji omjer od 1,13. Značajna interindividualna varijabilnost također je uočena u razinama lijeka u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, bez obzira na smanjenje doze.

Brzina apsorpcije nakon primjene lijeka u bolesnika s metastatskim melanomom iznosi 0,19 h'1 (s individualnom varijabilnosti jednakom 101%).

Volumen distribucije aktivne tvari u bolesnika s metastatskim melanomom iznosi 91 l (individualna varijabilnost je 64,8%). Lijek se dobro veže na proteine plazme in vitro (pokazatelj je veći od 99%).

95% (prosječno) doze lijeka izlučuje se iz tijela unutar 18 dana. Oko 94% izlučuje se stolicom, a manje od 1% lijeka izlučuje se urinom. Budući da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za proces metabolizma aktivne tvari in vitro, kod pacijenata se također opažaju produkti konjugacijske razgradnje (glukuronidacija s glikozilacijom). Međutim, lijek ostaje uglavnom nepromijenjen u krvnoj plazmi (95%). Iako metabolički procesi ne doprinose stvaranju potrebne količine produkata razgradnje u plazmi, ne može se isključiti važnost metabolizma za proces izlučivanja.

Klirens vemurafeniba u osoba s metastatskim melanomom iznosi 29,3 L/dan (interindividualna varijabilnost je 31,9%). Interindividualne vrijednosti poluvijeka vemurafeniba iznose 56,9 sati (raspon 5-95%: 29,8-119,5 sati).

Doziranje i administracija

Preporučuje se uzimanje 960 mg (4 tablete od 240 mg) 2 puta dnevno, tako da je dnevna doza 1920 mg. Lijek treba uzimati ujutro i navečer - razmak između doza trebao bi biti približno 12 sati. Svaka doza može se uzeti na prazan želudac ili s hranom. Tabletu treba progutati cijelu, bez drobljenja ili žvakanja. Isprati s vodom.

Primjenu Zelborafa treba nastaviti sve dok se ne pojave simptomi progresije bolesti ili neprihvatljivi toksični učinci lijeka.

Ako propustite dozu, možete je uzeti malo kasnije kako biste održali režim (2 puta dnevno), ali razmak između propuštene i nove doze treba biti najmanje 4 sata. Ne možete uzeti 2 doze istovremeno. Također se ne preporučuje smanjenje doze lijeka na manje od 480 mg 2 puta dnevno.

[ 2 ]

Koristite Zelboraf tijekom trudnoće

Uzimajući u obzir mehanizam djelovanja lijeka, može doći do oštećenja embrija. Međutim, lijek nije testiran na trudnicama. Tijekom predkliničkih ispitivanja na štakorima nisu pronađeni znakovi teratogenosti Zelborafa.

Stoga se Zelboraf preporučuje uzimati samo kada su rizici za fetus od njegove primjene manji od koristi za ženu. Muškarci i žene reproduktivne dobi moraju koristiti pouzdanu kontracepciju tijekom cijelog liječenja, kao i najmanje šest mjeseci nakon njegovog završetka.

Kontraindikacije

Među glavnim kontraindikacijama:

• individualna netolerancija na vemurafenib, kao i na druge elemente lijeka u anamnezi;
• teško zatajenje jetre ili bubrega;
• nedostatak odgovarajuće ravnoteže vode i elektrolita (uključujući magnezij), što se ne može ispraviti;
• SUIQT;
• prije početka uzimanja lijeka, korigirani QT interval je >500 ms;
• upotreba lijekova koji uzrokuju produljenje QT intervala;
• razdoblje laktacije;
• djeca i adolescenti mlađi od 18 godina (sigurnost i učinkovitost lijeka nisu potvrđene).

Nuspojave Zelboraf

Najčešće nuspojave su: jaki umor, kožni osip, artralgija, kao i fotosenzitivnost, proljev, ćelavost, mučnina, svrbež kože s papilomima. Česti su bili slučajevi planocelularnog karcinoma, koji je obično kirurški uklonjen.

Tumori (benigni ili maligni ili neodređenog tipa), uključujući polipe s cistama: najčešće se radi o seboroičnom obliku keratoze; također se često javljaju novonastali melanomi primarnog tipa i bazaliomi; povremeno se opaža i planocelularni karcinom koji se ne nalazi na koži.

