Agonisti alfa2-adrenoreceptora

Centralna stimulacija kardiovaskularnog sustava posredovana je simpatičkim živčanim sustavom putem adrenergičkih alfa2- i imidazolinskih receptora. Adrenergički alfa2-receptori lokalizirani su u mnogim dijelovima mozga, ali najveći broj ih je u jezgrama solitarnog trakta. Imidazolinski receptori lokalizirani su uglavnom u rostralnom ventrolateralnom dijelu produžene moždine, kao i u kromafinskim stanicama nadbubrežne medule.

Metildopa i gvanfacin imaju predominantan stimulirajući učinak na a2-adrenoreceptore. Moksonidin i rilmenidin stimuliraju uglavnom imidazolinske receptore. Među antihipertenzivnim lijekovima iz ove skupine, samo klonidin ima oblik za papenteralnu primjenu i koristi se u anesteziološkoj praksi i u pre- i postoperativnom razdoblju. Visoko selektivni stimulansi alfa2-adrenoreceptora uključuju strane agoniste alfa2-adrenoreceptora - deksmedetomidin, koji ima antihipertenzivni učinak, ali se koristi uglavnom kao sedativ tijekom anestezije (dugo vremena - samo u veterinarskoj medicini, ali ne tako davno uveden u kliničku praksu kod ljudi).

Agonisti alfa2-adrenergičkih receptora: mjesto u terapiji

Klonidin se može uspješno koristiti za ublažavanje hipertenzivnih reakcija tijekom i nakon operacije, kako bi se spriječila hiperdinamska reakcija tijela kao odgovor na stresne čimbenike (intubacija, buđenje i ekstubacija pacijenta).

Za premedikaciju, klonidin se primjenjuje oralno ili intramuskularno. Kada se klonidin primjenjuje intravenski, u početku dolazi do kratkotrajnog porasta krvnog tlaka, nakon čega slijedi dulja hipotenzija. Preporučljivo je primijeniti agoniste alfa2-adrenergičkih receptora intravenski titracijom.

Klonidin se može koristiti u perioperativnom razdoblju kao analgetska i sedativna komponenta opće anestezije. U tom slučaju, hemodinamski odgovor na trahealnu intubaciju je smanjen. Kao komponenta opće anestezije, pomaže u stabilizaciji hemodinamike, smanjuje potrebu za inhalacijskim anesteticima (za 25-50%), hipnoticima (za oko 30%) i opioidima (za 40-45%). Postoperativna primjena alfa2-agonista također smanjuje potrebu za opioidima, sprječavajući razvoj tolerancije na njih.

Zbog niza nuspojava, slabe kontrole i mogućnosti razvoja teške hipotenzije tijekom indukcije i održavanja anestezije, klonidin nije dobio široku primjenu. Međutim, u brojnim kliničkim situacijama lako se koristi u premedikacijske svrhe, kao i za pojačavanje učinaka nekih anestetika kako bi se smanjile njihove doze u fazi održavanja, kao i za ublažavanje teško liječivih epizoda intraoperativne hipertenzije. Također se koristi u postoperativnom razdoblju za ublažavanje postoperativne hipertenzije.

Klonidin se može koristiti za ublažavanje zimice u postoperativnom razdoblju.

Respiratorna depresija popraćena je miozom i nalikuje djelovanju opioida. Liječenje akutnog trovanja uključuje potporu ventilaciji, primjenu atropina ili simpatomimetika za kontrolu bradikardije i potporu volumena. Po potrebi se propisuju dopamin ili dobutamin. Za alfa2-agoniste postoji specifični antagonist - atipamezol, čija primjena brzo poništava njihove sedativne i simpatolitičke učinke.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Kao rezultat stimulacije središnjih a2-adrenoreceptora uzrokovane lijekovima ove skupine, a posebno klonidinom, dolazi do inhibicije vazomotornog centra, smanjenja simpatičkih impulsa iz središnjeg živčanog sustava i supresije aktivnosti adrenergičkih sustava na periferiji. Rezultirajući učinak je smanjenje TPR-a i, u manjoj mjeri, SV-a, što se očituje smanjenjem krvnog tlaka. Agonisti alfa2-adrenoreceptora usporavaju otkucaje srca i smanjuju težinu baroreceptorskog refleksa usmjerenog na kompenzaciju smanjenja krvnog tlaka, što je dodatni mehanizam za razvoj bradikardije. Klonidin smanjuje stvaranje i sadržaj renina u krvnoj plazmi, što također doprinosi razvoju hipotenzivnog učinka uz dugotrajnu primjenu. Unatoč smanjenju krvnog tlaka, razina bubrežnog protoka krvi se ne mijenja. Uz dugotrajnu primjenu, klonidin uzrokuje zadržavanje natrija i vode u tijelu i povećanje TCP-a, što je jedan od razloga smanjenja njegove učinkovitosti.

U visokim dozama, agonisti alfa2-adrenoreceptora aktiviraju periferne presinaptičke a2-adrenoreceptore u završecima adrenergičkih neurona, putem kojih se oslobađanje norepinefrina regulira negativnom povratnom spregom i tako uzrokuje kratkotrajno povećanje krvnog tlaka zbog vazokonstrikcije. U terapijskim dozama, presorski učinak klonidina se ne otkriva, ali u slučaju predoziranja može se razviti teška hipertenzija.

