Antiaritmici

U anesteziološkoj i reanimacijskoj praksi prvenstveno se koriste antiaritmici koji imaju brzi zaustavni učinak, mogu se primijeniti parenteralno i nemaju velik broj dugoročnih nuspojava.

Poremećaji srčanog ritma prilično su česti u praksi kardioanesteziologije, a neki od njih imaju važnu prognostičku vrijednost i mogu dovesti do ozbiljnih komplikacija. Stoga je razumijevanje etiologije i liječenja poremećaja ritma koji se javljaju tijekom operacije od velike važnosti za sigurnost pacijenta. Poremećaji srčanog ritma, od kojih su najvažnije ventrikularne aritmije, mogu se razviti kod ishemije i infarkta miokarda, povećane miokardne ekscitabilnosti zbog različitih razloga, zatajenja srca, pa čak i kod previše površne anestezije i manipulacija na srcu. U potonjem slučaju, kako bi se zaustavila ventrikularna ekstrasistola, anesteziologu će možda trebati samo produbiti anesteziju i analgeziju primjenom 0,1 ili 0,2 mg fentanila.

Klinička stanja koja predisponiraju razvoj poremećaja ritma su primjena inhalacijskih anestetika, promjene u acidobaznoj i elektrolitskoj ravnoteži (hipokalemija, hipokalcemija, hipomagnezijemija, acidoza), temperaturni poremećaji (hipotermija), hipoksija. Dakle, kao rezultat intenzivnog prijenosa kalija u stanice pod utjecajem povećane razine kateholamina u plazmi, može se razviti hipokalemija, koja kod ishemije i akutnog infarkta miokarda, kao i kod zatajenja srca, doprinosi razvoju poremećaja srčanog ritma. Stoga je važno da anesteziolog identificira i liječi temeljni uzrok poremećaja ritma.

Klasifikacija antiaritmičkih lijekova (AAD). Prema najčešće korištenoj klasifikaciji Vaughana Williamsa, postoje 4 klase AAD. AAD se klasificiraju ovisno o skupu elektrofizioloških svojstava zbog kojih uzrokuju promjene u brzini depolarizacije i repolarizacije stanica srčanog provodnog sustava.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiaritmici: mjesto u terapiji

Prilikom liječenja poremećaja ritma u praksi anesteziologa, od velike je važnosti prije svega utvrditi, ako je moguće, uzrok razvoja poremećaja ritma kod pacijenta, a zatim ispravan izbor jednog ili drugog lijeka, kao i optimalnu taktiku liječenja.

Anesteziolog mora isključiti neadekvatnost anestezije, prisutnost elektrolitskog disbalansa, pojavu zatajenja srca kod pacijenta, poremećaje provođenja zbog jednog ili drugog razloga (ishemija, prekomjerna količina primijenjene kardioplegične otopine, rezidualni učinci hladne kardioplegije) i tek tada razviti taktiku liječenja.

Tijekom intrakardijalnih manipulacija tijekom operacije srca, pacijenti mogu razviti ekstrasistole, često politopične. U tim slučajevima, profilaktička primjena otopine lidokaina u kombinaciji s transfuzijom 20%-tne otopine glukoze s kalijem, tzv. "polarizirajuće" smjese, omogućuje, ako ne isključiti njihov razvoj (to je nemoguće), onda, u svakom slučaju, smanjiti rizik od razvoja fibrilacije atrija ili pojave fibrilacije atrija. Mehanizam stabilizirajućeg učinka glukoze u ovom slučaju sastoji se u povećanju sadržaja glikogena za potencijalno korištenje glukoze kao energetskog materijala, poboljšanju funkcije K+-Na+ pumpe potrebne za stabilizaciju stanične membrane, smanjenju stvaranja slobodnih radikala, pomicanju metabolizma s lipolitičkog na glikolitički, smanjenju razine slobodnih masnih kiselina i smanjenju mitohondrijske disfunkcije na minimum. Ova svojstva nadopunjuju se pozitivnim inotropnim učinkom inzulina dodanog u otopinu. Njegov pozitivni inotropni učinak ekvivalentan je infuziji dopamina u dozi od 3-4 mcg/kg/min.

Najučinkovitiji lijek za zaustavljanje paroksizmalne supraventrikularne tahikardije koja se razvija tijekom operacije je primjena kratkodjelujućeg beta-blokatora esmolola, a kod pacijenata s ishemijskom bolešću srca tijekom CABG operacije primjena adenozina, posebno kod pacijenata s hipovolemijom, budući da smanjuje potrošnju kisika u miokardu za 23%. Samo u ekstremnim slučajevima, kada je terapija lijekovima neučinkovita, koristi se defibrilacija. Ako se tijekom operacije razvije atrijska fibrilacija ili atrijski flutter (rijetko), taktika liječenja određena je razinom krvnog tlaka. Ako pacijentov krvni tlak ostane stabilan, treba korigirati ravnotežu vode i elektrolita, transfuzirati otopinu kalija ili "polarizirajuću" smjesu; ako postoje znakovi zatajenja srca, treba primijeniti digoksin. Ako krvni tlak padne, treba odmah provesti kardioverziju.

Adenozin je učinkovit kod paroksizmalnih supraventrikularnih tahikardija uzrokovanih ponovnim ulaskom impulsa, uključujući paroksizme kod pacijenata s Wolff-Parkinson-Whiteovim sindromom (WPW). Prije se adenozin smatrao lijekom izbora za hitnu terapiju paroksizmalnih supraventrikularnih tahikardija, ali trenutno se u anesteziološkoj praksi u većini slučajeva preporučuje korištenje kratkodjelujućih beta-blokatora poput esmolola, budući da primjena adenozina u te svrhe u dozama koje zaustavljaju poremećaje ritma može uzrokovati tešku hipotenziju, za čiju korekciju mogu biti potrebni vazopresori. Jednokratna primjena adenozina omogućuje utvrđivanje podrijetla tahikardije sa širokim QRS kompleksom na EKG-u (tj. ventrikularne ili supraventrikularne s oštećenom provodljivošću). U slučaju potonjeg, atrioventrikularni blok s adenozinom otkriva beta valove i omogućuje postavljanje dijagnoze.

