Vazodilatatori: nitroglicerin i natrijev nitroprusid

Nitrovazodilatatori su skupina lijekova koji imaju vazodilatacijski učinak, a međusobno se razlikuju po kemijskoj strukturi i primarnom mjestu djelovanja. Ujedinjuje ih mehanizam djelovanja: pri primjeni svih nitrovazodilatatora u tijelu se stvara dušikov oksid koji određuje farmakološku aktivnost tih lijekova. U anesteziologiji se tradicionalno koriste dva lijeka ove skupine: nitroglicerin i natrijev nitroprusid. U terapijskoj praksi koriste se i drugi nitrovazodilatatori (izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, molsidomin).

Nitroglicerin je lažni ester glicerola i dušične kiseline. Strogo govoreći, izraz "nitroglicerin" nije sasvim točan, budući da tvar nije pravi nitro spoj (s osnovnom strukturom C-N02), već nitrat, tj. gliceril trinitrat. Ovaj lijek, koji je 1846. sintetizirao Sobrero, proširio se u kliničkoj praksi za ublažavanje napadaja angine pektoris i tek se relativno nedavno koristi za korekciju hipertenzije.

Natrijev nitroprusid se koristi kao sredstvo za kratkotrajnu kontrolu teških hipertenzivnih reakcija od sredine 1950-ih, iako je natrijev nitroprusid sintetiziran još 1850. godine.

Nitroglicerin i natrijev nitroprusid: mjesto u terapiji

Nitroglicerin se široko koristi u anesteziološkoj praksi tijekom CABG operacija i u postoperativnom razdoblju za korekciju hipertenzije, kontrolirane hipotenzije, u liječenju sindroma niskog srčanog minutnog volumena u bolesnika s koronarnom bolešću srca te za korekciju ishemije miokarda tijekom CABG-a.

Za korekciju povišenog krvnog tlaka tijekom anestezije, nitroglicerin se koristi kao 1%-tna otopina pod jezik (1-4 kapi, 0,15-0,6 mg) ili intravenska infuzija u dozama od 1-2 mg/h (17-33 mcg/min) ili 1-3 mcg/kg/min. Trajanje djelovanja kod sublingvalne primjene je oko 9 minuta, kod intravenske primjene - 11-13 minuta. Primjena nitroglicerina u dozi od 1-4 kapi pod jezik ili u nos u početku je popraćena kratkotrajnim porastom krvnog tlaka za 17 ± 5 mm Hg. Zatim se opaža smanjenje sistolnog krvnog tlaka, koje u 3. minuti iznosi 17%; dijastolni krvni tlak smanjuje se za 8%, a srednji krvni tlak - za 16% početne vrijednosti. U tom slučaju dolazi do smanjenja udarnog volumena (SV) i mejnog protoka zraka (MEF) za 29%, rada lijeve klijetke (LVW) - za 36%, CVP-a - za 37%, te smanjenja tlaka u plućnoj arteriji (PAP). Do 9. minute hemodinamski parametri se vraćaju na početne vrijednosti. Izraženiji hipotenzivni učinak postiže se jednokratnom intravenskom primjenom ili infuzijom u dozi od 2 mg/h (33 mcg/min). Sniženje sistoličkog krvnog tlaka iznosi oko 26%, srednjeg krvnog tlaka - 22% početne vrijednosti. Istodobno sa smanjenjem krvnog tlaka dolazi do značajnog smanjenja CVP-a (otprilike 37%), plućnog vaskularnog otpora smanjuje se za 36%, a mase lijeve klijetke (LVT) za 44%. Do 11-13. minute nakon završetka infuzije hemodinamski parametri se ne razlikuju od početnih i, za razliku od natrijevog nitroprusida, ne postoji tendencija izrazitog porasta krvnog tlaka. Interna "flebotomija" s infuzijom nitroglicerina u dozi od 17 mcg/min iznosi 437 ± 128 ml. To može objasniti pozitivan učinak nitroglicerina kod nekih bolesnika u liječenju akutnog zatajenja lijeve klijetke s plućnim edemom.