Metabolizam: Najčešće gubitak težine i gubitak apetita.

Živci: Uglavnom problemi s okusom, glavobolje i polineuropatija; vrtoglavica i Bellova paraliza su također česte.

Vidni organi: uglavnom uveitis; povremeno - okluzija retinalne vene.

Krvožilni sustav: povremeno se opaža vaskulitis.

Dišni sustav: često se opaža kašalj.

Probavni organi: povraćanje ili zatvor su vrlo česti simptomi.

Potkožno i kožno tkivo: uglavnom se opažaju papularni i makulopapularni osip, aktinična keratoza, suha koža, hiperkeratoza, opekline od sunca, eritem, palmoplantarni sindrom; folikulitis, pilarna keratoza i panikulitis (uključujući eritem nodosum) također su prilično česte manifestacije; u nekim slučajevima, Lyellov sindrom i maligni eksudativni eritem.

Mišićno-koštani sustav: najčešće se opaža bol u udovima, zglobovima, mišićima, leđima, a uz to i mišićno-koštana bol i artritis.

Alergija: mogu se javiti reakcije intolerancije poput eritema, anafilaktičkog šoka, generaliziranog osipa, sniženog krvnog tlaka. Ako se pojavi teška reakcija intolerancije, daljnju primjenu Zelborafa treba prekinuti.

Ostalo: Česte manifestacije uključuju vrućicu, periferni edem i astenični poremećaj.

[ 1 ]

Predozirati

Znakovi predoziranja uključuju svrbež i osip na koži, kao i povećan umor.

U tom slučaju potrebno je prestati uzimati lijek i umjesto toga provesti potporno liječenje. U slučaju razvoja nuspojava provodi se odgovarajuća simptomatska terapija. Treba napomenuti da ne postoji specifični antidot za ovaj lijek.

Interakcije s drugim lijekovima

Na temelju in vivo ispitivanja interakcija lijekova u bolesnika s metastatskim melanomom, utvrđeno je da je vemurafenib umjereni inhibitor CYP1A2 i induktor CYP3A4.

Kao rezultat kombiniranja aktivne komponente Zelborafa s lijekovima koji imaju kratki interval liječenja i metaboliziraju se putem CYP1A2, kao i CYP3A4, njihovi pokazatelji koncentracije mogu se promijeniti, stoga se njihovo kombiniranje ne preporučuje. Ako to nije moguće, potrebno je prethodno predvidjeti smanjenje doze lijeka koji je supstrat CYP1A2.

Kombinacija s vemurafenibom povećava AUC kofeina (supstrat CYP1A2) za 2,6 puta, dok se AUC midazolama (supstrat CYP3A4) smanjuje za 39 posto s ovom kombinacijom. U kombinaciji s dekstrometorfanom (supstrat CYP2D6) i njegovim produktom razgradnje (dekstrofan), njegov AUC se povećava kao rezultat približno 47%-tnog učinka na farmakokinetiku dekstrometorfana. Treba napomenuti da nije moguće posredovati inhibicijom CYP2D6.

Kao rezultat kombinirane primjene s vemurafenibom, moguće je povećanje AUC-a S-varfarina (supstrata CYP2C9) za 18%, stoga ga je potrebno kombinirati s varfarinom s oprezom, dodatno prateći vrijednosti INR-a.

Podaci in vitro pokazuju da je vemurafenib supstrat CYP3A4 i da se njegova koncentracija može promijeniti pri istodobnoj primjeni s jakim induktorima ili inhibitorima CYP3A4. Jake inhibitore CYP3A4 (poput ketokonazola s itrakonazolom, kao i klaritromicina, iefazadona i atazanavira, kao i sakvinavira, ritonavira, nelifnavira i indinavira, kao i telitromicina i vorikonazola) i induktore CYP3A4 (poput fenitoina s karbamazepinom, rifabutina s rifampinom i rifapentina s fenobarbitalom) treba istodobno primjenjivati s oprezom.

[ 3 ], [ 4 ]

Uvjeti skladištenja

Lijek treba čuvati na mjestu zaštićenom od sunčeve svjetlosti, izvan dohvata djece i vlage. Temperaturni uvjeti - ne više od 30°C.

Rok trajanja

Zelboraf je odobren za upotrebu 2 godine od datuma proizvodnje lijeka.