Najučinkovitiji lijek za liječenje ventrikularnih ekstrasistola je lidokain, koji je u raširenoj anesteziološkoj praksi postao praktički jedini lijek koji se koristi za brzo i učinkovito liječenje ventrikularnih ekstrasistola. Dobar preventivni učinak kod pacijenata sa sklonošću ventrikularnim aritmijama pruža primjena lidokaina u otopini kalijevih pripravaka ili "polarizirajuće" smjese. U slučaju ventrikularnih ekstrasistola (više od 5 u minuti), multifokalnih, grupnih, potrebno je osigurati adekvatnost anestezije i, ako je potrebno, produbiti anesteziju i analgeziju primjenom 0,2-0,3 mg fentanila. U prisutnosti hipokalemije potrebno ju je korigirati transfuzijom glukozno-kalijeve smjese s inzulinom ili sporom primjenom kalijevih i magnezijevih pripravaka. Lidokain se primjenjuje u dozi od 1 mg/kg (obično 80 mg) u 20 ml fiziološke otopine, ako nema učinka, primjena lijeka se ponavlja u istoj dozi. Istodobno se u smjesu glukoze i kalija ili Ringerov laktat (500 ml) dodaje 200 mg lidokaina i primjenjuje intravenski kapanjem brzinom od 20-30 mcg/kg/min kako bi se spriječio „terapeutski vakuum“ nastao kao rezultat brze preraspodjele lijeka.

Lidokain je lijek izbora za liječenje fibrilacije truleži (VF) nakon kardioverzije. U slučaju neuspješnih pokušaja defibrilacije, prethodna intravenska primjena lidokaina u dozi od 80-100 mg uz bržu transfuziju smjese glukoze i kalija često ima dobar učinak. Lidokain se uspješno koristi za sprječavanje pojave ventrikularne aritmije tijekom intrakardijalnih operacija, manipulacija na srcu, dijagnostičkih intrakardijalnih studija itd.

Trenutno se bretilijev tosilat preporučuje kao lijek drugog izbora za liječenje VT i VF kada su protuudar i lidokain neučinkoviti, s razvojem ponovljene VF unatoč primjeni lidokaina. Može se koristiti i za perzistentne ventrikularne tahiaritmije. Međutim, u tim slučajevima beta-blokatori, posebno esmolol, mogu biti lijek izbora. Antiaritmici se koriste kao jednokratna intravenska injekcija u dozi od 5 mg/kg ili kontinuirana infuzija brzinom od 1-2 mg/70 kg/min. Bretilijev tosilat je često učinkovit kod aritmija uzrokovanih intoksikacijom glikozidima.

Amiodaron je učinkovit antiaritmik za različite poremećaje ritma, uključujući supraventrikularne i ventrikularne ekstrasistole, refraktornu supraventrikularnu tahikardiju, posebno povezanu s WPW sindromom, te fibrilaciju atrija, fibrilaciju atrija i atrijski flutter. Amiodaron je najučinkovitiji kod kroničnih aritmija. Kod atrijske fibrilacije usporava ventrikularni ritam i može vratiti sinusni ritam. Koristi se za održavanje sinusnog ritma nakon kardioverzije kod atrijske fibrilacije ili fluttera. Lijek treba uvijek koristiti s oprezom, jer čak i kratkotrajna primjena može dovesti do ozbiljne intoksikacije. U anesteziologiji se ovaj lijek praktički ne koristi uglavnom zbog dugog vremena potrebnog za postizanje učinka i dugotrajnog trajanja nuspojava. Najčešće se koristi u postoperativnom razdoblju kod pacijenata nakon kardiokirurških zahvata.

Propafenon se koristi za zaustavljanje ventrikularne ekstrasistole, paroksizmalne VT, atrijske fibrilacije, za sprječavanje recidiva, atrioventrikularne recipročne tahikardije, rekurentne supraventrikularne tahikardije (WPW sindrom). Ovaj lijek nije pronašao primjenu u anesteziološkoj praksi zbog dostupnosti drugih, učinkovitijih i brzo djelujućih lijekova.

Nibentan se koristi za prevenciju i liječenje perzistentne ventrikularne tahikardije i fibrilacije, liječenje supraventrikularnih i ventrikularnih aritmija, liječenje perzistentnih ventrikularnih tahiaritmija te liječenje akutnog ili perzistentnog atrijskog fluttera i fibrilacije. Bio je manje učinkovit u liječenju atrijske ekstrasistole. Lijek se uglavnom koristi u reanimaciji i intenzivnoj njezi.

Glavna indikacija za primjenu ibutilida je akutno razvijeni atrijalni flutter ili fibrilacija, kod kojih osigurava obnovu sinusnog ritma u 80-90% pacijenata. Glavno svojstvo koje ograničava njegovu primjenu je relativno čest aritmogeni učinak (ventrikularna aritmija tipa "pirouette" razvija se u 5%) i, u vezi s tim, potreba za praćenjem EKG-a tijekom 4 sata nakon primjene lijeka.

