Antibiotici za pijelonefritis

Antibiotici za pijelonefritis trebaju imati visoka baktericidna svojstva, širok spektar djelovanja, minimalnu nefrotoksičnost i izlučivati se urinom u visokim koncentracijama.

Koriste se sljedeći lijekovi:

• antibiotici;
• nitrofurani;
• nefluorirani kinoloni (derivati nalidiksične i pipemidinske kiseline);
• Derivati 8-hidroksikinolina;
• sulfonamidi;
• biljni uroantiseptici.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antibiotici koji se koriste u liječenju pijelonefritisa

Osnova antibakterijskog liječenja su antibiotici, a među njima i beta-laktamska skupina: aminopenicilini (ampicilin, amoksicilin) karakteriziraju se vrlo visokom prirodnom aktivnošću protiv E. coli, Proteusa, enterokoka. Njihov glavni nedostatak je osjetljivost na djelovanje enzima - beta-laktamaza, koje proizvode mnogi klinički značajni patogeni. Trenutno se aminopenicilini ne preporučuju za liječenje pijelonefritisa (osim pijelonefritisa u trudnica) zbog visoke razine rezistentnih sojeva E. coli (preko 30%) na ove antibiotike. Stoga su lijekovi izbora za empirijsku terapiju zaštićeni penicilini (amoksicilin + klavulanat, ampicilin + sulbaktam), koji su vrlo aktivni protiv gram-negativnih bakterija koje proizvode beta-laktamaze i gram-pozitivnih mikroorganizama, uključujući aureus otporan na penicilin i koagulaza-negativne stafilokoke. Razina otpornosti sojeva E. coli na zaštićene peniciline nije visoka. Amoksicilin + klavulanat se propisuje oralno u dozi od 625 mg 3 puta dnevno ili parenteralno u dozi od 1,2 g 3 puta dnevno tijekom 7-10 dana.

"Flemoklav Solutab" je inovativni oblik doziranja amoksicilina s klavulanskom kiselinom. Lijek pripada skupini inhibitorno zaštićenih aminopsninilinona i ima dokazanu učinkovitost kod infekcija bubrega i donjeg genitourinarnog trakta. Odobren je za upotrebu kod djece od 3 mjeseca i trudnica.

Tableta Solutab formirana je od mikrosfera čija zaštitna ljuska štiti sadržaj od djelovanja želučanog soka i otapa se samo pri alkalnoj pH vrijednosti, tj. u gornjim dijelovima tankog crijeva. To osigurava lijeku Flemoklav Solutab najpotpuniju apsorpciju aktivnih sastojaka u usporedbi s analozima. Istodobno, učinak klavulanske kiseline na crijevnu mikrofloru ostaje minimalan. Kliničkim studijama potvrđeno je pouzdano smanjenje učestalosti nuspojava lijeka (osobito proljeva) pri primjeni Flemoklav Solutab kod djece i odraslih.

Oblik lijeka "Flemoklav Solutab" (disperzibilne tablete) osigurava jednostavnost upotrebe: tableta se može uzimati cijela ili otopljena u vodi, ili pripremiti kao sirup ili suspenzija s ugodnim voćnim okusom.

Kod kompliciranih oblika pijelonefritisa i sumnje na infekciju uzrokovanu Pseudomonas aeruginosa, mogu se koristiti karboksipenicilini (karbenicilin, tikarcilin) i ureidopenicilini (piperacilin, azlocilin). Međutim, treba uzeti u obzir visoku razinu sekundarne rezistencije ovog patogena na ove lijekove. Antipseudomonadni penicilini se ne preporučuju za monoterapiju, budući da je tijekom liječenja moguć brzi razvoj rezistencije mikroorganizama, stoga se koriste kombinacije ovih lijekova s inhibitorima beta-laktamaza (tikarcilin + klavulanska kiselina, piperacilin + tazobaktam) ili u kombinaciji s aminoglikozidima ili fluorokinolonima. Lijekovi se propisuju za komplicirane oblike pijelonefritisa, teške bolničke infekcije mokraćnog sustava.

Uz peniciline, široko se koriste i drugi beta-laktami, prvenstveno cefalosporini, koji se u visokim koncentracijama nakupljaju u bubrežnom parenhimu i urinu te imaju umjerenu nefrotoksičnost. Cefalosporini trenutno zauzimaju prvo mjesto među svim antimikrobnim sredstvima po učestalosti upotrebe kod hospitaliziranih pacijenata.

