Liječenje osteoartritisa: Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)

Prvi široko poznati NSAID bila je salicilna kiselina, prvi put sintetizirana 1874. godine; njezina učinkovitost u liječenju reumatske groznice ubrzo je otkrivena. Godine 1875. natrijev salicilat prvi je put korišten za liječenje reumatske groznice. Sredinom 1880-ih natrijev salicilat se široko koristio kao lijek za liječenje groznica različitog podrijetla (malarija, tifus), reumatske groznice, reumatoidnog artritisa i gihta. Mladi kemičar Felix Hoffman, koji je radio u laboratoriju tvrtke Bayer u Njemačkoj, dodao je acetilnu skupinu salicilnoj kiselini kako bi poboljšao njezina organoleptička svojstva. Tako je prije više od 100 godina Bayer prvi put lansirao aspirin na farmaceutsko tržište, a do danas acetilsalicilna kiselina ostaje jedan od najprodavanijih lijekova na svijetu (više od 45 tisuća tona godišnje).

Indometacin, koji se na farmaceutskom tržištu pojavio 1963. godine, bio je rezultat dugotrajne potrage za novim protuupalnim sredstvima. Ubrzo nakon indometacina stvoreni su lijekovi poput ibuprofena, naproksena itd.

Više od stoljeća nakon sinteze acetilsalicilne kiseline i 40 godina od uvođenja indometacina na farmaceutsko tržište, skupina NSAID-a i dalje je predmet interesa i mnogih kontroverzi, uglavnom u vezi s mehanizmima djelovanja i nuspojavama.

Prva publikacija koja je uočila negativan učinak acetilsalicilne kiseline na sluznicu probavnog trakta pojavila se 1938. godine. Gastroskopija pacijenata koji su uzimali acetilsalicilnu kiselinu otkrila je erozije i kronične peptičke ulkuse. Druge nuspojave ovog lijeka opisane su nešto kasnije. Uspješna primjena acetilsalicilne kiseline kod pacijenata s artritisom pridonijela je potrazi za lijekovima koji nisu bili inferiorni u učinkovitosti, ali sigurniji, uglavnom u odnosu na probavni trakt. Razvijeni su lijekovi poput fenilbutazona, indometacina i fenamata. Međutim, svi su oni, imajući antipiretske, analgetske i protuupalne učinke slične acetilsalicilnoj kiselini, uzrokovali nuspojave karakteristične za nju. Kada različite kemijske skupine lijekova imaju ista terapijska svojstva i karakterizira ih isti spektar nuspojava, postaje očito da je njihova aktivnost povezana s istim biokemijskim procesom.

Farmakolozi i biokemičari su desetljećima tražili mehanizam djelovanja NSAID-a. Rješenje problema pojavilo se tijekom istraživanja prostaglandina, skupine biološki aktivnih tvari koje se oslobađaju iz svih tkiva osim eritrocita, a nastaju djelovanjem enzima ciklooksigenaze (COX) na arahidonsku kiselinu mobiliziranu iz staničnih membrana. JR Vane i koautori s Kraljevskog koledža kirurga primijetili su da je oslobađanje prostaglandina iz senzibiliziranih plućnih stanica zamorca spriječeno acetilsalicilnom kiselinom. Koristeći supernatant homogenata oštećenih plućnih stanica zamorca kao izvor COX-a, JR Vane i koautori (1971.) otkrili su inhibiciju stvaranja prostaglandina ovisnu o dozi pod djelovanjem salicilne i acetilsalicilne kiseline te indometacina.

Daljnje studije s različitim NSAID-ima otkrile su da ne samo da inhibiraju COX, već je njihova aktivnost protiv COX-a korelirala s protuupalnim djelovanjem. Inhibicija COX-a, a time i inhibicija stvaranja prostaglandina, počela se smatrati jedinstvenim mehanizmom djelovanja NSAID-a.

Dakle, analgetsko i protuupalno djelovanje NSAID-a posljedica je inhibicije aktivnosti COX-a, ključnog enzima u metabolizmu arahidonske kiseline. Prva faza upalne kaskade je oslobađanje polinezasićenih masnih kiselina (uključujući arahidonsku kiselinu) povezanih esterskom vezom s glicerolom fosfolipida staničnih membrana pod djelovanjem fosfolipaza A2 _ili C. Slobodna arahidonska kiselina je supstrat za kompleks PGN sintetaze, koji uključuje aktivne centre COX-a i peroksidaze. COX pretvara arahidonsku kiselinu u nrG2 _, koji se pak pretvara u PGN2 _pod djelovanjem peroksidaze. Dakle, NSAID-i inhibiraju pretvorbu arahidonske kiseline u PGS2 _. Osim toga, arahidonska kiselina je supstrat za 5- i 12-lipoksigenaze, katalizirajući njezinu pretvorbu u biološki aktivne leukotriene i hidroksi-ikozatetraenske kiseline. PG imaju proinflamatorna svojstva, povećavaju propusnost vaskularne stijenke i oslobađanje bradikinina.