Ibutilid se koristi za liječenje i sprječavanje supraventrikularnih, nodalnih i ventrikularnih poremećaja ritma, posebno u slučajevima koji ne reagiraju na terapiju lidokainom. U tu svrhu lijek se primjenjuje intravenski polako u dozi od 100 mg (oko 1,5 mg/kg) u intervalima od 5 minuta dok se ne postigne učinak ili ukupna doza od 1 g, uz stalno praćenje krvnog tlaka i EKG-a. Također se koristi za liječenje atrijalnog fluttera i paroksizmalne atrijske fibrilacije. U slučaju hipotenzije ili proširenja QRS kompleksa za 50% ili više, lijek se prekida. Po potrebi se koriste vazopresori za korekciju hipotenzije. Kako bi se održala učinkovita terapijska koncentracija u plazmi (4-8 mcg/ml), lijek se primjenjuje kap po kap brzinom od 20-80 mcg/kg/min. Međutim, zbog izraženog negativnog inotropnog učinka i često uočene reakcije preosjetljivosti pacijenata na ovaj lijek, kao i dostupnosti lakše kontroliranih i manje toksičnih lijekova u anesteziološkoj praksi, koristi se relativno rijetko.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Točni mehanizmi i mjesta djelovanja mnogih antiaritmičkih lijekova još nisu u potpunosti razjašnjeni. Međutim, većina njih djeluje na sličan način. Antiaritmički lijekovi vežu se na kanale i vrata koja kontroliraju protok iona kroz membrane srčanih stanica. Kao rezultat toga, mijenjaju se brzina i trajanje faza akcijskog potencijala, a shodno tome se mijenjaju i osnovna elektrofiziološka svojstva srčanog tkiva: brzina provođenja, refraktornost i automatizam.

Tijekom faze 0 dolazi do brze depolarizacije stanične membrane zbog brzog priljeva natrijevih iona kroz kanale koji selektivno propuštaju te ione.

• Faza 1 karakterizirana je kratkim početnim razdobljem brze repolarizacije, uglavnom zbog oslobađanja kalijevih iona iz stanice.
• Faza 2 odražava razdoblje spore repolarizacije, koja se javlja uglavnom zbog sporog protoka kalcijevih iona iz izvanstaničnog prostora u stanicu kroz kalcijeve kanale.
• Faza 3 je drugo razdoblje brze repolarizacije, tijekom kojeg kalijevi ioni izlaze iz stanice.
• Faza 4 karakterizira stanje potpune repolarizacije, tijekom koje kalijevi ioni ponovno ulaze u stanicu, a natrijevi i kalcijevi ioni je napuštaju. Tijekom ove faze, sadržaj stanice, koja se automatski prazni, postupno postaje manje negativan sve dok se ne dosegne potencijal (prag) koji omogućuje brzu depolarizaciju (faza 0), a cijeli ciklus se ponavlja. Stanice koje same nisu automatske ovise o prolazu akcijskih potencijala iz drugih stanica kako bi pokrenule depolarizaciju.

Glavna karakteristika AAS klase I je njihova sposobnost blokiranja brzih natrijevih kanala. Međutim, mnogi od njih imaju i blokirajući učinak na kalijeve kanale, iako slabiji od antiaritmičkih lijekova klase III. Prema težini blokirajućeg učinka natrija i kalija, lijekovi klase I podijeljeni su u 3 podklase: IA, IB i 1C.

Antiaritmici klase IA, blokiranjem brzih natrijevih kanala, usporavaju fazu 0 akcijskog potencijala i umjereno usporavaju brzinu provođenja impulsa. Zbog blokade kalijevih kanala, akcijski potencijal i refraktornost su produljeni. Ovi elektrofiziološki učinci manifestiraju se i u atrijskom i u ventrikularnom tkivu, stoga antiaritmici klase IA imaju potencijalnu učinkovitost kod atrijskih i ventrikularnih tahiaritmija. Antiaritmici su sposobni suzbiti automatizam sinusnog čvora, što se češće manifestira u njegovoj patologiji.

Antiaritmici klase IB imaju relativno mali učinak na brze natrijeve kanale pri normalnoj frekvenciji srca i, prema tome, na brzinu provođenja. Njihov glavni učinak je smanjenje trajanja akcijskog potencijala i, kao rezultat toga, skraćivanje refraktornih razdoblja. Međutim, pri visokoj frekvenciji srca, kao i u prisutnosti ishemije, hipokalemije ili acidoze, neki antiaritmici, poput lidokaina, mogu značajno usporiti depolarizaciju i brzinu provođenja. Antiaritmici klase IB imaju mali učinak na atrije (s izuzetkom fenitoina) i stoga su korisni samo za liječenje ventrikularnih aritmija. Antiaritmici potiskuju automatizam sinusnog čvora. Dakle, lidokain je sposoban potisnuti i normalni i abnormalni automatizam, što može dovesti do asistolije kada se primjenjuje na pozadini ventrikularnog ritma bijega.

Lijekovi klase 1C karakteriziraju se izraženim učinkom na brze natrijeve kanale, budući da imaju sporu kinetiku vezanja, što određuje značajno usporavanje brzine provođenja čak i pri normalnim otkucajima srca. Učinak ovih lijekova na repolarizaciju je beznačajan. Antiaritmici klase 1C imaju usporediv učinak na atrijsko i ventrikularno tkivo te su korisni kod atrijskih i ventrikularnih tahiaritmija. Antiaritmici potiskuju automatizam sinusnog čvora. Za razliku od drugih antiaritmika klase 1C, propafenon doprinosi blagom povećanju refraktornih razdoblja u svim srčanim tkivima. Osim toga, propafenon ima umjereno izražena beta-blokirajuća i kalcij-blokirajuća svojstva.

Lijekovi klase II uključuju beta-blokatore, čije je glavno antiaritmičko djelovanje suzbijanje aritmogenih učinaka kateholamina.

