Zidovudin

Zidovudin je antivirusni lijek direktnog djelovanja. Pripada skupini nukleotidnih i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze.

Indikacije Zidovudina

Indiciran za kombiniranu terapiju s drugim antiretrovirusnim lijekovima koji se koriste u liječenju HIV-a kod odraslih i djece.

Također se koristi u slučaju HIV-pozitivnog testa kod trudnice (u 14+ tjedana) - kako bi se spriječio prijenos patologije na fetus i osigurala primarna prevencija bolesti kod novorođenčeta.

[ 1 ]

Otpustite obrazac

Dostupno u kapsulama od 100 ili 250 mg. Blister pakiranje sadrži 10 kapsula. Pakiranje sadrži 10 traka (volumen kapsule 100 mg) ili 4 trake (volumen kapsule 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodinamiku

Zidovudin je selektivni inhibitor procesa replikacije virusne DNA.

Nakon ulaska u stanicu (zaraženu ili neoštećenu), uz sudjelovanje elemenata poput timidilat kinaze i timidin kinaze, kao i nespecifične kinaze, dolazi do procesa fosforilacije, uslijed čega nastaju mono-, kao i di- i trifosfatni spojevi.

Tvar zidovudin trifosfat je supstrat virusne reverzne transkriptaze. Neizravno utječe na stvaranje virusne DNA unutar matrice nosača zidovudin DNA. Tvar ima sličnosti s timidin trifosfatom u svojoj strukturi, konkurent mu je za sintezu s enzimom. Komponenta se integrira u lanac provirusa virusne DNA, čime blokira njegov daljnji rast. Također povećava broj T4 stanica i pojačava imunološki odgovor tijela na infektivne procese.

Inhibitorna svojstva zidovudina protiv reverzne transkriptaze HIV-a su približno 100-300 puta veća od njegovih inhibitornih svojstava protiv ljudske DNA polimeraze.

In vitro ispitivanja su pokazala da je upotreba kombinacije 3 nukleozidnih analoga ili 2 nukleozidna analoga zajedno s inhibitorom proteaze učinkovitija u suzbijanju citopatogenih svojstava izazvanih HIV-om nego monoterapija ili kombinacija 2 lijeka.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetika

Aktivni sastojak se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, s bioraspoloživošću od 60-70%. Vršne razine u plazmi nakon uzimanja kapsule od 5 mg/kg svaka 4 sata iznose 1,9 μg/l. Lijeku je potrebno 0,5-1,5 sati da postigne vršnu koncentraciju u serumu.

Supstanca prolazi kroz krvno-možgansku barijeru (KMB), a njezine prosječne vrijednosti u cerebrospinalnoj tekućini iznose približno 24% koncentracije u plazmi. Također prolazi kroz placentu i opaža se u fetalnoj krvi i amnionskoj tekućini. Sinteza s proteinima iznosi 30-38%.

Proces konjugacije s glukuronskom kiselinom odvija se unutar jetre. Glavni produkt razgradnje je 5-glukuronil azidotimidin, koji se izlučuje putem bubrega i nema antivirusna svojstva. Zidovudin se izlučuje putem bubrega - 30% tvari izlučuje se nepromijenjeno, a dodatnih 50-80% izlučuje se u obliku glukuronida.

Poluvrijeme eliminacije aktivnog sastojka iz seruma, uz zdravu bubrežnu funkciju, iznosi oko 1 sat (za odrasle), a u slučaju bubrežne disfunkcije (s vrijednošću CC manjom od 30 ml/minuta), iznosi 1,4-2,9 sati. U djece u dobi od 2 tjedna/13 godina, to razdoblje je oko 1-1,8 sati, a u adolescenata u dobi od 13-14 godina, to je oko 3 sata. U novorođenčadi čije su majke uzimale lijek, ta brojka je približno 13 sati.

Lijek se ne akumulira u tijelu. Kod osoba koje pate od zatajenja jetre ili ciroze, akumulacija se može primijetiti zbog smanjenja intenziteta procesa sinteze s glukuronskom kiselinom. U bolesnika s bubrežnim zatajenjem mogu se akumulirati produkti raspada (konjugati s glukuronskom kiselinom), što povećava vjerojatnost razvoja toksičnog učinka.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Doziranje i administracija

Tijek liječenja treba nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju HIV-a.