Ovisno o spektru antimikrobnog djelovanja i stupnju otpornosti na beta-laktamaze, cefalosporini se dijele u četiri generacije. Cefalosporini prve generacije (cefazolin itd.) ne koriste se kod akutnog pijelonefritisa zbog ograničenog spektra djelovanja (uglavnom gram-pozitivni koki, uključujući Staphylococcus aureus otporan na penicilin). Cefalosporini druge generacije (cefuroksim itd.) karakteriziraju se širim spektrom djelovanja, uključujući E. coli i niz drugih enterobakterija. Koriste se u ambulantnoj praksi za liječenje nekompliciranih oblika pijelonefritisa. Često je učinak ovih lijekova širi od učinka lijekova prve generacije (cefazolin, cefaleksin, cefradin itd.). Kod kompliciranih infekcija, cefalosporini 3. generacije koriste se i za oralnu primjenu (cefiksim, ceftibuten itd.) i za parenteralnu primjenu (cefotaksim, ceftriakson itd.). Potonji se odlikuje duljim poluživotom i prisutnošću dvaju puta izlučivanja - urinom i žuči. Među cefalosporinima 3. generacije, neki lijekovi (ceftazidim, cefoperazon i inhibitorom zaštićeni cefalosporin cefoperazon + sulbaktam) aktivni su protiv Pseudomonas aeruginosa. Cefalosporini 4. generacije (cefepim), zadržavajući svojstva lijekova 3. generacije protiv gram-negativnih enterobakterija i Pseudomonas aeruginosa, aktivniji su protiv gram-pozitivnih koka.

U liječenju kompliciranih oblika pijelonefritisa, ozbiljnih bolničkih infekcija, koriste se aminoglikozidi (gentamicin, netilmicin, tobramicin, amikacin) koji imaju snažan baktericidni učinak na feminogen-negativne bakterije, uključujući Pseudomonas aeruginosa, kao lijekove izbora. U teškim slučajevima kombiniraju se s penicilinima, cefalosporinima. Posebnost farmakokinetike aminoglikozida je njihova slaba apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, pa se primjenjuju parenteralno. Lijekovi se izlučuju nepromijenjeni putem bubrega; u slučaju zatajenja bubrega potrebna je prilagodba doze. Glavni nedostaci svih aminoglikozida su izražena ototoksičnost i nefrotoksičnost. Učestalost gubitka sluha doseže 8%, oštećenja bubrega (neoligurično zatajenje bubrega; obično reverzibilno) - 17%, što diktira potrebu praćenja razine kalija, uree i kreatinina u serumu tijekom liječenja. Zbog dokazane ovisnosti težine nuspojava o razini koncentracije lijeka u krvi, predlaže se da se puna dnevna doza lijekova primjenjuje jednokratno; uz isti režim doziranja smanjuje se rizik nefrotoksičnog djelovanja.

Faktori rizika za razvoj nefrotoksičnosti pri primjeni aminoglikozida su:

• starost;
• ponovljena upotreba lijeka u intervalima kraćim od godinu dana;
• kronična diuretička terapija;
• kombinirana primjena s visokim dozama cefalosporina.

Posljednjih godina, lijekovima izbora u liječenju pijelonefritisa, kako u ambulantnim tako i u bolničkim uvjetima, smatraju se fluorokinoloni prve generacije (ofloksacin, pefloksacin, ciprofloksacin), koji su aktivni protiv većine patogena genitourinarnog sustava i imaju nisku toksičnost, dugo vrijeme poluraspada, što omogućuje uzimanje 1-2 puta dnevno; pacijenti ih dobro podnose, stvaraju visoke koncentracije u urinu, krvi i bubrežnom tkivu te se mogu koristiti oralno i parenteralno (osim norfloksacina: on se koristi samo oralno).

Nova (2.) generacija fluorokinolona (predložena za upotrebu nakon 1990.): levofloksacin, lomefloksacin, sparfloksacin, moksifloksacin - pokazuju značajno veću aktivnost protiv gram-pozitivnih bakterija (prvenstveno pneumokoka), dok njihova aktivnost protiv gram-negativnih bakterija nije inferiorna ranim (s izuzetkom Pseudomonas aeruginosa).

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Ciprofloksacin za pijelonefritis

Ciprofloksacin ima najveću aktivnost protiv P. aeruginosa.

Ciprofloksacin (Ciprinol) je sistemski fluorokinolon sa širokim spektrom antimikrobnog djelovanja. Ima baktericidni učinak na većinu gram-negativnih i neke fampopozitivne mikroorganizama. Neki unutarstanični patogeni su umjereno osjetljivi na ciprofloksacin in vitro.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Doziranje

Tablete se uzimaju cijele s malom količinom tekućine. Za intravensku primjenu najbolje je koristiti kratku infuziju (60 min).