Opći mehanizam antiaritmičkog učinka lijekova III. klase je produljenje akcijskog potencijala blokiranjem kalijevih kanala koji posreduju repolarizaciju, čime se povećavaju refraktorni periodi srčanog tkiva. Svi predstavnici ove klase lijekova imaju dodatna elektrofiziološka svojstva koja doprinose njihovoj učinkovitosti i toksičnosti. Lijek karakterizira inverzna frekvencijska ovisnost, tj. pri usporenom otkucaju srca produljenje akcijskog potencijala je najizraženije, a s povećanjem otkucaja srca učinak se smanjuje. Međutim, ovaj učinak je slabo izražen kod amiodarona. Za razliku od drugih antiaritmičkih lijekova III. klase, amiodaron je sposoban umjereno blokirati natrijeve kanale, uzrokovati nekonkurentnu blokadu beta-adrenergičkih receptora, a također donekle uzrokovati blokadu kalcijevih kanala.

Bretilijev tosilat se prema svojim farmakodinamičkim svojstvima ubraja u periferne simpatolitike. Antiaritmici imaju dvofazni učinak, stimuliraju oslobađanje norepinefrina iz presinaptičkih živčanih završetaka, što objašnjava razvoj hipertenzije i tahikardije odmah nakon njegove primjene. U 2. fazi, antiaritmici sprječavaju oslobađanje medijatora u sinaptičku pukotinu, uzrokujući perifernu adrenergičku blokadu i kemijsku simpatektomiju srca. 3. faza djelovanja sastoji se od blokiranja reapsorpcije kateholamina. Zbog toga se prethodno koristio kao antihipertenzivno sredstvo, ali se na njega brzo razvija tolerancija i trenutno se lijek ne koristi za liječenje hipertenzije. Bretilijev tosilat snižava prag fibrilacije (smanjuje snagu pražnjenja potrebnu za defibrilaciju) i sprječava ponovnu pojavu ventrikularne fibrilacije (VF) i ventrikularne tahikardije (VT) u bolesnika s teškom srčanom patologijom.

Sotalol ima i nekardioselektivna beta-blokatorska i antiaritmička svojstva klase III jer produljuje srčani akcijski potencijal u atrijima i ventrikulima. Sotalol uzrokuje produljenje QT intervala ovisno o dozi.

Nibentan uzrokuje 2-3 puta izraženije povećanje trajanja akcijskog potencijala u usporedbi sa sotalolom. Istovremeno, nema značajan utjecaj na silu kontrakcije papilarnih mišića. Nibentan smanjuje učestalost ventrikularne ekstrasistole, povećava prag za razvoj fibrilacije prednje šupljine (VF). U tom smislu, 5-10 puta je učinkovitiji od sotalola. Antiaritmici ne utječu na automatizam sinusnog čvora, intraatrijalnu, AV i intraventrikularnu vodljivost. Ima izražen antiaritmički učinak u bolesnika s atrijskim flutterom ili fibrilacijom. Njegova učinkovitost u bolesnika s perzistentnim atrijskim flutterom ili fibrilacijom je 90 odnosno 83%. Ima manje izražen učinak u zaustavljanju atrijske ekstrasistole.

Ibutilid je novi i jedinstveni lijek klase III jer produljuje akcijski potencijal prvenstveno blokiranjem unutarnjih natrijevih struja, a ne vanjskih kalijevih struja. Poput sotalola, ibutilid uzrokuje produljenje QT intervala ovisno o dozi. Ibutilid neznatno usporava sinusni ritam i usporava AV provođenje.

AAS klase VI uključuju verapamil i diltiazem. Ovi antiaritmici inhibiraju spore kalcijeve kanale odgovorne za depolarizaciju dviju glavnih struktura: sakralnog i av-14 čvorova. Verapamil i diltiazem potiskuju automatizam, usporavaju provođenje i povećavaju refraktornost u sakralnom i av-14 čvorovima. U pravilu, učinak blokatora kalcijevih kanala na miokard atrija i ventrikula je minimalan ili odsutan. Međutim, spori kalcijevi kanali uključeni su u razvoj i ranih i kasnih post-depolarizacija. Antiaritmici klase VI mogu suzbiti post-depolarizacije i aritmije koje one uzrokuju. U rijetkim slučajevima, verapamil i diltiazem se koriste za liječenje ventrikularnih aritmija.

Mehanizam antiaritmičkog djelovanja adenozina, lijeka koji nije uključen u Vaughan Williams klasifikaciju, povezan je s povećanjem kalijeve vodljivosti i supresijom ulaska Ca2+ induciranog cAMP-om u stanicu. Kao rezultat toga, razvija se izražena hiperpolarizacija i supresija kalcijem ovisnih akcijskih potencijala. Jednokratnom primjenom, adenozin uzrokuje izravnu inhibiciju vodljivosti u AV čvoru i povećava njegovu refraktornost, uz neznatan učinak na SA čvor.

Aritmogeni učinak. Antiaritmici, osim antiaritmičkog učinka, mogu izazvati i aritmogeni učinak, tj. mogu sami izazvati aritmije. Ovo svojstvo AAS-a izravno je povezano s njihovim glavnim mehanizmima djelovanja, naime, promjenama brzine provođenja i trajanja refraktornih razdoblja. Dakle, promjene brzine provođenja ili refraktornosti u različitim dijelovima reentry petlje mogu eliminirati kritične odnose pri kojima se iniciraju i održavaju recipročne aritmije. Najčešće, antiaritmici klase 1C uzrokuju pogoršanje recipročnih aritmija, budući da značajno usporavaju brzinu provođenja. Ovo svojstvo je u nešto manjoj mjeri izraženo kod lijekova klase IA, a još manje kod lijekova klase IB i III. Ova vrsta aritmije češće se opaža kod pacijenata sa srčanim bolestima.