Infuzija malih doza nitroglicerina (2-5 mcg/min) uz istovremenu infuziju dopamina (200 mcg/min) i nadoknadu volumena cirkulirajuće krvi prilično je učinkovita metoda liječenja sindroma niskog srčanog minutnog volumena u bolesnika s koronarnom bolešću srca. Dinamika funkcije miokarda uvelike je određena njegovim početnim stanjem, intenzitetom diskinezije, tj. stanjem kontraktilnosti. U bolesnika s intaktnim miokardom ili blagom diskinezijom, primjena nitroglicerina ne dovodi do značajne promjene njegove funkcije. Istodobno, u bolesnika s umjerenom diskinezijom, kao i s teškim oštećenjem kontraktilnosti miokarda, primjena nitroglicerina može dovesti do još većeg pogoršanja kontraktilnosti i hemodinamskih parametara. Stoga, ako se sumnja na kontraktilnost miokarda, kod kardiogenog šoka zbog infarkta, nitroglicerin treba koristiti s oprezom ili ga potpuno napustiti. Profilaktička primjena nitroglicerina tijekom operacije ne pruža zaštitni antiishemijski učinak.

Primjena nitroglicerina u bolesnika s hipovolemijom (tijekom operacija na velikim glavnim krvnim žilama) dovodi do značajnog smanjenja SV. Za održavanje volemije potrebna je infuzija velikih volumena tekućine, zbog čega je u postoperativnom razdoblju, na pozadini obnavljanja venskog tonusa, moguć razvoj teške hipervolemije i povezanih komplikacija.

U nizu situacija (kada je torakalna aorta stegnuta, tijekom buđenja i ekstubacije), primjena nitroglicerina za snižavanje krvnog tlaka često je neučinkovita i anesteziolog se mora poslužiti drugim antihipertenzivnim lijekovima (natrijev nitroprusid, nimodipin itd.).

Natrijev nitroprusid je snažan i učinkovit hipotenzivni lijek, široko korišten za korekciju hipertenzije tijekom anestezije i operacije, tijekom buđenja i ekstubacije pacijenata te u postoperativnom razdoblju. Natrijev nitroprusid može se koristiti i za liječenje akutnog zatajenja srca, posebno sa znakovima početnog plućnog edema, hipertenzije komplicirane akutnim zatajenjem srca. Iznimno brz početak (unutar 1-1,5 min) i kratko trajanje djelovanja omogućuju dobru kontroliranost lijeka. Infuzija natrijevog nitroprusida u dozi od 1-6 mcg/kg/min uzrokuje brzo (unutar 1-3 min) smanjenje krvnog tlaka za 22-24%, TPR - za 20-25% početnih vrijednosti (u usporedbi sa smanjenjem od 12-13% uočenim pri korištenju NG). Također, smanjuju se PAP (za 30%), potrošnja kisika miokarda (za 27%), kao i MEF i SV (na početnu vrijednost). Lijek brzo normalizira krvni tlak, udarni volumen, mefni volumen i desnu cijev bez značajnih promjena u indeksima kontraktilnosti miokarda, dp/dt (maksimalna brzina porasta tlaka u aorti) i Q (omjer trajanja razdoblja izbacivanja (LVET) i razdoblja prije izbacivanja - PEP). Nakon početka maksimalno potrebnog učinka, primjena natrijevog nitroprusida se prekida ili se doza smanjuje, prilagođavajući brzinu infuzije kako bi se krvni tlak održao na željenoj razini.

U usporedbi s nitroglicerinom, natrijev nitroprusid je učinkovitiji i preferirani je lijek za korekciju krvnog tlaka tijekom unakrsnog klempanja torakalne aorte tijekom operacija aneurizme silazne aorte. Natrijev nitroprusid smatra se lijekom izbora za stabilizaciju krvnog tlaka u bolesnika s disecirajućom aneurizmom torakalne aorte. U tim slučajevima, doza natrijevog nitroprusida se prilagođava kako bi se stabilizirao sistolični krvni tlak na 100-120 mm Hg kako bi se spriječila daljnja disekcija aorte tijekom pripreme pacijenta za operaciju. Budući da lijek uzrokuje povećanje brzine izbacivanja LV (skraćivanje LVET-a) i često razvoj tahikardije, često se koristi u kombinaciji s beta-blokatorima (propranolol intravenski, počevši s 0,5 mg, a zatim 1 mg svakih 5 minuta dok se pulsni tlak ne smanji na 60 mm Hg; esmolol, labetalol), kao i s antagonistima kalcija (nifedipin, nimodipin).