Djeca tjelesne težine 30+ kg, kao i odrasli, moraju uzimati 500-600 mg (u 2 doze) lijeka dnevno. Lijek treba kombinirati s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Kako bi se osigurala upotreba cijele doze lijeka, potrebno je progutati kapsulu cijelu, bez žvakanja ili otvaranja. Ako pacijent ne može progutati cijelu kapsulu, dopušteno ju je otvoriti, a zatim sadržaj pomiješati s hranom ili tekućinom (taj dio se mora pojesti/popiti odmah nakon otvaranja kapsule).

Za djecu tjelesne težine 21-30 kg, doza je 200 mg dva puta dnevno (također u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Za djecu tjelesne težine 14-21 kg, doza je 100 mg ujutro, zatim 200 mg prije spavanja.

Za djecu težine 8-14 kg, 100 mg lijeka se propisuje dva puta dnevno.

Za djecu tjelesne težine manje od 8 kg koja ne mogu progutati cijelu kapsulu, lijek se propisuje u obliku oralne otopine.

Kako bi se spriječio prijenos virusa s majke na fetus - za trudnice (starije od 14 tjedana), dnevna doza je 500 mg (100 mg 5 puta dnevno) lijeka oralno (liječenje u ovom načinu traje do poroda). Tijekom poroda, zidovudin u obliku infuzijske otopine primjenjuje se brzinom od 2 mg/kg tijekom 1 sata, a zatim brzinom od 1 mg/kg/sat cijelo vrijeme do trenutka rezanja pupčane vrpce.

Za novorođenčad se lijek propisuje kao oralna otopina u količini od 2 mg/kg svakih 6 sati (početi 12 sati nakon rođenja i nastaviti dok dijete ne navrši 6 tjedana). Ako je oralna primjena lijeka nemoguća, djetetu se intravenski daje infuzijska otopina unutar pola sata - 1,5 mg/kg svakih 6 sati.

Ako se planira carski rez, infuziju treba započeti 4 sata prije operacije. Ako započne lažni trud, infuziju lijeka treba prekinuti.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Koristite Zidovudina tijekom trudnoće

Dokazano je da lijek može prodrijeti kroz ljudsku placentu. Budući da postoje ograničeni podaci o primjeni zidovudina kod trudnica, dopušteno ga je uzimati tijekom trudnoće do 14 tjedana samo ako potencijalna korist za ženu nadmašuje vjerojatnost štetnih učinaka na fetus.

Postoje izvješća o umjerenom prolaznom porastu razine laktata u serumu. To može biti posljedica mitohondrijalne disfunkcije koja se javlja kod dojenčadi i novorođenčadi izloženih nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze in utero ili pri rođenju. Međutim, nema podataka o kliničkom značaju ovog nalaza.

Također postoje izolirani podaci o razvojnim kašnjenjima i raznim neurološkim patologijama. Međutim, odnos između tih poremećaja i djelovanja nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze tijekom intrauterinog razvoja ili pri rođenju nije utvrđen. Ove informacije ne utječu na trenutne preporuke za primjenu antiretrovirusnih lijekova kod trudnica (za sprječavanje vertikalnog prijenosa HIV infekcije).

Kontraindikacije

Među kontraindikacijama lijeka:

• prisutnost preosjetljivosti na zidovudin ili druge komponente lijeka;
• pretjerano nizak broj neutrofila (manje od 0,75 x 10 9/L) ili abnormalno niske razine hemoglobina u krvi (manje od 7,5 g/dL ili 4,65 mmol/L);
• prisutnost hiperbilirubinemije kod novorođenčeta, koja zahtijeva dodatne metode liječenja osim fototerapije, ili kada se razina transaminaza poveća 5+ puta iznad normale.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Nuspojave Zidovudina

Kao rezultat upotrebe lijeka mogu se razviti sljedeće nuspojave:

• kardiovaskularni sustav: bol u prsima, snažan rad srca i razvoj kardiomiopatije;
• organi limfnog i hematopoetskog sustava: razvoj trombocitopenije, leukopenije, neutropenije ili pancitopenije (s hipoplazijom koštane srži);
• organi živčanog sustava: vrtoglavica s glavoboljama, osjećaj pospanosti ili, naprotiv, nesanica, pogoršanje mentalne aktivnosti, razvoj napadaja, parestezije ili tremora. Osim toga, mogu se pojaviti halucinacije, zbunjenost, psihomotorna agitacija i problemi s dikcijom, razvoj encefalopatije ili ataksije, kao i komatozno stanje;
• mentalni poremećaji: razvoj depresije ili anksioznosti;
• organi prsne kosti s medijastinumom i dišnim sustavom: pojava kašlja ili dispneje;
• Gastrointestinalni organi: bol u trbuhu, mučnina, proljev, povraćanje i nadutost. Osim toga, dispeptički simptomi, pigmentacija oralne sluznice, problemi s gutanjem, poremećaji okusnih pupoljaka i razvoj gastritisa ili pankreatitisa;
• organi probavnog sustava: prolazno povećanje aktivnosti jetrenih enzima, razvoj žutice, hiperbilirubinemije, hepatitisa, a također i disfunkcija jetre (na primjer, teška hepatomegalija sa steatozom);
• organi mokraćnog sustava: povećana koncentracija kreatinina i uree u krvi, a uz to i povećano mokrenje;
• mišićno-koštani sustav i vezivno tkivo: razvoj miopatije ili mialgije;
• metabolički procesi: razvoj anoreksije, laktične acidoze ili hiperlaktatemije, a uz to i nakupljanje/preraspodjela masnih rezervi u tijelu;
• mliječne žlijezde i organi reproduktivnog sustava: razvoj ginekomastije;
• organi imunološkog sustava, potkožno tkivo i koža: manifestacije netolerancije - svrbež, osip, angioedem, ćelavost, hiperemija i fotosenzitivnost, kao i urtikarija, jako znojenje, kao i pigmentacija noktiju i kože;
• drugi: povećani umor, osjećaj malaksalosti, razvoj vrućice, zimice, astenije, a uz to i sindrom sličan gripi, kao i pojava opće boli.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Predozirati

Nema specifičnih manifestacija predoziranja lijekovima - obično se manifestira u obliku simptoma nuspojave (glavobolje, jaki umor, povraćanje; ponekad se javljaju hematološke promjene). Postoje informacije o primjeni lijekova u nepoznatim količinama, kod kojih je razina aktivne tvari u krvi premašila potrebne terapijske koncentracije za 16+ puta, ali to nije uzrokovalo nikakve biokemijske, medicinske ili hematološke komplikacije.

U slučaju predoziranja lijekovima, potreban je temeljit pregled pacijenta kako bi se utvrdili mogući simptomi trovanja, a zatim propisala potrebna potporna terapija.

Postupci peritonealne dijalize i hemodijalize imaju mali učinak na izlučivanje zidovudina, ali povećavaju izlučivanje njegovih produkata razgradnje glukuronida.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interakcije s drugim lijekovima

Izlučivanje zidovudina odvija se prvenstveno procesom konjugacije u jetri, pretvarajući ga u neaktivni produkt razgradnje glukuronida. Aktivni sastojci koji se eliminiraju metabolizmom u jetri mogu inhibirati metabolizam zidovudina.

Nema podataka o učinku zidovudina na farmakokinetička svojstva atovakona, ali treba uzeti u obzir da potonji može smanjiti brzinu metabolizma zidovudina u odnosu na njegov produkt razgradnje glukuronida (AUC komponente povećava se za 33%, ali maksimalna koncentracija glukuronida u plazmi smanjuje se za 19%). Uz dnevnu dozu atovakona od 500 ili 600 mg koja se uzima tijekom 3 tjedna, u liječenju akutne pneumonije uzrokovane Pneumocystis carinii, učestalost nuspojava se individualno povećava. To je zbog povećane razine zidovudina u krvnoj plazmi. Kod dugotrajnog liječenja atovakonom potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenta.

Klaritromicin može smanjiti apsorpciju zidovudina, zbog čega je potreban razmak od 2 sata između uzimanja ovih lijekova.