Torsades de pointes (pirouette) su druga vrsta aritmogenog djelovanja AAS-a. Ova vrsta aritmije manifestira se kao polimorfna VT uzrokovana produljenjem QT intervala ili drugim abnormalnostima repolarizacije. Uzrok ovih aritmija smatra se razvoj ranih post-depolarizacija, koje mogu nastati zbog upotrebe AAS klase IA i III. Toksične doze digoksina također mogu uzrokovati polimorfnu VT, ali zbog stvaranja kasnih post-depolarizacija. Za manifestaciju ove vrste aritmije nije potrebna bolest srca. Razvijaju se ako neki faktor, poput antiaritmičkih lijekova, produljuje akcijski potencijal. Torsades de pointes (pirouette) najčešće se javljaju u prva 3-4 dana liječenja, što zahtijeva EKG praćenje.

Hemodinamski učinci. Većina AAS-a utječe na hemodinamske parametre, što, ovisno o njihovoj težini, ograničava mogućnosti njihove upotrebe, djelujući kao nuspojave. Lidokain ima najmanji učinak na krvni tlak i kontraktilnost miokarda. Uvođenje lidokaina u dozi od 1 mg/kg popraćeno je samo kratkotrajnim (u 1-3 minuti) smanjenjem SOS i MOS, rada LV za 15, 19 i 21% početne razine. Izvjesno smanjenje HR (5 ± 2) uočava se tek u 3. minuti. Već u 5. minuti gore navedeni pokazatelji se ne razlikuju od početnih.

Antiaritmici klase IA imaju izražen hipotenzivni učinak, posebno kada se primjenjuju intravenski, i bretilijev tosilat, u manjoj mjeri to je karakteristično za lijekove drugih klasa. Adenozin širi koronarne i periferne arterije, uzrokujući smanjenje krvnog tlaka, ali ti su učinci kratkotrajni.

Dizopiramid ima najizraženiji negativni inotropni učinak, zbog čega se ne preporučuje pacijentima sa zatajenjem srca. Prokainamid ima značajno slabiji učinak na kontraktilnost miokarda. Propafenon ima umjeren učinak. Amiodaron uzrokuje dilataciju perifernih žila, vjerojatno zbog blokirajućeg učinka alfa-adrenergičkih receptora i blokade kalcijevih kanala. Kada se primjenjuje intravenski (5-10 mg/kg), amiodaron uzrokuje smanjenje kontraktilnosti miokarda, što se izražava smanjenjem ejekcijske frakcije LV, prvog derivata brzine porasta tlaka u aorti (dP/dUDK), srednjeg aortnog tlaka, LVED, OPS i SV.

Farmakokinetika

Prokainamid se lako apsorbira u želucu, njegov učinak se manifestira unutar sat vremena. Kada se primjenjuje intravenski, lijek počinje djelovati gotovo odmah. Terapijska razina lijeka u plazmi obično je od 4 do 10 μg/ml. Manje od 20% lijeka veže se na proteine plazme. Njegov T1/2 je 3 sata. Lijek se metabolizira u jetri acetilacijom. Glavni metabolit N-acetilprokainamid ima antiaritmički učinak (produžuje repolarizaciju), ima toksični učinak i izlučuje se bubrezima. T1/2 N-acetilprokainamida je 6-8 sati. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega ili sa smanjenom opskrbom krvlju tih organa (na primjer, sa zatajenjem srca), izlučivanje prokainamida i njegovog metabolita iz tijela značajno je usporeno, što zahtijeva smanjenje doze korištenog lijeka. Intoksikacija se razvija kada je koncentracija lijeka u plazmi veća od 12 μg/ml.

Antiaritmički učinak lidokaina uvelike je određen njegovom koncentracijom u ishemijskom miokardu, dok njegov sadržaj u venskoj ili arterijskoj krvi i u zdravim područjima miokarda nije značajan. Smanjenje koncentracije lidokaina u krvnoj plazmi nakon njegove intravenske primjene, kao i kod primjene mnogih drugih lijekova, ima dvofaznu prirodu. Odmah nakon intravenske primjene, lijek se uglavnom nalazi u krvnoj plazmi, a zatim prelazi u tkiva. Razdoblje tijekom kojeg se lijek kreće u tkiva naziva se faza preraspodjele, a njezino trajanje za lidokain je 30 minuta. Nakon završetka ovog razdoblja dolazi do sporog smanjenja sadržaja lijeka, nazvanog faza uravnoteženja ili eliminacije, tijekom koje su razine lijeka u krvnoj plazmi i tkivima u ravnotežnom stanju. Dakle, učinak lijeka bit će optimalan ako se njegov sadržaj u stanicama miokarda približi njegovoj koncentraciji u krvnoj plazmi. Dakle, nakon uvođenja doze lidokaina, njegov antiaritmički učinak očituje se u ranom razdoblju faze distribucije i prestaje kada njegov sadržaj padne ispod minimalno učinkovite vrijednosti. Stoga, kako bi se postigao učinak koji bi se održao tijekom faze uravnoteženja, treba primijeniti veliku početnu dozu ili primijeniti ponovljene male doze lijeka. T1/2 lidokaina je 100 min. Oko 70% lijeka veže se na proteine plazme, 70-90% primijenjenog lidokaina metabolizira se u jetri tvoreći monoetil-glicin-ksilidid i glicin-ksilidid, koji imaju antiaritmički učinak. Oko 10% lidokaina izlučuje se nepromijenjeno urinom. Metabolički produkti također se izlučuju bubrezima. Toksični učinak lidokaina nakon intravenske primjene posljedica je nakupljanja monoetil-glicin-ksilidida u tijelu. Stoga, kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega (bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega), kao i kod bolesnika sa zatajenjem srca, starijih osoba, doza intravenskih lijekova treba biti približno 1/2 one kod zdravih osoba. Terapijska koncentracija lidokaina u plazmi kreće se od 1,5 do 5 μg/ml, klinički znakovi intoksikacije pojavljuju se kada je njegov sadržaj u plazmi iznad 9 μg/ml.