Akumulacija PG korelira s intenzitetom upale i hiperalgezije. Poznato je da je svaka periferna bol povezana s povećanjem osjetljivosti specijaliziranih neurona - nociceptora, koji stvaraju signal koji se prepoznaje kao bol. PG su snažan induktor osjetljivosti na bol. Sami po sebi nisu moderatori boli, već su samo sposobni povećati osjetljivost nociceptora na različite podražaje. PG prebacuju normalne ("tihe") nociceptore u stanje u kojem se lako pobuđuju pod utjecajem bilo kojeg čimbenika.

Od posebnog je interesa otkriće dvaju COX izoformi, COX-1 i COX-2, koji igraju različite uloge u regulaciji sinteze PG. Mogućnost postojanja dvaju COX oblika prvi put je raspravljana nakon što su JL Masferrer i suradnici (1990.) objavili rezultate studije o učinku bakterijskog polisaharida na sintezu PG ljudskim monocitima in vitro. Autori su pokazali da deksametazon blokira povećanje sinteze PG pod djelovanjem polisaharida, ali nije utjecao na njegovu bazalnu razinu. Osim toga, inhibicija proizvodnje PG deksametazonom bila je popraćena sintezom novog COX-a. Dva COX izoforma otkrili su molekularni biolozi proučavajući neoplastičnu transformaciju stanica pilećeg embrija. Otkrili su da se struktura inducibilnog oblika COX-a razlikuje od konstitutivnog oblika i da je kodirana drugim genima.

Funkcionalna aktivnost COX-1 i COX-2

Funkcija	COX-1	COX-2
Homeostatski/Fiziološki	Citoprotekcija Aktivacija trombocita Funkcija bubrega Diferencijacija makrofaga	Reprodukcija Funkcija bubrega Remodeliranje koštanog tkiva Funkcija gušterače Vaskularni tonus Popravak tkiva
Patološki	Upala	Upala Bol Vrućica Proliferativni poremećaj

COX-1 je konstitutivni enzim koji je stalno prisutan u stanicama različitih organa i regulira sintezu PG-ova koji osiguravaju normalnu funkcionalnu aktivnost stanica. Razina aktivnosti COX-1 ostaje relativno konstantna, dok se ekspresija COX-2 povećava i do 80 puta tijekom upale. Međutim, postoje dokazi da COX-1 može igrati ulogu i u upali, a COX-2 igra složeniju ulogu u regulaciji fizioloških i patoloških procesa u ljudskom tijelu. Posljednjih godina proučava se uloga COX-2 u razvoju ne samo upale, već i drugih patofizioloških procesa, prvenstveno maligne transformacije stanica.

Iako obje COX izoforme imaju istu molekularnu težinu (71 kDa), samo 60% njihovih aminokiselina je homologno. Također imaju različite stanične lokalizacije: COX-1 se nalazi prvenstveno u citoplazmi ili endoplazmatskom retikulumu, dok se COX-2 nalazi perinuklearno i u endoplazmatskom retikulumu.

COX-2 uzrokuje sintezu PG-ova, koji uzrokuju upalu, mitogenezu, proliferaciju i uništavanje stanica. Snažni induktori aktivnosti COX-2 su IL-1, TNF, epidermalni i trombocitni faktori rasta i drugi, tj. upravo oni biološki aktivni faktori koji sudjeluju u razvoju upale.

Nedavno su se pojavili podaci o značajnoj ulozi COX-2 u razvoju hiperalgezije. Prema generaliziranim podacima, COX-2 mRNA može se inducirati u leđnoj moždini nakon razvoja periferne upale. Prema Institutu za reumatologiju Ruske akademije medicinskih znanosti, s perifernom upalom povećava se razina PG-a u cerebrospinalnoj tekućini, koji su vrlo osjetljivi na inhibiciju COX-2. Studije posljednjih godina pokazale su da je COX-2 prirodni (konstitutivni) enzim koji se eksprimira u leđnoj moždini. Dakle, COX-2 inducira sva područja prijenosa impulsa boli - lokalna, spinalna i centralna.

