Brzo djelujući lijekovi za liječenje osteoartritisa

Nenarkotički analgetici (na primjer, paracetamol) češće se koriste u razdoblju ispiranja pri ispitivanju NSAID-a. Međutim, rezultati komparativnih studija provedenih 80-90-ih godina prošlog stoljeća ukazuju na to da paracetamol može biti alternativa drugim NSAID-ima, čiji je analgetski i protuupalni učinak neosporan, kao simptomatska terapija za osteoartritis u bolesnika s blagim do umjerenim sindromom boli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Paracetamol

Mehanizam djelovanja paracetamola povezan je sa smanjenjem aktivnosti oksidiranih oblika ciklooksigenaze (COX)-1 i -2 u središnjem živčanom sustavu i leđnoj moždini.

Glavni klinički simptom osteoartroze - bol - slabo korelira s histološkim promjenama sinovijalne membrane i zglobne hrskavice. Osim toga, bol kod osteoartroze može biti uzrokovana ne samo sinovitisom, već i istezanjem zglobne kapsule, ligamenata i živčanih završetaka u periostu iznad oftalmologa, mikrofrakturama trabekula, intraosealnom hipertenzijom i mišićnim grčem. Na temelju navedenog može se zaključiti da kod osteoartroze nije uvijek potreban protuupalni učinak simptomatskog sredstva.

Rezultati komparativnih studija o učinkovitosti i podnošljivosti NSAID-a u bolesnika s osteoartrozom u velikoj većini slučajeva pokazuju umjerenu pozitivnu dinamiku zglobnog sindroma. Na primjer, prema VCH Tysonu i A. Glynneu (1980.), prije liječenja ibuprofenom ili benoksaprofenom, pacijenti su primjećivali percipiranu bol na 100 mm VAS-u na prosječnoj razini od 55 mm, a nakon 4 tjedna liječenja - na razini od 34 mm, tj. dinamika je bila samo 21%. Druge studije primijetile su da je na pozadini liječenja NSAID-ima dinamika pokazatelja zglobnog sindroma fluktuirala između 10-20% i ista razlika (tj. 10-20%) zabilježena je između rezultata u glavnoj skupini i u placebo skupini. Tipično, pacijenti s osteoartritisom na 100 mm VAS-u primjećuju početnu vrijednost boli na razini od 40-60 mm, koja se smanjuje na 25-45 mm na pozadini terapije NSAID-ima. Stoga ne čudi da "jednostavni" analgetici nisu ništa manje učinkoviti od NSAID-a kod mnogih pacijenata.

Liječenje pacijenata s osteoartritisom koljenskog zgloba različite težine paracetamolom bilo je učinkovito kod 30% njih, uključujući pacijente koji su uzimali NSAID-e prije studije.

JD Bradley i sur. (1991.) usporedili su učinkovitost paracetamola i ibuprofena u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji u bolesnika s očitom gonartrozom s umjerenim promjenama zglobova na rendgenskim snimkama. Autori su otkrili da se učinkovitost "protuupalne" doze ibuprofena (2400 mg/dan) nije razlikovala od "bolujuće" doze ibuprofena (1200 mg/dan), kao ni paracetamola u dozi od 4000 mg/dan. Osim toga, u bolesnika s kliničkim znakovima sinovitisa (oteklina, izljev), dinamika proučavanih parametara pod utjecajem "protuupalne" doze ibuprofena nije se razlikovala od one tijekom liječenja paracetamolom. Slične rezultate dobili su J. Stamp i sur. (1989.), koji su usporedili učinkovitost i podnošljivost paracetamola i flurbiprofena u bolesnika s osteoartritisom.

JH Williams i sur. (1993.) proveli su dvogodišnju, dvostruko slijepu, placebom kontroliranu komparativnu studiju o učinkovitosti paracetamola 0,65 g 4 puta dnevno i naproksena 375 mg 2 puta dnevno. Od 178 randomiziranih pacijenata, samo ih je 62 završilo studiju, s tim da je broj odustajanja u skupini s paracetamolom bio nešto veći nego u skupini s naproksenom. Visok postotak povlačenja informiranog pristanka za sudjelovanje u studiji vjerojatno je posljedica suboptimalnih doza oba lijeka. Paracetamol i naproksen nisu se razlikovali u učinkovitosti i podnošljivosti.