Propafenon se gotovo u potpunosti (85-97%) veže za proteine krvi i tkiva. Volumen distribucije je 3-4 l/kg. Lijek se metabolizira u jetri uz sudjelovanje citokroma P450 sustava uz stvaranje aktivnih produkata cijepanja: 5-hidroksipropafenona, N-depropilpropafenona. Velika većina ljudi ima brzi tip metabolizacije (oksidacije) ovog lijeka. T1/2 za njih je 2-10 sati (u prosjeku 5,5 sati). Kod otprilike 7% pacijenata oksidacija se odvija sporom brzinom. T1/2 kod takvih osoba je 10-32 sata (u prosjeku 17,2 sata). Stoga je, kada se primjenjuju ekvivalentne doze, koncentracija lijeka u plazmi kod njih veća nego kod drugih ljudi. 15-35% metabolita izlučuje se putem bubrega, većina lijeka izlučuje se žuči u obliku glukuronida i sulfata.

Posebnost farmakokinetike amiodarona je dugi T1/2, koji iznosi od 14 do 107 dana. Učinkovita koncentracija u plazmi je približno 1-2 μg/ml, dok je koncentracija u srcu približno 30 puta veća. Veliki volumen distribucije (1,3-70 l/kg) ukazuje na to da mala količina lijeka ostaje u krvi, što zahtijeva primjenu udarne doze. Zbog visoke topljivosti amiodarona u mastima, on se značajno nakuplja u masnom i drugim tkivima tijela. Sporo postizanje učinkovite terapijske koncentracije lijeka u krvi čak i intravenskom primjenom (5 mg/kg tijekom 30 min) ograničava njegovu učinkovitu upotrebu tijekom operacije. Čak i kod velikih udarnih doza, potrebno je 15-30 dana da se tkivni depoi zasiti amiodaronom. Ako se pojave nuspojave, one traju dugo vremena čak i nakon prestanka uzimanja lijeka. Amiodaron se gotovo u potpunosti metabolizira u jetri i izlučuje iz tijela putem žuči i crijeva.

Bretilijev tosilat se primjenjuje samo intravenski, jer se slabo apsorbira u crijevima. Antiaritmičke lijekove aktivno apsorbiraju tkiva. Nekoliko sati nakon primjene, koncentracija bretilijevog tosilata u miokardu može biti 10 puta veća od njegove razine u serumu. Maksimalna koncentracija u krvi postiže se nakon 1 sata, a maksimalni učinak nakon 6-9 sati. Lijek se izlučuje bubrezima za 80% nepromijenjen. T1/2 je 9 sati. Trajanje djelovanja bretilijevog tosilata nakon jednokratne primjene kreće se od 6 do 24 sata.

T1/2 nibentana nakon intravenske primjene iznosi 4 sata, klirens mu je 4,6 ml/min, a vrijeme cirkulacije u tijelu je 5,7 sati. U bolesnika sa supraventrikularnom tahikardijom, T1/2 iz krvožilnog korita nakon primjene lijeka u dozi od 0,25 mg/kg iznosi oko 2 sata, klirens je 0,9 l/min, a volumen distribucije je 125 l/kg. Nibentan se metabolizira u jetri stvarajući dva metabolita, od kojih jedan ima značajan antiaritmički učinak sličan onome nibentana. Lijek se izlučuje žuči i putem crijeva.

Zbog niske apsorpcije pri oralnoj primjeni, ibutilid se primjenjuje isključivo intravenski. Oko 40% lijeka u krvnoj plazmi veže se na proteine plazme. Mali volumen distribucije (11 l/kg) ukazuje na njegovo pretežno skladištenje u krvnom sloju. T1/2 je oko 6 sati (od 2 do 12 sati). Klirens lijeka iz plazme blizak je brzini protoka krvi kroz jetru (oko 29 ml/min/kg tjelesne težine). Lijek se metabolizira uglavnom u jetri omega-oksidacijom nakon čega slijedi beta-oksidacija heptilnog bočnog lanca ibutilida. Od 8 metabolita, samo omega-hidroksi metabolit ibutilida ima antiaritmičku aktivnost. 82% produkata metabolizma lijeka izlučuje se uglavnom putem bubrega (7% nepromijenjeno), a oko 19% stolicom.

Adenozin nakon intravenske primjene hvataju eritrociti i vaskularne endotelne stanice, gdje ga adenozin deaminaza brzo metabolizira stvarajući elektrofiziološki neaktivne metabolite inozina i adenozin monofosfata. Budući da metabolizam lijekova nije povezan s jetrom, prisutnost zatajenja jetre ne utječe na T1/2 adenozina, koji je približno 10 sekundi. Adenozin se izlučuje bubrezima kao neaktivni spojevi.

Klasifikacija antiaritmičkih lijekova

• Klasa I - brzi blokatori natrijevih kanala:
  • 1a (kinidin, prokainamid, dizopiramid, primalijev butartrat);
  • 1b (lidokain, bumekain, meksiletin, fenitoin);
  • 1c (propafenon, etacizin, lapakonitin, moricizin);
• klasa II - blokatori beta-adrenergičkih receptora (propranolol, esmolol, itd.);
• klasa III - blokatori kalijevih kanala (amiodaron, bretilijev tosilat, sotalol, ibutilid, nibentan);
• klasa IV - blokatori kalcijevih kanala (verapamil, diltiazem).