Dakle, rezultati nedavnih studija "brišu" jasnu razliku između COX-1 i COX-2 kao konstitutivnih i inducibilnih, kao i fizioloških i patoloških enzima. Očito je da obje izoforme mogu izazvati upalu u nekim tkivima, a u drugima podržati normalnu funkciju stanica.

Prema najnovijim podacima, moguće je postojanje još jedne izoforme, COX-3. Proučavajući učinke COX inhibitora na laboratorijskim štakorima s eksperimentalnim pleuritisom tijekom 48 sati nakon injekcije iritansa, autori su otkrili da selektivni COX-2 inhibitori, kao i neselektivni COX inhibitori (na primjer, indometacin), pokazuju protuupalno djelovanje na početku upalnog odgovora, što se podudara s ekspresijom COX-2 proteina. Međutim, nakon 6 sati, selektivni COX-2 inhibitori prestali su djelovati, dok su neselektivni nastavili djelovati. U tom trenutku nije uočena ekspresija COX-2 proteina. Najiznenađujuća činjenica bila je da se nakon 48 sati, kada je upalni proces gotovo potpuno nestao, ponovno pojavila ekspresija COX-2. Ovaj COX-2 protein nije uzrokovao sintezu proupalnog PGE2 _ni u ex vivo eksperimentu s egzogenom arahidonskom kiselinom ni in vivo. Naprotiv, u ovom trenutku je uočena in vivo proizvodnja protuupalnih PG-ova (PGO2 _i PGR2 ₎, kao i predstavnika ciklopentenonske porodice (ShsohyD ¹²¹⁴ PP2 _).

Inhibicija nove COX izoforme selektivnim i neselektivnim COX-2 inhibitorima između 24 i 48 sati nakon primjene stimulusa rezultirala je time da upala nije nestala (kao kod netretiranih životinja), već je perzistirala. Prema DA Willoughbyju i suradnicima (2000.), opisani fenomen predstavlja treću COX izoformu, COX-3, koja, za razliku od prva dva, uzrokuje stvaranje protuupalnih prostanoida.

Pokazalo se da NSAID-i inhibiraju aktivnost obje COX izoforme, ali njihova protuupalna aktivnost povezana je s inhibicijom COX-2.

Nakon proučavanja trodimenzionalne strukture COX-1 i COX-2, pokazalo se da se izoforme međusobno razlikuju uglavnom u strukturi zone vezanja sa supstratom - arahidonskom kiselinom. Aktivna zona COX-2 je veća od one COX-1 i ima sekundarni unutarnji džep, koji igra važnu ulogu, budući da je osiguravanjem farmakološkog sredstva s "repom" komplementarnim ovom džepu moguće dobiti lijek čije su dimenzije prevelike za aktivnu zonu COX-1, ali čiji oblik odgovara aktivnoj zoni COX-2.

Većina poznatih NSAID-a prvenstveno potiskuje aktivnost COX-1, što objašnjava pojavu komplikacija poput gastropatije, disfunkcije bubrega, agregacije trombocita, encefalopatije, hepatotoksičnosti itd.

Nuspojave izazvane NSAID-ima mogu se pojaviti gdje god se proizvode PG-ovi, najčešće u probavnom sustavu, bubrezima, jetri i krvožilnom sustavu. Kod starijih osoba neke promjene (smanjena proizvodnja klorovodične kiseline u želucu, pokretljivost stijenki želuca i crijeva te protok krvi u njima, masa stanica sluznice, smanjen protok plazme kroz bubrege, glomerularna filtracija, tubularna funkcija; smanjen ukupni volumen vode u tijelu, smanjena razina albumina u krvnoj plazmi; smanjeni minutni volumen srca) doprinose povećanom riziku od razvoja nuspojava NSAID-a. Istodobna primjena lijekova iz nekoliko skupina (osobito glukokortikoida), prisutnost istodobne patologije ( bolesti kardiovaskularnog sustava, bubrega, jetre, bronhijalne astme) također povećavaju rizik od razvoja toksičnosti NSAID-a.