Kod teških kompliciranih infekcija i ovisno o uzročniku (npr. infekcija P. aeruginosa), dnevna doza može se povećati na 750 mg 3 puta oralno ili do 400 mg 3 puta intravenski.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Indikacije

• Bakterijske infekcije mokraćnog i donjeg dišnog sustava, uha, grla i nosa, kostiju i zglobova, kože, mekog tkiva, genitalija.
• Sprječavanje infekcija tijekom kirurških zahvata, posebno u urologiji, gastroenterologiji (u kombinaciji s metronidazolom) i ortopedskoj kirurgiji.
• Bakterijski proljev.
• Abdominalne i hepatobilijarne infekcije.
• Teške sistemske infekcije.

Kontraindikacije

• Preosjetljivost na lijek ili druge kinolone.
• Trudnoća i dojenje.
• Primjena ciprofloksacina u djece i adolescenata tijekom rasta se ne preporučuje.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Paket

10 tableta od 250 mg, 500 mg ili 750 mg; infuzijska otopina (konc.) 100 mg u 10 ml br. 5 (amp.); infuzijska otopina 200 mg u 100 ml br. 1 (bočica).

U većini slučajeva pijelonefritisa, fluorokinoloni se koriste oralno; u teškim oblicima i generaliziranim infekcijama koriste se parenteralno (moguća je postupna terapija).

Empirijska antibakterijska terapija za pijelonefritis

Akutni pijelonefritis ili pogoršanje kroničnog (blagog i umjerenog stupnja) - izvan bolnice (ambulantni pacijenti)

Lijekovi izbora	Alternativni lijekovi
Amoksicilin + klavulanska kiselina oralno 375-625 mg 3 puta dnevno Levofloksacin oralno 250 mg jednom dnevno Lomefloksacin oralno 400 mg jednom dnevno Norfloksacin oralno 400 mg 2 puta dnevno Ofloksacin oralno 200 mg 2 puta dnevno Pefloksacin oralno 400 mg 2 puta dnevno Ciprofloksacin oralno 250 mg 2 puta dnevno	Ko-trimoksazol oralno 480 mg 2 puta dnevno nakon obroka Cefiksim oralno 400 mg jednom dnevno Ceftibuten oralno 400 mg jednom dnevno Cefuroksim oralno 250 mg 2 puta dnevno

Pijelonefritis (teški i komplicirani oblici) - bolnica

Amoksicilin + klavulanska kiselina intravenski 1,2 g 3 puta dnevno, oralno 625 mg 3 puta dnevno Levofloksacin intravenski 500 mg jednom dnevno, oralno 500 mg jednom dnevno Ofloksacin intravenski 200 mg 2 puta dnevno, oralno 200 mg 2 puta dnevno ili Pefloksacin intravenski 400 mg 2 puta dnevno, oralno 400 mg 2 puta dnevno ili Ciprofloksacin intravenski 200 mg 2 puta dnevno, oralno 250 mg 2 puta dnevno

Gentamicin intravenski ili intramuskularno 80 mg 3 puta dnevno [3-4 mg/(kg x dan)], ili Tikarcilin + klavulanska kiselina intravenski 3,2 g 3-4 puta dnevno ili Imipenem + cilastin intramuskularno 500 mg 2 puta dnevno ili Cefotaksim intravenski ili intramuskularno 1-2 g 2-3 puta dnevno ili Ceftazidim intravenski ili intramuskularno 1-2 g 2-3 puta dnevno ili Ceftriakson intravenski ili intramuskularno 1-2 g jednom dnevno Cefoperazon intravenski 2 g 2-3 puta dnevno

Poluvrijeme eliminacije različitih fluorokinolona kreće se od 3-4 sata (norfloksacin) do 18 sati (pefloksacin).

U slučaju bubrežne disfunkcije, poluvrijeme eliminacije ofloksacina i lomefloksacina je najznačajnije produljeno. U slučaju teške bubrežne insuficijencije potrebna je prilagodba doze svih fluorokinolona, a u slučaju disfunkcije jetre pefloksacina.

Tijekom hemodijalize, fluorokinoloni se uklanjaju u malim količinama (ofloksacin - 10-30%, ostatak - manje od 10%).

Kada se ciprofloksacin, norfloksacin i pefloksacin propisuju zajedno s lijekovima koji alkaliziraju urin (inhibitori karboanhidraze, citrati, natrijev bikarbonat), povećava se rizik od kristalurije i nefrotoksičnih učinaka.