Drugi lijekovi koji se zbog svojih elektrofizioloških svojstava ne mogu svrstati ni u jednu od Vaughan Williams klasifikacijskih skupina također se koriste u praksi kao antiaritmici. To uključuje srčane glikozide, magnezijeve i kalijeve soli, adenozin i neke druge.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kontraindikacije

Opće kontraindikacije za gotovo sve antiaritmičke lijekove su prisutnost AV bloka različitog stupnja, bradikardija, slabost sinusnog čvora, produljenje QT intervala više od 440 ms, hipokalemija, hipomagnezijemija, zatajenje srca i kardiogeni šok.

Primjena lijekova je kontraindicirana u slučaju povećane individualne osjetljivosti na njih. Prokainamid, propafenon, amiodaron i adenozin nisu propisani za bronhijalnu astmu i KOPB.

Prokainamid je kontraindiciran kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre i bubrega, sistemskim eritematoznim lupusom i mijastenijom. Lidokain nije indiciran ako pacijent ima anamnezu epileptiformnih napadaja. Propafenon se ne smije koristiti kod pacijenata s mijastenijom, teškim elektrolitskim poremećajima i oštećenom funkcijom jetre i bubrega.

Bretilijev tosilat je kontraindiciran kod pacijenata s fiksnim srčanim minutnim volumenom, plućnom hipertenzijom, stenozom aortnog zaliska, akutnim cerebrovaskularnim inzultom i teškim zatajenjem bubrega.

[ 17 ], [ 18 ]

Podnošljivost i nuspojave

Najmanji broj nuspojava opažen je pri primjeni lidokaina. Kada se koriste u terapijskim dozama, antiaritmičke lijekove pacijenti obično dobro podnose. Intoksikacija lidokainom (pospanost i dezorijentacija, nakon čega slijedi razvoj trzanja mišića, slušnih halucinacija i napadaja u težim slučajevima) praktički se ne susreće u praksi srčane anesteziologije i opažena je uglavnom pri primjeni lidokaina za regionalnu anesteziju. Nuspojave adenozina su beznačajne zbog kratkog trajanja njegovog djelovanja. Ozbiljne nuspojave su izuzetno rijetke.

Većina nuspojava antiaritmičkih lijekova povezana je s njihovim glavnim elektrofiziološkim djelovanjem. Zbog produljenja AV provođenja, mnogi antiaritmički lijekovi mogu uzrokovati bradikardiju. Vjerojatnost njezina razvoja povećava se s povećanjem doze. Dakle, adenozin, s povećanjem doze, može uzrokovati izraženu bradikardiju, koja brzo prolazi nakon prestanka infuzije lijeka ili intravenske primjene atropina. Bradikardija se rijetko javlja kod primjene nibentana. Lidokain i bretilijev tosilat ne uzrokuju razvoj bradikardije, budući da ne produljuju AV provođenje.

Mnogi antiaritmici karakterizirani su u većoj ili manjoj mjeri aritmogenim učinkom, koji se može manifestirati u razvoju opasnih ventrikularnih aritmija, poput torsades de pointes. Ova aritmija najčešće se razvija pri propisivanju lijekova koji produljuju QT interval: lijekova klase IA i III. Iako amiodaron, kao i drugi lijekovi klase III, uzrokuje blokadu kalijevih kanala i, shodno tome, produljuje QT interval, razvoj VT rijetko se opaža pri njegovoj intravenskoj primjeni. Stoga, blago produljenje QT intervala nije indikacija za prekid njegove primjene. Lidokain, kao i drugi antiaritmici koji uzrokuju blokadu natrijevih kanala, usporava ventrikularnu ekscitaciju, te stoga kod pacijenata s AV blokom, ovisnim samo o idioventrikularnom ritmu, asistola se može razviti pri primjeni lidokaina. Slična situacija može se primijetiti i pri profilaktičkoj primjeni lidokaina nakon uklanjanja aortne stezaljke kako bi se obnovio sinusni ritam nakon jednokratne defibrilacije. Propafenon ima depresivni učinak na sinusni čvor i može uzrokovati slabost sinusnog čvora, a brzom primjenom - srčani zastoj. U rijetkim slučajevima moguća je AV disocijacija. Primjena adenozina u velikim dozama može uzrokovati depresiju aktivnosti sinusnog čvora i ventrikularnog automatizma, što može dovesti do prolaznog gubitka srčanih ciklusa.

Svi antiaritmici mogu u većoj ili manjoj mjeri sniziti krvni tlak. Taj je učinak najizraženiji kod bretilijevog tosilata, koji je po mehanizmu djelovanja simpatolitik. Bretilijev tosilat se nakuplja u perifernim adrenergičkim živčanim završecima. U početku prevladava simpatomimetički učinak zbog oslobađanja norepinefrina. Nakon toga, bretilijev tosilat blokira oslobađanje norepinefrina, što je povezano s adrenergičkom blokadom neurona. To se može manifestirati razvojem teške hipotenzije.

Antiaritmici klase I i amiodaron mogu pogoršati ili čak uzrokovati zatajenje srca, posebno na pozadini smanjene kontraktilnosti LV zbog negativnog inotropnog učinka ovih lijekova. Lidokain ima izražen negativni inotropni učinak samo pri visokim koncentracijama lijeka u krvnoj plazmi.