Istraživanja su pokazala da se gastrointestinalni simptomi javljaju kod čak 30% korisnika NSAID-a. Među starijim pacijentima koji uzimaju NSAID-e, stopa hospitalizacije zbog peptičkog ulkusa bila je četiri puta veća nego u istoj dobnoj skupini pacijenata koji ne uzimaju NSAID-e. Prema Medicinskom informacijskom sustavu za artritis, reumatizam i starenje (ARAMIS), ozbiljne gastrointestinalne komplikacije uočene su kod 733 od 1000 pacijenata s osteoartritisom koji uzimaju NSAID-e tijekom 1 godine. U Sjedinjenim Državama zabilježeno je 16 500 smrtnih slučajeva od NSAID-a među pacijentima s reumatoidnim artritisom i osteoartritisom, što je usporedivo sa stopom smrtnosti od AIDS-a i značajno premašuje stopu smrtnosti od Hodgkinovog limfoma, raka vrata maternice, multiplog mijeloma ili astme. Meta-analiza 16 kontroliranih studija otkrila je da je relativni rizik od teških gastrointestinalnih nuspojava (onih koje dovode do hospitalizacije ili smrti) bio 3 puta veći kod osoba koje uzimaju NSAID-e nego kod osoba koje ne uzimaju NSAID-e. Prema rezultatima ove meta-analize, faktori rizika za teške nuspojave bili su dob iznad 60 godina, anamneza gastrointestinalnih bolesti (gastritis, peptički ulkus), istodobna primjena GCS-a; najveći rizik od razvoja gastrointestinalnih nuspojava zabilježen je u prva tri mjeseca liječenja.

Nuspojave NSAID-a

Nuspojave iz probavnog trakta uključuju funkcionalne poremećaje, ezofagitis, strikture jednjaka, gastritis, erozije sluznice, ulkuse, perforacije, gastrointestinalno krvarenje i smrt. Uz dobro poznate učinke NSAID-a na sluznicu želuca i dvanaesnika, sve je više dokaza o nuspojavama na sluznicu tankog i debelog crijeva. Opisane su enteropatije izazvane NSAID-ima, koje su bile popraćene stvaranjem striktura tankog i debelog crijeva, ulkusa, perforacije i atrofije resica sluznice. SE Gabriel i sur. (1991.) opisali su oštećenu propusnost crijevne stijenke u bolesnika koji su uzimali NSAID-e.

Prema endoskopskim studijama, NSAID-i mogu uzrokovati erozije i krvarenja u submukoznom sloju u bilo kojem dijelu probavnog trakta, ali najčešće u želucu u prepiloričnom dijelu i antrumu. U većini slučajeva, erozivne i ulcerativne komplikacije terapije NSAID-ima su asimptomatske.

Nedavno je niz studija utvrdio da se mehanizam nastanka ulkusa izazvanih NSAID-ima ne može objasniti samo inhibicijom COX-1. Od velike je važnosti izravan štetni učinak NSAID-a na stanice želučane sluznice s oštećenjem mitohondrija i poremećajem oksidativne fosforilacije, što zauzvrat remeti energetske procese u stanici. Moguće je da je za nastanak ulkusa potrebna prisutnost dvaju čimbenika - inhibicije COX-1 i poremećaja oksidativne fosforilacije. Stoga pacijenti vjerojatno bolje podnose flurbiprofen i nabumeton - lijekove koji ne remete oksidativnu fosforilaciju u usporedbi s drugim neselektivnim NSAID-ima.

Uz kontinuiranu upotrebu NSAID-a, razvoj nuspojava ovisi o doziranju i trajanju terapije. Uzimanje NSAID-a tijekom 3 mjeseca uzrokuje nuspojave iz probavnog trakta kod 1-2% pacijenata, tijekom godine dana - kod 2-5%.

Trenutno se raspravlja o mogućoj ulozi Helicobacter pylori u razvoju nuspojava probavnog sustava izazvanih NSAID-ima. Poznato je da je 95% pacijenata s peptičkim ulkusom dvanaesnika zaraženo Helicobacter pylori, dok se u većini slučajeva nuspojave izazvane NSAID-ima razvijaju u želučanoj sluznici, gdje je stopa infekcije 60-80%. Osim toga, mehanizam oštećenja sluznice probavnog trakta Helicobacter pylori nije povezan sa sintezom PG-a. Ipak, postoje dokazi da NSAID-i igraju ulogu u ponovnoj pojavi ulkusa, pa su pacijenti s anamnezom peptičkog ulkusa u riziku od razvoja nuspojava tijekom terapije NSAID-ima. Trenutno nije poznato smanjuje li eradikacija Helicobacter/ry/ori rizik od razvoja nuspojava iz probavnog sustava kod pacijenata koji primaju NSAID-e.