Moguće, ali vrlo rijetke (0,01-0,001%) nuspojave uključuju upalne reakcije tetiva (povezane s oštećenom sintezom peptidnih glikana u strukturi tetive), tendinitis i tendovaginitis (češće Ahilove tetive, rjeđe ramenog zgloba), u vezi s kojima se preporučuje oprez kod starijih pacijenata koji se podvrgavaju hormonskoj terapiji. U bolesnika sa šećernom bolešću može se razviti hipo- ili hiperglikemija.

Fluorokinoloni nisu dopušteni trudnicama i djeci mlađoj od 16 godina zbog rizika od hondrotoksičnosti. Fluorokinoloni se mogu propisati djeci za vitalne indikacije (teške infekcije uzrokovane bakterijskim sojevima otpornim na više lijekova).

U liječenju posebno teških kompliciranih oblika pijelonefritisa, rezervni lijekovi s ultra širokim spektrom djelovanja i otpornošću na djelovanje većine beta-laktamaza su karbapenemi (imipenem + cilastatin, meropenem). Indikacije za primjenu karbapenema su:

• generalizacija infekcije;
• bakterijemija;
• sepsa;
• polimikrobna infekcija (kombinacija gram-negativnih aerobnih i anaerobnih mikroorganizama);
• prisutnost atipične flore;
• neučinkovitost prethodno korištenih antibiotika, uključujući beta-laktame.

Klinička učinkovitost karbapenema je 98-100%. Karbapenemi su lijek izbora za liječenje infekcija uzrokovanih rezistentnim sojevima mikroorganizama, prvenstveno Klebsiella spp. ili E. coli koji proizvode beta-laktamaze proširenog spektra, kao i kromosomske beta-laktamaze klase C (Enterobacter spp., itd.), koje su najčešće na odjelima intenzivne njege i odjelima za transplantaciju organa. Kao alternativa eradikaciji enterobakterija koje proizvode beta-laktamaze proširenog spektra, moguće je koristiti zaštićene beta-laktame (tikarcilin + klavulanska kiselina, piperacilin + tazobaktam) ili cefepim (optimalno kada se utvrdi osjetljivost na njih). Treba imati na umu da karbapenemi nisu aktivni protiv meticilin-rezistentnih stafilokoka, kao ni atipičnih patogena - klamidije i mikoplazme.

Uz antibiotike, u liječenju pijelonefritisa koriste se i drugi antimikrobni agensi koji se uvode u dugotrajne terapijske režime nakon prestanka uzimanja antibiotika, ponekad se propisuju u kombinaciji s njima, češće kako bi se spriječilo pogoršanje kroničnog pijelonefritisa. To uključuje:

• nitrofurani (nitrofurantoin, furazidin);
• 8-oksikinolini (nitroksolin);
• nalidiksična i pipemidinska kiselina;
• kombinirani antimikrobni lijekovi (ko-trimoksazol).

PH urina može imati značajan utjecaj na antimikrobnu aktivnost nekih lijekova. Povećana aktivnost u kiseloj sredini (pH < 5,5) zabilježena je za aminopeniciline, nitrofurane, oksikinoline, nalidiksnu kiselinu, a u alkalnoj sredini - za aminoglikozide, cefalosporine, polusintetske peniciline (karbenicilin), sulfonamide, makrolide (eritromicin, klindamicin).

U prisutnosti kroničnog zatajenja bubrega, antibiotici koji se metaboliziraju u jetri mogu se propisati u uobičajenoj dozi: azitromicin, doksiciklin, pefloksacin, kloramfenikol, cefaklor, cefoperazon, eritromicin. Ne preporučuje se propisivanje aminoglikozida, tetraciklina, nitrofurana, kotrimoksazola. Treba imati na umu da se nefrotoksičnost raznih lijekova povećava u uvjetima primjene diuretika i kod zatajenja bubrega.

[ 28 ], [ 29 ]

Kriteriji za učinkovitost antibiotika kod pijelonefritisa

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Rani kriteriji (48-72 sata)

Pozitivna klinička dinamika:

• smanjenje temperature;
• smanjenje manifestacija intoksikacije;
• poboljšanje općeg blagostanja;
• normalizacija funkcionalnog stanja bubrega;
• sterilnost urina nakon 3-4 dana liječenja.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Kasni kriteriji (14-30 dana)

Trajna pozitivna klinička dinamika:

• odsutnost recidiva groznice;
• odsutnost zimice 2 tjedna nakon završetka antibakterijske terapije;
• negativni rezultati bakteriološkog pregleda urina 3.-7. dana nakon završetka antibakterijske terapije.

Konačni kriteriji (1-3 mjeseca)

Odsutnost rekurentnih infekcija mokraćnog sustava unutar 12 tjedana nakon završetka antibakterijskog liječenja pijelonefritisa.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]