Komparativna studija učinkovitosti paracetamola 3 g/dan i kombinacije paracetamola 3 g/dan i kodeina 180 mg/dan prekinuta je unatoč izraženijem analgetskom učinku. Razlog prijevremenog prekida studije bila je visoka učestalost nuspojava u bolesnika koji su uzimali paracetamol/kodein.

Prema P. Seidemannu i suradnicima (1993.), analgetski učinak bio je izraženiji kada je paracetamolu (4 g/dan) dodan naproksen u dozi od 0,5 ili 1 g/dan, a ta kombinacija nije bila inferiorna u učinkovitosti monoterapiji naproksenom u dozi od 1,5 g/dan. Iako ovi podaci zahtijevaju potvrdu, oni ukazuju na preporučljivost kombiniranja paracetamola u terapijskoj dozi s naproksenom u niskoj dozi.

Prema KD Brandtu (2000.), kod 40-50% pacijenata s osteoartritisom učinkovita kontrola boli u zglobovima može se postići paracetamolom, ali nije moguće predvidjeti analgetski učinak jednostavnih analgetika kod određenog pacijenta.

Glavna prednost paracetamola u usporedbi s drugim NSAID-ima je njegova niža toksičnost za gastrointestinalni trakt. Međutim, predoziranje lijekom (iznad 10 g/dan) povezano je s hepatotoksičnošću. Populacijska studija provedena u Švedskoj otkrila je da je incidencija hospitalizacija povezanih s hepatotoksičnošću paracetamola bila 2 slučaja na 100 000 stanovnika godišnje. Kod pacijenata s bolestima jetre, hepatotoksičnost se opaža pri uzimanju paracetamola u normalnim terapijskim dozama (do 4 g/dan). Rezultati kliničkih promatranja pokazuju da se kod pacijenata s kroničnim alkoholizmom hepatotoksičnost javlja tijekom liječenja paracetamolom u dozi < 10 g/dan. Kako bi se izbjegle nuspojave, paracetamol treba propisivati u minimalnoj dozi koja omogućuje postizanje terapijskog učinka i ne smije se preporučivati osobama s alkoholizmom.

Paracetamol ne inhibira sintezu prostaglandina u bubrežnom epitelu, ali je eksperiment pokazao njegov tropizam za bubrežne papile s prekomjernim nakupljanjem njegovih metabolita u papilarnom tkivu, što je povezano s razvojem papilarne nekroze karakteristične za paracetamol. Podaci iz literature ukazuju na razvoj nuspojava od strane bubrega s predoziranjem paracetamolom. TG Murray i sur. (1983.) nisu pronašli vezu između kroničnog zatajenja bubrega (KZB) i upotrebe analgetika. TV Perneger i sur. (1994.) izvijestili su o rezultatima studije o riziku od razvoja kroničnog zatajenja bubrega pri uzimanju lijekova protiv bolova koji se izdaju bez recepta. Prema njihovim podacima, kumulativna doza paracetamola preko 1000 tableta udvostručuje rizik od razvoja kroničnog zatajenja bubrega. Istovremeno, autori studije tvrde da ovi rezultati ukazuju na odsutnost veze između upotrebe acetilsalicilne kiseline i razvoja kroničnog zatajenja bubrega. Podaci TV Pernegera i koautora su upitni i zahtijevaju potvrdu. Nacionalna zaklada za bubrege preporučuje paracetamol kao lijek protiv bolova izbora kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega.

Istovremeno, rezultati studije CM Foreda i suradnika (2001.) o Švedskom registru stanovništva za 1996.-1998. pokazali su da redovita uporaba paracetamola, acetilsalicilne kiseline ili oba lijeka povećava rizik od razvoja kroničnog zatajenja bubrega. Autori naglašavaju da su prethodna bolest bubrega ili sistemska patologija predisponirajući čimbenici. Pregledano je ukupno 926 pacijenata s novodijagnosticiranim zatajenjem bubrega i 998 osoba iz kontrolne skupine, od kojih je 918, odnosno 980, imalo potrebnu dokumentaciju. Među pacijentima s zatajenjem bubrega, 37% odnosno 25% redovito je uzimalo acetilsalicilnu kiselinu i paracetamol, dok su u kontrolnoj skupini te brojke bile 19% odnosno 12%. Relativni rizik od razvoja zatajenja bubrega povećavao se s povećanjem trajanja uporabe i povećanjem doze lijekova, što je bilo konstantnije kod onih koji su uzimali paracetamol nego acetilsalicilnu kiselinu, ali autori nisu mogli isključiti ulogu predisponirajućih čimbenika.