NSAID-i mogu uzrokovati štetne učinke na bubrege, uključujući akutno zatajenje bubrega/prerenalnu azotemiju, bubrežnu vazokonstrikciju, alergijski intersticijski nefritis, nefrotski sindrom, hiperkalemijski/hiporeninemijski hipoaldosteronizam, zadržavanje natrija i vode, rezistenciju na diuretike i hiponatremiju. Međutim, epidemiološki podaci ukazuju na nizak rizik od bubrežne disfunkcije kod primjene NSAID-a.

Čimbenici rizika za razvoj štetnih učinaka na bubrege u bolesnika koji uzimaju NSAID-ove.

• Prisutnost patologije bubrega
• Šećerna bolest
• Arterijska hipertenzija
• Kongestivno zatajenje srca
• Ciroza
• Smanjen volumen cirkulirajuće krvi (uzimanje diuretika, znojenje)

Nefrotoksičnost NSAID-a ostvaruje se dvama mehanizmima - inhibicijom sinteze PG i idiosinkrazijom na NSAID-e. U normalnim uvjetima perfuzije, bubrezi ne proizvode PG, tako da nema nuspojava pri primjeni NSAID-a. Smanjenje bubrežne perfuzije (kod kroničnog zatajenja bubrega i CHF-a, dehidracije, bolesti jetre, u starijoj dobi) popraćeno je proizvodnjom PGE2 _i PP2 _. Ovi PG-i induciraju lokalnu vazodilataciju kako bi održali normalan glomerularni protok krvi, a također stimuliraju diurezu, natriurezu i oslobađanje renina. Ako takav pacijent uzima NSAID-e, smanjuje mu se bubrežni protok krvi i glomerularna filtracija, povećava se lučenje antidiuretskog hormona, zadržavaju se natrijev klorid i voda, a potiskuje se oslobađanje renina. Javlja se stanje hiporeninemijskog hipoaldosteronizma, a može se razviti i akutno zatajenje bubrega. Inhibicija COX-a NSAID-ima također može dovesti do hiperkalemije, posebno kod pacijenata s istodobnim bolestima, prvenstveno dijabetesom melitusom, te do izravnavanja učinaka diuretičke i antihipertenzivne terapije.

Alergijski intersticijski nefritis je manifestacija idiosinkrazije na NSAID-ove, praćena vrućicom, kožnim osipom i eozinofilijom, javlja se 1-2 tjedna nakon početka terapije NSAID-ima i povlači se nakon njihovog prestanka. Druge manifestacije idiosinkrazije na NSAID-ove uključuju lipoidnu nefrozu i papilarnu nekrozu.

Unatoč činjenici da je hepatotoksičnost rijetka manifestacija netolerancije na NSAID-e, učestalost ove nuspojave varira pri korištenju različitih lijekova u ovoj skupini. Dakle, oštećenje jetre pri uzimanju acetilsalicilne kiseline ovisi o dozi lijeka i bolesti - kod sistemskog eritemskog lupusa i juvenilnog reumatoidnog artritisa hepatotoksičnost se razvija češće nego kod drugih bolesti. Hepatopatija uzrokovana uzimanjem acetilsalicilne kiseline često je asimptomatska, rijetko dovodi do razvoja kroničnog zatajenja jetre i vrlo rijetko - do smrti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vrste oštećenja jetre uzrokovanih NSAID-ima

Hepatocelularni	Kolestatski	Mješovito
Acetilsalicilna kiselina Diklofenak Ibuprofen	Benoksaprofen Nabumeton	Sulindak Piroksicam Naproksen

Osim toga, postoje podaci o oštećenju jetre uzrokovanom nimesulidom.

Većina pacijenata koji uzimaju lijekove ove klase pripada skupini starijih osoba kojima je potrebna stalna prevencija akutnih kardiovaskularnih događaja. Na temelju analize 181 441 povijesti bolesti, WA Ray i sur. (2002.) zaključili su da unatoč kombiniranoj blokadi COX-1 i COX-2, neselektivni NSAID-i nemaju kardioprotektivni učinak (za razliku od niskih doza acetilsalicilne kiseline), pa se po potrebi mogu propisati zajedno s acetilsalicilnom kiselinom. Dakle, ibuprofen blokira inhibitorni učinak niskih doza acetilsalicilne kiseline na oslobađanje tromboksana i agregaciju trombocita, a sporije djelujući diklofenak ima odgođene slične učinke te se stoga bolje kombinira s acetilsalicilnom kiselinom. Istodobno je utvrđeno da koksibi i paracetamol ne konkuriraju niskim dozama acetilsalicilne kiseline u smislu disagregacijske funkcije. Međutim, acetilsalicilna kiselina može pogoršati podnošljivost NSAID-a, što je pokazano u studiji CLASS. Stoga je pri odabiru NSAID-a za pacijenta koji prima nisku dozu acetilsalicilne kiseline potrebno uzeti u obzir prirodu njihove interakcije.

