Poremećaj metabolizma metionina

Brojni defekti u metabolizmu metionina dovode do nakupljanja homocisteina (i njegovog dimera, homocistina) s negativnim učincima, uključujući sklonost trombozi, dislokaciji leće te poremećajima živčanog sustava i skeleta.

Homocistein je međuproduktni metabolit metionina; ili se remetilira u metionin ili se kombinira sa serinom u kaskadi transsulfuracije u cistationin, a zatim u cistein. Cistein se zatim metabolizira u sulfit, taurin i glutation. Različiti defekti u remetilaciji ili transsulfuraciji mogu dovesti do nakupljanja homocisteina, što je uzrok bolesti.

Prvi korak u metabolizmu metionina je njegova pretvorba u adenozilmetionin; za to je potreban enzim metionin adenoziltransferaza. Nedostatak ovog enzima rezultira povišenim razinama metionina koje nisu klinički značajne, osim što rezultiraju lažno pozitivnim rezultatima u probiru novorođenčadi na homocistinuriju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klasična homocistinurija

Homocistinurija je poremećaj koji nastaje zbog nedostatka cistationin beta sintetaze, koja katalizira stvaranje cistationa iz homocisteina i serina, a nasljeđuje se autosomno recesivnim putem. Homocistein se nakuplja i dimerizira stvarajući homocistein disulfid, koji se izlučuje urinom. Budući da remetilacija nije oštećena, dio viška homocisteina pretvara se u metionin, koji se nakuplja u krvi. Višak homocisteina predisponira trombozu i ima negativan učinak na vezivno tkivo (vjerojatno djelovanjem na fibrilin), posebno oči i kostur; negativni učinci na živčani sustav mogu biti posljedica tromboze i izravne izloženosti.

Arterijska i venska tromboembolija može se pojaviti u bilo kojoj dobi. Mnogi imaju ektopiju lentis (subluksaciju leće), mentalnu retardaciju i osteoporozu. Pacijenti mogu imati Marfanov fenotip iako obično nisu visoki.

Dijagnoza se postavlja neonatalnim probirom na povišeni serumski metionin; povišeni homocistein u plazmi potvrđuje dijagnozu. Koriste se i enzimski testovi u kožnim fibroblastima. Liječenje uključuje dijetu s niskim udjelom metionina plus visoku dozu piridoksina (kofaktora za cistationin sintetazu) 100-500 mg oralno jednom dnevno. Budući da otprilike polovica pacijenata reagira samo na visoke doze piridoksina, neki kliničari ne ograničavaju metionin kod ovih pacijenata. Betain (trimetilglicin), koji pojačava remetilaciju, također može pomoći u snižavanju homocisteina; doza je 100-120 mg/kg oralno dva puta dnevno. Također se daje folna kiselina 500-1000 mcg jednom dnevno. Intelektualni razvoj je normalan ili gotovo normalan kada se liječenje započne rano.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Drugi oblici homocistinurije

Različiti defekti u procesu remetilacije mogu dovesti do homocistinurije. Defekti uključuju nedostatke metionin sintaze (MS) i MC reduktaze (MCP), neadekvatan unos metilkobalamina i adenozilkobalamina te nedostatak metilentetrahidrofolat reduktaze (MTHFR, koja je potrebna za stvaranje 5-metilentetrahidrofolata, koji je neophodan za djelovanje metionin sintaze). Budući da metionin nije povišen u ovim oblicima homocistinurije, oni se ne otkrivaju neonatalnim probirom.

Simptomi su slični onima kod drugih oblika homocistinurije. Osim toga, nedostatak MS i MCP-a povezan je s neurološkim oštećenjem i megaloblastičnom anemijom. Kliničke manifestacije nedostatka MTHFR-a variraju, uključujući mentalnu retardaciju, psihozu, slabost, ataksiju i spasticitet.

Dijagnoza MS i nedostatka MSR-a sugerira se prisutnošću homocistinurije i megaloblastne anemije, a potvrđuje se DNK testiranjem. U prisutnosti defekata kobalamina, uočavaju se interregionalna anemija i metilmalonska acidemija. Nedostatak MTHFR-a dijagnosticira se DNK testiranjem.

Nadomjesna terapija provodi se hidroksikobalaminom 1 mg intramuskularno jednom dnevno (kod pacijenata s defektom MS, MCP i kobalamina) i folnom kiselinom u dozama kao za klasičnu homocistinuriju.

Cistationinurija

Ovu bolest uzrokuje nedostatak cistationaze, koja pretvara cistationin u cistin. Nakupljanje cistationina dovodi do povećanog izlučivanja u urinu, ali nema kliničkih manifestacija.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Nedostatak sulfit oksidaze

Sulfit oksidaza pretvara sulfit u sulfat u završnom koraku razgradnje cisteina i metionina; za to je potreban kofaktor molibden. Nedostatak enzima ili kofaktora uzrokuje slične kliničke manifestacije; oboje se nasljeđuje autosomno recesivno. U najtežim oblicima, kliničke manifestacije se razvijaju u neonatalnom razdoblju i uključuju napadaje, hipotoniju i mioklonus, što napreduje do rane smrti. Pacijenti s blažim oblicima mogu razviti kliničke manifestacije koje nalikuju cerebralnoj paralizi i mogu imati koreiformne pokrete. Dijagnoza se sugerira povišenim sulfitom u urinu i potvrđuje mjerenjem razine enzima u fibroblastima i razine kofaktora u tkivu jetre. Liječenje je potporno.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]