Paracetamol ne utječe na funkciju trombocita i stoga se može preporučiti kao lijek izbora za pacijente s osteoartritisom koji uzimaju antikoagulanse.

Paracetamol može produžiti poluvrijeme eliminacije varfarina, uglavnom kod bolesnika koji ga uzimaju u dozi većoj od 10 mg/dan. Stoga je kod bolesnika koji uzimaju varfarin s paracetamolom potrebno pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme.

Narkotički analgetici se ne preporučuju pacijentima s osteoartritisom. Zbog visokog rizika od nuspojava (mučnina, povraćanje, zatvor, zadržavanje urina, zbunjenost, pospanost, mentalna i fizička ovisnost itd.), derivati opijuma se koriste za osteoartritis samo u posebnim kliničkim situacijama.

Tramadol

Tramadol je relativno novi analgetik, sintetski opioidni lijek, koji ima dva mehanizma djelovanja:

• interagira s c-opioidnim receptorima,
• inhibira unos norepinefrina i serotonina.

Kao analgetik, tramadol 100 mg je učinkovitiji od kodeina 60 mg i usporediv je s kombinacijama kodeina s acetilsalicilnom kiselinom ili paracetamolom. U dvotjednoj komparativnoj studiji tramadola (300 mg/dan) i dekstropropoksifena (300 mg/dan) kod 264 pacijenta s osteoartritisom, smanjenje jačine boli u zahvaćenim zglobovima zabilježeno je kod 70% pacijenata liječenih tramadolom i kod 50% dekstropropoksifenom. Međutim, prvi je uzrokovao više nuspojava (uglavnom mučninu/povraćanje, vrtoglavicu). Prema dvostruko slijepoj, randomiziranoj komparativnoj studiji učinkovitosti tramadola (300 mg/dan) i diklofenaka (150 mg/dan) kod 60 pacijenata s osteoartritisom, na kraju 1. i 4. tjedna liječenja smanjenje boli u zahvaćenim zglobovima bilo je jednako u obje skupine; Ova je studija također izvijestila o većem broju nuspojava kod liječenja tramadolom (23 slučaja) u usporedbi s diklofenakom (2 slučaja). SF Roth (1995.) objavio je rezultate placebom kontrolirane studije tramadola kod 50 pacijenata s osteoartritisom koji su i dalje imali bol unatoč NSAID-ima. Liječenje tramadolom bilo je učinkovitije od placeba, ali je bilo popraćeno većim brojem nuspojava, uglavnom mučninom, zatvorom i pospanošću.

Kada se tramadol propisuje u preporučenim dozama, nisu zabilježene teške nuspojave (respiratorna depresija). Kako bi se smanjio rizik od dispepsije, preporučljivo je titrirati dozu tramadola do cilja tijekom 4-5 dana, počevši s 50 mg/dan. D. Choquette i sur. (1999.) preporučuju propisivanje tramadola pacijentima s osteoartritisom samo u slučaju neučinkovitosti ili netolerancije na NSAID-e i paracetamol.

Kodein i dekstropropoksifen

Kodein i dekstropropoksifen su sintetski opioidi koji se često koriste u liječenju osteoartritisa u kombinaciji s NSAID-ima i/ili paracetamolom, unatoč njihovom potencijalu da izazovu ovisnost. U komparativnoj studiji, kombinacija paracetamola u dozi od 2 g/dan i dekstropropoksifena u dozi od 180 mg/dan kod pacijenata s osteoartritisom bila je učinkovitija od paracetamola (3 g/dan) i kodeina (180 mg/dan). Druga studija je otkrila da pacijenti bolje podnose dekstropropoksifen i paracetamol nego dihidrokodein. Međutim, prema RI Shorr i sur. (1992.), rizik od prijeloma femura kod starijih pacijenata koji su primali kodein ili dekstropropoksifen bio je 1,6 (95% intervali pouzdanosti (CI) = 1,4-1,9), a kombinacija kodeina ili dekstropropoksifena s psihotropnim lijekovima (sedativi, antidepresivi itd.) povećala je rizik od prijeloma na 2,6 (95% CI = 2,0-3,4).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]