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Za razliku od antagonista kalcija i beta-blokatora, čije je mjesto primjene površina stanične membrane, organski nitrati djeluju unutarstanično. Mehanizam djelovanja svih nitrovazodilatatora je povećanje sadržaja dušikovog oksida u stanicama glatkih mišića krvnih žila. Dušikov oksid ima snažan vazodilatacijski učinak (endotelni relaksirajući faktor). Kratko trajanje njegovog djelovanja (T1/2 je manji od 5 sekundi) određuje kratkotrajno djelovanje nitrovazodilatatora. U stanici dušikov oksid aktivira gvanilat ciklazu, enzim koji osigurava sintezu cGMP-a. Ovaj enzim kontrolira fosforilaciju niza proteina uključenih u regulaciju frakcije slobodnog unutarstaničnog kalcija i kontrakciju glatkih mišića.

Nitroglicerin, za razliku od natrijevog nitroprusida, koji je miješani vazodilatator, ima pretežno venodilatacijski učinak. Ta je razlika posljedica činjenice da se nitroglicerin enzimskim putem razgrađuje u aktivnu komponentu, dušikov oksid. Razgradnja natrijevog nitroprusida u dušikov oksid događa se spontano. U nekim dijelovima vaskularnog korita, posebno u distalnim arterijama i arteriolama, postoji relativno mala količina enzima potrebna za razgradnju nitroglicerina, pa je učinak nitroglicerina na arteriolarno korito znatno manje izražen nego kod natrijevog nitroprusida i javlja se pri primjeni velikih doza. Pri koncentraciji nitroglicerina u plazmi od oko 1-2 ng/ml uzrokuje venodilataciju, a pri koncentraciji iznad 3 ng/ml uzrokuje širenje i venskog i arterijskog korita.

Glavni terapijski učinci nitroglicerina posljedica su opuštanja glatkih mišića, uglavnom krvnih žila. Također ima opuštajući učinak na glatke mišiće bronha, maternice, mjehura, crijeva i žučnih vodova.

Nitroglicerin ima izražen antianginalni (antiishemijski) učinak, a u velikim dozama i antihipertenzivni učinak.

Poznato je da kod pacijenata s koronarnom bolešću srca svako povećanje potrošnje kisika u miokardu (tjelesni napor, emocionalna reakcija) neizbježno dovodi do hipoksije miokarda i time razvoja napada angine pektoris. Poremećaj opskrbe krvlju miokarda zauzvrat dovodi do smanjenja njegove kontraktilnosti. U tom slučaju, u pravilu, primjećuje se porast završnog dijastoličkog tlaka lijeve klijetke (LVEDP) zbog povećanja rezidualnog volumena krvi u šupljini lijeve klijetke na kraju sistole. Taj se volumen značajno povećava na kraju dijastole zbog dotoka krvi. S porastom LVEDP-a povećava se i tlak na stijenku lijeve klijetke, što dodatno narušava prehranu srčanog mišića zbog kompresije arteriola. Štoviše, otpor u koronarnim arterijama progresivno se povećava od epikarda do endokarda. Nedovoljna opskrba krvlju subendokardijalnih slojeva miokarda dovodi do razvoja metaboličke acidoze i smanjenja kontraktilnosti. Putem baroreceptora, tijelo pokušava ispraviti situaciju povećanjem tonusa simpatičkog živčanog sustava, što dovodi do razvoja tahikardije i povećane kontraktilnosti, iako samo u vanjskim slojevima miokarda, čija opskrba krvlju ostaje manje-više adekvatna. To uzrokuje neravnomjernu kontrakciju endokardijalnih i epikardijalnih slojeva miokarda, što dodatno narušava njegovu kontraktilnost. Tako se razvija svojevrsni začarani krug.