Antiaritmici klase IA uzrokuju niz nuspojava zbog antikolinergičkog djelovanja, koje se manifestiraju suhim ustima, poremećajem akomodacije, poteškoćama s mokrenjem, posebno kod starijih bolesnika s hipertrofijom prostate. Antikolinergičko djelovanje je manje izraženo uvođenjem prokainamida.

Propafenon, amiodaron i adenozin mogu uzrokovati bronhospazam. Međutim, to djelovanje temelji se na različitim mehanizmima. Bronhospastično djelovanje propafenona i amiodarona posljedica je njihove sposobnosti blokiranja beta-adrenergičkih receptora bronha. Adenozin može (rijetko) izazvati razvoj bronhospazma, uglavnom kod osoba koje pate od bronhijalne astme. Interakcija adenozina kod ovih pacijenata s A2b-podtipom adenozinskih receptora dovodi do oslobađanja histamina, koji zatim uzrokuje bronhospazam stimulacijom H1 receptora.

Drugi štetni učinci adenozina uključuju sposobnost smanjenja plućnog vaskularnog otpora, povećanja intrapulmonalnog shuntiranja i smanjenja arterijske zasićenosti kisikom (SaO2) suzbijanjem plućne hipoksične vazokonstrikcije slično NH i NNH, iako u mnogo manjoj mjeri. Adenozin može uzrokovati bubrežnu vazokonstrikciju, što je popraćeno smanjenjem bubrežnog protoka krvi, brzine glomerularne filtracije i diureze.

Primjena propafenona, kao i prokainamida, može biti povezana s razvojem alergijske reakcije.

Lidokain, koji ima svojstva lokalnih anestetika, može uzrokovati nuspojave iz središnjeg živčanog sustava (konvulzije, nesvjesticu, respiratorni zastoj) samo kada se primjenjuju toksične doze.

Interakcija

Antiaritmici imaju prilično širok raspon interakcija lijekova, kako farmakodinamičke tako i farmakokinetičke prirode.

Prokainamid pojačava djelovanje antiaritmičkih, antikolinergičkih i citostatskih sredstava, kao i mišićnih relaksanata. Lijek smanjuje aktivnost antimijastenika. Nisu zabilježene interakcije prokainamida s varfarinom i digoksinom.

Uvođenje lidokaina s beta-blokatorima povećava vjerojatnost hipotenzije i bradikardije. Propranolol i cimetidin povećavaju koncentraciju lidokaina u plazmi, istiskujući ga iz vezanja na proteine i usporavajući njegovu inaktivaciju u jetri. Lidokain pojačava djelovanje intravenskih anestetika, hipnotika i sedativa, kao i mišićnih relaksanata.

Cimetidin inhibira P450 sustav i može usporiti metabolizam propafenona. Propafenon povećava koncentraciju digoksina i varfarina te pojačava njihov učinak, što treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su dugo primali glikozide. Propafenon smanjuje izlučivanje metoprolola i propranolola, pa njihove doze treba smanjiti pri primjeni propafenona. Kombinirana primjena s lokalnim anesteticima povećava vjerojatnost oštećenja središnjeg živčanog sustava.

Primjena amiodarona u bolesnika koji istovremeno primaju digoksin potiče istiskivanje potonjeg iz vezanja na proteine i povećava njegovu koncentraciju u plazmi. Amiodaron u bolesnika koji primaju varfarin, teofilin, kinidin, prokainamid smanjuje njihov klirens. Kao rezultat toga, učinak ovih lijekova je pojačan. Istodobna primjena amiodarona i beta-blokatora povećava rizik od hipotenzije i bradikardije.

Primjena bretilijevog tosilata s drugim antiaritmicima ponekad smanjuje njegovu učinkovitost. Bretilijev tosilat povećava toksičnost srčanih glikozida, pojačava presorski učinak intravenskih kateholamina (norepinefrin, dobutamin). Bretilijev tosilat može pojačati hipotenzivni učinak vazodilatatora koji se koriste istovremeno.

Dipiridamol pojačava učinak adenozina blokirajući njegovu apsorpciju u stanice i usporavajući njegov metabolizam. Učinak adenozina također je pojačan karbamazepinom. Nasuprot tome, metilksantini (kofein, aminofilin) su antagonisti i slabe njegov učinak.

Mjere opreza

Sve antiaritmičke lijekove treba primjenjivati uz kontinuirano praćenje EKG-a i izravno bilježenje krvnog tlaka, što omogućuje pravovremeno uočavanje mogućih nuspojava ili predoziranja lijekovima.

Kako bi se ispravila moguća hipotenzija, anesteziolog bi uvijek trebao imati pri ruci vazopresore. Nakon završetka infuzije ibutilida potrebno je pratiti EKG najmanje 4 sata dok se ne uspostavi normalni QT interval. U slučaju razvoja aritmogenog učinka AAS-a, pacijentu se intravenozno daju pripravci kalija i magnezija; provodi se kardioverzija ili defibrilacija; ako se ritam usporava, propisuju se atropin i beta-adrenergički stimulansi.

Unatoč činjenici da lidokain u terapijskoj dozi ne uzrokuje značajno smanjenje kontraktilnosti miokarda, treba ga s oprezom primjenjivati kod pacijenata s hipovolemijom (rizik od razvoja teške hipotenzije), kao i kod pacijenata s teškim zatajenjem srca sa smanjenom kontraktilnošću miokarda. Prije upotrebe propafenona treba odrediti ravnotežu elektrolita pacijenta (posebno razinu kalija u krvi). U slučaju širenja kompleksa za više od 50%, lijek treba prekinuti.

Antiaritmičke lijekove klase I treba koristiti s oprezom kod pacijenata s oštećenjem jetre i bubrega, koji imaju veću vjerojatnost razvoja nuspojava i toksičnih učinaka.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]