NSAID-i koji uzrokuju nuspojave na jetri

Vrlo rijetko	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproksen
	Oksaprozin
	Piroksicam
Rijetko	Diklofenak
	Fenilbutazon
	Sulindak

Posljednjih godina problem interakcije između NSAID-a i antihipertenzivnih lijekova, kao i primjena NSAID-a kod arterijske hipertenzije, postao je relevantan. Poznato je da zbog supresije COX-1, koja je neophodna za održavanje mnogih fizioloških funkcija, uključujući bubrežnu cirkulaciju, NSAID-i mogu neutralizirati učinak mnogih antihipertenzivnih sredstava, posebno ACE inhibitora i blokatora beta-adrenergičkih receptora. Osim toga, učinak specifičnih COX-2 inhibitora na kardiovaskularni sustav nije dovoljno proučen. U randomiziranoj komparativnoj studiji celekoksiba (200 mg/dan) i rofekoksiba (25 mg/dan) kod više od 800 pacijenata s osteoartritisom koji su primali antihipertenzivnu terapiju za esencijalnu arterijsku hipertenziju, Welton i sur. (2001.) otkrili su da se sistolički krvni tlak povećao kod 17% pacijenata koji su uzimali rofekoksib i 11% onih koji su uzimali celekoksib, a dijastolički krvni tlak povećao se kod 2,3 odnosno 1,5%. Nakon 6 tjedana liječenja, sistolički krvni tlak porastao je u prosjeku za 2,5 mm Hg u bolesnika koji su primali rofekoksib u usporedbi s početnim vrijednostima, te se čak smanjio za 0,5 mm Hg u skupini koja je primala celekoksib. Autori su zaključili da su koksibi i antihipertenzivni lijekovi kompatibilni, ali se celekoksib bolje podnosio - sindrom edema i destabilizacija krvnog tlaka razvijali su se rjeđe. Gotovo polovica bolesnika u obje skupine primala je diuretike, ACE inhibitore, kalcijeve antagoniste, blokatore beta-adrenergičkih receptora kao monoterapiju od antihipertenzivnih lijekova, preostali bolesnici u svakoj skupini (48,5 odnosno 44,9% - celekoksib i rofekoksib) primali su kombiniranu terapiju, a više od trećine (37,9 i 37,1%) u svakoj skupini - nisku dozu acetilsalicilne kiseline. Dakle, rezultati ove studije ukazuju na kompatibilnost specifičnih COX-2 inhibitora celekoksiba i rofekoksiba s različitim antihipertenzivnim lijekovima ili njihovim kombinacijama, kao i na kombinaciju s acetilsalicilnom kiselinom u prisutnosti rizika od tromboze.

Osim djelovanja posredovanog PG-om, NSAID-i imaju i druge učinke koji nisu povezani s PG-om i COX-om. Među njima je izravan učinak na različite procese u stanicama i staničnim membranama. Dakle, NSAID-i inhibiraju aktivaciju i kemotaksiju neutrofilnih granulocita, smanjuju proizvodnju slobodnih kisikovih radikala u njima. Budući da su lipofilne tvari, NSAID-i su ugrađeni u lipidni dvosloj staničnih membrana i time sprječavaju interakciju između proteina, inhibiraju prijenos signala. Neki NSAID-i in vitro inhibiraju ulazak fagocita u zonu upale.

Uz inhibiciju sinteze PG, postoje podaci i o drugim mehanizmima analgetskog djelovanja NSAID-a. To uključuje: centralno opioidno antinociceptivno djelovanje: blokada NMDA receptora (povećanje sinteze kinurenske kiseline), promjena konformacije alfa-podjedinica G-proteina, supresija aferentnih signala boli (neurokinini, glutaminska kiselina), povećanje sadržaja 5-hidroksitriptamina. Postojanje PG-neovisnih mehanizama neizravno je dokazano podacima o disocijaciji između protuupalnih (COX-ovisnih) i analgetskih (antinociceptivnih) učinaka NSAID-a.