Nitroglicerin uzrokuje taloženje krvi u velikim kapacitivnim žilama, što smanjuje venski povratak i predopterećenje srca. U tom slučaju dolazi do izraženijeg smanjenja LVEDP-a u usporedbi s dijastoličkim tlakom u aorti. Smanjenje LVEDP-a dovodi do smanjenja kompresije koronarnih žila subendokardijalne zone miokarda tkivima, što je popraćeno smanjenjem potrošnje kisika miokardom i poboljšanjem protoka krvi subendokardijalne zone miokarda. Ovaj mehanizam objašnjava njegov antianginalni učinak tijekom razvoja napada angine pektoris.

Nitroglicerin može povećati dostavu kisika u zone miokardijalne ishemije širenjem koronarnih arterija, kolaterala i uklanjanjem spazma koronarnih arterija. Studije na izoliranim koronarnim arterijama pokazuju da, za razliku od adenozina (potentnog arterijskog vazodilatatora), nitroglicerin u visokim dozama (8-32 mcg/kg) uzrokuje opuštanje glatkih mišića velikih koronarnih arterija (ali ne i koronarnih arteriola), potiskujući koronarnu autoregulaciju, što se vidi po povećanju koronarnog protoka krvi i zasićenosti hemoglobina kisikom u krvi koronarnog sinusa. Nakon prestanka infuzije nitroglicerina i smanjenja koncentracije nitrata u krvi, opaža se smanjenje koronarnog protoka krvi ispod početne razine i normalizacija zasićenosti hemoglobina u krvi koronarnog sinusa. Međutim, smanjenje intravaskularnog volumena u bolesnika s normalnim ili blago povećanim LVEDP-om, pretjerano smanjenje krvnog tlaka i CO može dovesti do smanjenja koronarnog perfuzijskog tlaka i pogoršanja miokardijalne ishemije, budući da je miokardijalni protok krvi više ovisan o perfuzijskom tlaku.

Nitroglicerin širi plućne žile i uzrokuje povećanje protoka krvi u plućima sa smanjenjem PaO2 za 30% početne vrijednosti.

Nitroglicerin širi moždane žile i remeti autoregulaciju cerebralnog protoka krvi. Povećani intrakranijalni volumen može uzrokovati povišeni intrakranijalni tlak.

Svi nitrovazodilatatori inhibiraju ADP-om i adrenalinom induciranu agregaciju trombocita te smanjuju razinu faktora 4 trombocita.

Natrijev nitroprusid izravno utječe na glatke mišiće krvnih žila, uzrokujući širenje arterija i vena. Za razliku od nitroglicerina, natrijev nitroprusid nema antianginalni učinak. Smanjuje opskrbu miokarda kisikom, može uzrokovati smanjenje protoka krvi u miokardu u područjima ishemije miokarda u bolesnika s koronarnom bolešću srca i povećanje ST segmenta u bolesnika s infarktom miokarda.

Natrijev nitroprusid uzrokuje cerebralnu vazodilataciju, remeti autoregulaciju cerebralnog protoka krvi te povećava intrakranijski tlak i tlak cerebrospinalne tekućine, što dodatno remeti perfuziju leđne moždine. Poput nitroglicerina, uzrokuje plućnu vazodilataciju i izraženo intrapulmonalno shuntiranje krvi sa smanjenjem PaO2 za 30-40% početne vrijednosti. Stoga, prilikom upotrebe natrijevog nitroprusida, posebno kod pacijenata sa zatajenjem srca, kako bi se spriječilo značajno smanjenje PaO2, treba povećati postotak kisika u udahnutoj smjesi i primijeniti pozitivan tlak na kraju izdisaja (PEEP) unutar 5-8 mm H2O.

U nekim slučajevima, uzimanje nitrata može biti povezano s razvojem tolerancije, tj. slabljenjem, a ponekad i nestankom njihovog kliničkog učinka. Mehanizam razvoja tolerancije ostaje nejasan. Ovaj fenomen ima veći klinički značaj kod redovite terapije nitratima. U prosjeku, što je koncentracija lijeka u krvi dulja i konstantnija, to je ovisnost o nitratima izraženija. Kod nekih pacijenata ovisnost o nitratima može se razviti vrlo brzo - unutar nekoliko dana ili čak sati. Na primjer, često se kod intravenske primjene nitrata na odjelima intenzivnog liječenja prvi znakovi slabljenja učinka pojavljuju već 10-12 sati nakon početka primjene.