Za razliku od GHB-a i fentolamina, klonidin snižava krvni tlak bez izazivanja izražene posturalne reakcije. Klonidin također uzrokuje smanjenje intraokularnog tlaka smanjenjem sekrecije i poboljšanjem oticanja očne vodice.

Farmakološki učinci alfa2-adrenergičkih agonista nisu ograničeni samo na antihipertenzivno djelovanje. Klonidin i deksmedetomidin se također koriste zbog svojih izrazitih sedativnih, anksiolitičkih i analgetskih svojstava. Sedativni učinak povezan je s depresijom glavne adrenergičke jezgre mozga - locus ceruleus u romboidnoj jami produžene moždine. Kao rezultat supresije mehanizama adenilat ciklaze i protein kinaze, smanjuju se neuronski impulsi i oslobađanje neurotransmitera.

Klonidin ima izražen sedativni učinak i potiskuje hemodinamski odgovor tijela na stres (na primjer, hiperdinamski odgovor na intubaciju, traumatsku fazu operacije, buđenje i ekstubaciju pacijenta). Iako pokazuje sedativni učinak i potencira djelovanje anestetika, klonidin ne utječe značajno na EEG obrazac (što je vrlo važno tijekom operacija na brahiocefalnim arterijama).

Iako analgetska aktivnost klonidina nije dovoljna za postizanje perioperativne analgezije, lijek je sposoban pojačati djelovanje općih anestetika i narkotika, posebno kada se primjenjuje intratekalno. Ovaj pozitivan učinak omogućuje značajno smanjenje doza anestetika i narkotika koji se koriste tijekom opće anestezije. Važna značajka klonidina je njegova sposobnost smanjenja somatovegetativnih manifestacija apstinencijske krize od opijata i alkohola, što je vjerojatno i posljedica smanjenja središnje adrenergičke aktivnosti.

Klonidin povećava trajanje regionalne anestezije i također ima izravan učinak na postsinaptičke alfa2 receptore u dorzalnom rogu leđne moždine.

Farmakokinetika

Klonidin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Bioraspoloživost klonidina pri oralnoj primjeni u prosjeku je 75-95%. Njegova maksimalna koncentracija u plazmi postiže se nakon 3-5 sati. Lijek je 20% vezan za proteine plazme. Budući da je lipofilna tvar, lako prodire u KMB i ima veliki volumen distribucije. T1/2 klonidina je 8-12 sati i može se produžiti kod zatajenja bubrega, budući da se približno polovica lijeka izlučuje iz tijela putem bubrega nepromijenjena.

Kontraindikacije i upozorenja

Klonidin se ne smije koristiti u bolesnika s hipotenzijom, kardiogenim šokom, intrakardijalnim blokom, sindromom bolesnog sinusa. Prilikom parenteralne primjene lijeka potrebno je pažljivo pratiti razinu krvnog tlaka, što će omogućiti pravovremenu dijagnozu teške hipotenzije i pravovremenu korekciju razvijene komplikacije.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Podnošljivost i nuspojave

Klonidin pacijenti općenito dobro podnose. Prilikom njegove upotrebe, kao i kod bilo kojeg antihipertenzivnog lijeka, može se razviti pretjerana hipotenzija. Neki pacijenti razviju tešku bradikardiju, koja se može ukloniti M-antikolinergicima. Prilikom propisivanja klonidina za premedikaciju, pacijenti mogu osjetiti suha usta.

Agonisti alfa2-adrenoreceptora imaju izražen sedativni učinak, a letargija, koja se smatra nuspojavom u liječenju arterijske hipertenzije, svrha je propisivanja lijeka tijekom premedikacije. Nedostatak klonidina je njegova slaba kontroliranost, mogućnost razvoja teške hipotenzije nakon njegove primjene i tijekom indukcije i tijekom anestezije, kao i razvoj sindroma odvikavanja, koji se klinički manifestira razvojem teške hipertenzije 8-12 sati nakon njegovog prekida. To je važno uzeti u obzir u preoperativnoj pripremi pacijenata koji sustavno primaju klonidin. Sindrom odvikavanja je rijedak nakon jednokratne primjene klonidina.

Predoziranje klonidinom može biti opasno po život. Akutno trovanje uključuje prolaznu hipertenziju nakon koje slijedi hipotenzija, bradikardija, proširenje QRS kompleksa, oštećenje svijesti i respiratorna depresija.

Interakcija

Klonidin se ne smije koristiti u kombinaciji s tricikličkim antidepresivima, koji mogu oslabiti hipotenzivni učinak klonidina zbog alfa-adrenoblokirajućih svojstava tricikličkih spojeva. Slabljenje hipotenzivnog učinka klonidina opaža se i pod utjecajem nifedipina (antagonizam u učinku na unutarstanični protok kalcijevih iona).

Neuroleptici mogu pojačati sedativne i hipotenzivne učinke alfa2-agonista.