Klasifikacija NSAID-a

Brojni NSAID-i utječu na sintezu proteoglikana hondrocitima in vitro. JT Dinger i M. Parker (1997.) predložili su klasifikaciju NSAID-a na temelju njihovog in vitro djelovanja na sintezu komponenti hrskavičnog matriksa kod osteoartritisa:

Inhibitorno:

• indometacin,
• naproksen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

Neutralno:

• piroksikam,
• nabumeton,

Stimulansi:

• tenidap,
• aceklofenak.

Međutim, ekstrapolacija rezultata takvih studija na ljudski organizam je upitna. GJ Carrol i sur. (1992.) provodili su mjesečnu aspiraciju zglobne tekućine iz koljenskih zglobova 20 pacijenata s osteoartrozom koji su uzimali piroksikam i utvrdili blagi pad koncentracije keratan sulfata. Iako dobiveni rezultati mogu ukazivati na smanjenje katabolizma proteoglikana, kako autori naglašavaju, moguća su i druga tumačenja.

Salicilati inhibiraju aktivnost fosfolipaze C u makrofagima. Neki NSAID-i in vitro inhibiraju proizvodnju reumatoidnog faktora, sprječavaju adheziju neutrofilnih granulocita na endotelne stanice i smanjuju ekspresiju L-selektina, čime inhibiraju migraciju granulocita u zonu upale.

Drugi važan biološki učinak NSAID-a, koji nije povezan s PG-om, jest utjecaj na metabolizam dušikovog oksida. Dakle, NSAID-i inhibiraju NF-kB-ovisnu transkripciju, što dovodi do blokiranja inducibilne NO sintaze. Potonja, inducirana proinflamatornim citokinima, proizvodi veliku količinu NO, što dovodi do pojačanih znakova upale - hiperemije, povećane vaskularne propusnosti itd. Acetilsalicilna kiselina u terapijskim dozama inhibira ekspresiju inducibilne NO sintaze i naknadnu proizvodnju NO.

Dakle, ovisno o prirodi blokiranja COX-a, NSAID-i se dijele na selektivne i neselektivne COX inhibitore. Selektivni COX-2 inhibitori imaju manji spektar nuspojava i bolje se podnose. Relativna selektivnost NSAID-a za svaki izomer definirana je kao omjer COX-2/COX-1 i izračunava se iz 1C ₅₀ indeksa lijeka za obje izoforme, koji izražava koncentraciju lijeka koja inhibira sintezu PG za 50%. Koeficijent selektivnosti ispod 1 označava relativnu selektivnost prema COX-2, dok koeficijent iznad 1 označava relativnu selektivnost prema COX-1.

Klasifikacija NSAID-a na temelju njihove sposobnosti selektivnog blokiranja aktivnosti COX-1 ili COX-2

Selektivni inhibitori COX-1	Inhibitori COX-1 i COX-2	Selektivni inhibitori COX-2	Visoko selektivni COX-2 inhibitori
Acetilsalicilna kiselina u niskim dozama	Većina NSAID-a	Meloksikam Nabumeton Etodolak Nimesulid	Celekoksib Rofekoksib Flosulid

Za određivanje selektivnosti COX-a kod NSAID-a koriste se različiti eksperimentalni modeli. Treba napomenuti da je izravna usporedba rezultata studija selektivnosti NSAID-a dobivenih u različitim laboratorijima nemoguća, budući da se vrijednosti IC50 _i omjer COX-2/COX-1 uvelike razlikuju čak i pri korištenju iste tehnike. Takva varijabilnost može ovisiti o vrsti stanica korištenih kao model, vrsti pripreme enzima, vremenu inkubacije s NSAID-ima, metodi indukcije COX-2, sadržaju proteina u hranjivoj podlozi itd. Na primjer, nabumeton pokazuje COX-2-selektivna svojstva u modelu koji koristi mišji enzim u mikrosomalnim membranama, ali njegova COX-2 selektivnost nije dovoljna da bi se pokazala u modelima ljudskog enzima u staničnim ili mikrosomalnim membranama ili u ljudskim krvnim stanicama ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Stoga je, kako bi se preciznije procijenila selektivnost NSAID-a, potrebno da se rezultati potvrde na nekoliko modela. Studije koje koriste ljudske krvne stanice pokazale su se najindikativnijima. Iako apsolutna vrijednost može varirati, red omjera COX-2/COX-1 općenito je isti kada se spojevi testiraju pomoću nekoliko metoda.