Ovisnost o nitratima je manje-više reverzibilna pojava. Ako se razvila ovisnost o nitratu, nakon prestanka uzimanja lijeka, osjetljivost na njega se obično vraća unutar nekoliko dana.

Pokazalo se da ako je razdoblje bez djelovanja nitrata tijekom dana 6-8 sati, tada je rizik od razvoja ovisnosti relativno malen. Načelo sprječavanja razvoja ovisnosti o nitratima temelji se na ovom obrascu - metodi njihove povremene upotrebe.

Farmakokinetika

Kada se uzima oralno, nitroglicerin se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, većina se razgrađuje već tijekom prvog prolaska kroz jetru i samo vrlo mala količina ulazi u krvotok nepromijenjena. Nitroglicerin se ne veže za proteine plazme. Poput drugih organskih estera dušične kiseline, nitroglicerin podliježe nitrogenaciji glutation nitrat reduktazom, uglavnom u jetri i eritrocitima. Nastali dinitriti i mononitriti u obliku glukuronida djelomično se izlučuju iz tijela putem bubrega ili podliježu daljnjoj denitrogenaciji u glicerol. Dinitriti imaju znatno slabiji vazodilatacijski učinak od nitroglicerina. T1/2 NG je samo nekoliko minuta (2 min nakon intravenske primjene i 4,4 min nakon oralne primjene).

Natrijev nitroprusid je nestabilan spoj koji se mora primjenjivati kontinuiranom intravenskom infuzijom kako bi se postigao klinički učinak. Molekula natrijevog nitroprusida spontano se razgrađuje na 5 cijanidnih iona (CN-) i aktivnu nitrozo skupinu (N = O). Cijanidni ioni prolaze kroz tri vrste reakcija: vežu se na methemoglobin i tvore cijanmethemoglobin; pod utjecajem rodanaze u jetri i bubrezima vežu se na tiosulfat i tvore tiocijanat; kombinirajući se s citokrom oksidazom, sprječavaju oksidaciju tkiva. Tiocijanat se polako izlučuje putem bubrega. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, njegov T1/2 je 3 dana, u bolesnika s bubrežnim zatajenjem - znatno dulji.

Kontraindikacije

Lijekovi ove skupine ne smiju se koristiti u bolesnika s anemijom i teškom hipovolemijom zbog mogućnosti razvoja hipotenzije i pogoršanja ishemije miokarda.

Uvođenje NNP-a kontraindicirano je kod pacijenata s povećanim intrakranijalnim tlakom, atrofijom vidnog živca. Treba ga koristiti s oprezom kod starijih pacijenata, kao i kod onih koji pate od hipotireoze, oštećene funkcije bubrega. Uvođenje lijeka se ne preporučuje djeci i trudnicama.

Podnošljivost i nuspojave

Kod dulje upotrebe, česta nuspojava nitroglicerina je pojava glavobolja (zbog širenja moždanih žila i istezanja osjetljivih tkiva koja okružuju meningealne arterije). U anesteziološkoj praksi to nije od značajnijeg značaja, budući da se lijek koristi kod pacijenata tijekom anestezije.

Nuspojave koje se javljaju kod kratkotrajne primjene nitroglicerina i NPI uglavnom su posljedica pretjerane vazodilatacije, što dovodi do hipotenzije. U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti na ove lijekove, kao i u slučaju hipovolemije, pacijent nakon uzimanja nitrata treba zauzeti horizontalni položaj s podignutim krajem kreveta za noge kako bi se osigurao venski povratak krvi u srce.

Hipotenzija uzrokovana natrijevim nitroprusidom ponekad je popraćena kompenzacijskom tahikardijom (povećanje broja otkucaja srca je oko 20%) i povećanom aktivnošću renina

Plazma. Ovi se učinci češće opažaju u uvjetima istodobne hipovolemije. Natrijev nitroprusid uzrokuje razvoj sindroma koronarne krađe.

I nitroglicerin i natrijev nitroprusid tijekom operacija na torakoabdominalnoj aorti mogu uzrokovati razvoj sindroma krađe leđne moždine, smanjujući perfuzijski tlak u leđnoj moždini ispod razine kompresije aorte i doprinoseći njezinoj ishemiji, povećavajući učestalost neuroloških poremećaja. Stoga se ovi lijekovi ne koriste za korekciju krvnog tlaka tijekom takvih operacija. Prednost se daje inhalacijskim anesteticima (izofluran, fluorotan) u kombinaciji s antagonistima kalcija (nifedipin, nimodipin).