U kombinaciji s lamivudinom dolazi do umjerenog porasta vršnih razina zidovudina (za 28%), ali bez značajnih promjena u vrijednostima AUC-a. Zidovudin ne utječe na farmakokinetička svojstva lamivudina.

Postoje informacije o smanjenim razinama fenitoina u krvi kod pojedinačnih pacijenata (kada se koristi u kombinaciji sa zidovudinom), iako postoje i informacije da je jedan pacijent imao, naprotiv, povišene vrijednosti. Kao rezultat toga, u slučaju istodobne primjene ovih lijekova, potrebno je pažljivo pratiti vrijednosti fenitoina.

U kombinaciji s metadonom, valproičnom kiselinom ili flukonazolom, AUC zidovudina se povećava s odgovarajućim smanjenjem koeficijenta klirensa. Budući da su informacije ograničene, klinički značaj ove činjenice nije poznat. Pacijenta treba pomno pratiti kako bi se pravovremeno otkrila prisutnost simptoma toksičnosti zidovudina.

Kada se zidovudin koristi kao dio kombinirane terapije za HIV, uočeno je pogoršanje simptoma anemije, što je povezano s primjenom ribavirina (iako točan mehanizam ove činjenice još uvijek nije jasan). Stoga se ne preporučuje kombiniranje ovih lijekova. Liječnik će morati propisati alternativni analog za kombinirano antiretrovirusno liječenje (ako je takvo već započeto) umjesto zidovudina. Ova je mjera posebno važna za osobe s anamnezom anemije uzrokovane uzimanjem zidovudina.

Ograničeni podaci ukazuju na to da probenecid može produžiti poluvrijeme eliminacije i AUC zidovudina, a također može smanjiti glukuronidaciju. Probenecid smanjuje bubrežno izlučivanje glukuronida (i moguće zidovudina).

Prema ograničenim podacima, kombinacija s rifampicinom smanjuje AUC zidovudina za približno 48%±34%, ali klinički značaj te činjenice nije mogao biti utvrđen.

Kada se koristi u kombinaciji sa stavudinom, moguća je inhibicija procesa fosforilacije ove tvari unutar stanica. Zbog toga se ne preporučuje primjena ovih lijekova u kombinaciji.

Druge interakcije: Mnogi aktivni sastojci (uključujući morfin s kodeinom i metadonom, ketoprofen, aspirin i naproksen s indometacinom, kao i lorazepam, dapson, oksazepam, klofibrat i cimetidin s izoprinozinom (i drugim lijekovima)) mogu utjecati na metabolizam zidovudina kompetitivnom inhibicijom glukuronidacije ili izravnom inhibicijom mikrosomalnog metabolizma u jetri. Stoga treba uzeti u obzir mogući učinak kombinirane primjene ovih lijekova, posebno tijekom kroničnog liječenja.

Istodobna primjena (uglavnom u akutnim slučajevima) s mijelosupresivnim ili nefrotoksičnim lijekovima (na primjer, dapson, biseptol i sistemski pentamidin, kao i flucitozin, interferon i amfotericin s vinkristinom, kao i ganciklovir i doksorubicin s vinblastinom) može uzrokovati pojačanje negativnih svojstava zidovudina. Ako se ovi lijekovi moraju koristiti istodobno, potrebno je pažljivo praćenje bubrežne funkcije i hematoloških parametara. Ako je potrebno, dozu oba lijeka ili jednog od njih treba smanjiti.

Budući da pacijenti koji uzimaju zidovudin mogu razviti oportunističke infekcije, ponekad se za profilaksu propisuju antimikrobni lijekovi. To uključuje pirimetamin, kotrimoksazol i aciklovir s pentamidinom (u obliku aerosola). Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da kombinacija ovih lijekova ne povećava učestalost nuspojava zidovudina.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Uvjeti skladištenja

Lijek se mora čuvati u uvjetima prikladnim za lijekove, izvan dohvata djece. Temperatura ne smije prelaziti 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Rok trajanja

Zidovudin se smije koristiti 2 godine od datuma puštanja lijeka u promet.

[ 38 ]