Povećane razine renina i kateholamina u plazmi s natrijevim nitroprusidom uzrokuju značajan porast krvnog tlaka nakon prekida njegove infuzije. Kombinirana primjena kratkodjelujućih beta-blokatora, poput esmolola, omogućuje korekciju tahikardije koja se razvija njegovom primjenom, smanjenje doze i smanjenje rizika od hipertenzije nakon prekida infuzije natrijevog nitroprusida.

Mnogo rjeđe, neželjeni učinci uzrokovani su nakupljanjem metaboličkih produkata natrijevog nitroprusida u krvi: cijanida i tiocijanata. To može biti uzrokovano produljenom infuzijom lijeka (tijekom 24 sata), njegovom primjenom u velikim dozama ili kod pacijenata s bubrežnim zatajenjem. Stanje trovanja očituje se razvojem metaboličke acidoze, aritmije i povećanog sadržaja kisika u venskoj krvi (kao posljedica nemogućnosti tkiva da apsorbiraju kisik). Rani znak trovanja je tahifilaksa (potreba za stalnim povećanjem doze lijeka kako bi se postigao željeni hipotenzivni učinak).

Liječenje trovanja cijanidom uključuje mehaničku ventilaciju čistim kisikom i intravenoznu primjenu natrijevog tiosulfata (150 mg/kg tijekom 15 min), koji oksidira hemoglobin u methemoglobin. Natrijev tiosulfat i methemoglobin aktivno vežu cijanid, smanjujući njegovu količinu u krvi dostupnu za interakciju s citokrom oksidazom. U slučajevima trovanja cijanidom koristi se i oksikobalamin, koji reagira sa slobodnim cijanidom i tvori cijanokobalamin (vitamin B12). Oksikobalamin (0,1 g u 100 ml 5%-tne otopine glukoze) primjenjuje se intravenski, zatim se polako intravenski primjenjuje otopina natrijevog tiosulfata (12,5 g u 50 ml 5%-tne otopine glukoze).

Za liječenje methemoglobinemije koja se razvija primjenom velikih doza nitrovazodilatatora koristi se 1%-tna otopina metilenskog plavog (1-2 mg/kg tijekom 5 min) koja vraća methemoglobin u hemoglobin.

Interakcija

Duboka anestezija, prethodna primjena neuroleptika, drugih antihipertenzivnih sredstava, antiadrenergičkih lijekova, Ca2+ blokatora, benzodiazepina mogu značajno pojačati hipotenzivni i vazodilatacijski učinak nitroglicerina i natrijevog nitroprusida.

Natrijev nitroprusid ne stupa u izravnu interakciju s mišićnim relaksansima, ali smanjenje protoka krvi u mišićima tijekom arterijske hipotenzije uzrokovane njime neizravno usporava razvoj NMB-a i povećava njegovo trajanje. Inhibitor fosfodiesteraze eufilin potiče povećanje koncentracije cGMP-a, čime se pojačava hipotenzivni učinak natrijevog nitroprusida.

Mjere opreza

Primjena nitroglicerina uzrokuje smanjenje PaO2 u prosjeku za 17% početne vrijednosti. Stoga je kod pacijenata s oštećenom oksigenacijskom funkcijom pluća, zatajenjem srca, kako bi se spriječilo značajno smanjenje PaO2, potrebno povećati postotak kisika u udahnutoj smjesi i koristiti PEEP unutar 5-8 mm H2O. Nitroglicerin treba s oprezom propisivati pacijentima sa sumnjom na poremećaj kontraktilnosti miokarda, pacijentima s niskim krvnim tlakom, infarktom miokarda, u stanju kardiogenog šoka, hipovolemije itd.

Infuziju lijeka treba provoditi pod izravnom (invazivnom) kontrolom krvnog tlaka zbog mogućnosti naglog pada krvnog tlaka. U slučaju naglog pada krvnog tlaka, anesteziolog treba imati pri ruci vazopresore.

[ 1 ], [ 2 ]