Neselektivni COX inhibitori nisu izgubili na važnosti zbog visoke protuupalne aktivnosti i izraženog analgetskog učinka, ali njihova primjena povezana je s većom vjerojatnošću razvoja nuspojava.

Postoji nekoliko desetaka NSAID-a koji su slični po kemijskim i farmakološkim svojstvima i mehanizmu djelovanja.

Do danas ne postoje jasni dokazi o superiornosti jednog NSAID-a nad drugim u smislu učinkovitosti. Čak i ako multicentrična studija otkrije prednosti lijeka u ovoj skupini, to se često ne potvrđuje u rutinskoj kliničkoj praksi. Međutim, moguće je procijeniti i usporediti podnošljivost NSAID-a. Sigurnost je glavna značajka po kojoj se lijekovi u ovoj skupini razlikuju.

Multicentrična studija LINK studija pokazala je da se dugotrajnom primjenom indometacina gubitak zglobne hrskavice povećava 2 puta u usporedbi s placebom. Hepatotoksičnost se češće opaža kod diklofenaka. Aseptički meningitis je rijetka, ali teška nuspojava na ibuprofen i sulindak. Cistitis je komplikacija koja se opaža tijekom liječenja tiaprofenskom kiselinom; naproksen može izazvati alveolitis, indometacin uzrokuje pospanost. Promjene u krvnoj slici, kao i razni kožni osipi, mogu se povremeno pojaviti kod primjene svih NSAID-a. Prema N. Batemanu (1994.), među neselektivnim NSAID-ima, ibuprofen i diklofenak su najsigurniji, a piroksikam i azapropazon najtoksičniji. Međutim, D. Henry i sur. (1996.) utvrdili su da se podnošljivost ibuprofena u visokim dozama ne razlikuje od podnošljivosti naproksena i indometacina. Istodobno, učinkovitost i sigurnost derivata propionske kiseline poslužile su kao osnova za izdavanje bezreceptnih doznih oblika ovih lijekova (ibuprofen, ketoprofen i naproksen), koji se široko koriste za ublažavanje boli različitih etiologija.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klasifikacija NSAID-a prema kemijskoj strukturi

I. Derivati kiselina
Arilkarboksilne kiseline
A. Derivati salicilne kiseline (salicilati)	B. Derivati antranilne kiseline (fenamati)
Acetilsalicilna kiselina	Flufenaminska kiselina
Diflunisal	Mefenaminska kiselina
Trisalicilat	Meklofenaminska kiselina
Benorilat	Nifluminska kiselina
Natrijev salicilat	Tolfenaminska kiselina
Arilalkanoinske kiseline
A. Derivati ariloctene kiseline	B. Derivati heteroaril octene kiseline
Diklofenak	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirac
Alklofenak	Kloperac
Fentiazac	Ketorolak
B. Derivati indola/indoloctene kiseline	G. Derivati arilropionske kiseline
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolak	Ketoprofen
Acemetacin	Naproksen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Tiaprofenska kiselina
	Pirprofen
Enolične kiseline
A. Derivati pirazolona (pirazolidindioni)	B. Oksikame
Fenilbutazon	Piroksicam
Oksifenbutazon	Sudoksikam
Azapropazon	Meloksikam
Feprazon	Feprazon
II. Nekiseli derivati
Fluorprokvazon	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridin	Bufeksamak
Kolhicin	Epirizol
Nabumeton	Nimesulid
III. Kombinirani lijekovi
Diklofenak + Misoprostol
Fenilbutazon + deksametazon, itd.

Budući da ozbiljne gastrointestinalne nuspojave uzrokovane NSAID-ima ovise o dozi, COX-neselektivni NSAID-i trebaju se propisivati pacijentima s osteoartritisom za ublažavanje boli u niskoj, tj. „analgetskoj“ dozi, koja se može povećati na „protuupalnu“ dozu ako je prva doza neučinkovita. Za pacijente s rizikom, COX-neselektivni NSAID-i, čak i u niskim dozama, trebaju se propisivati u kombinaciji s gastroprotektorima.

U 6-mjesečnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment), dodatak sintetskog PG analoga misoprostola (800 mcg/dan) NSAID-ima rezultirao je 40%-tnim smanjenjem učestalosti ozbiljnih gastrointestinalnih nuspojava u usporedbi s placebom. Istodobno, unatoč velikom broju pregledanih pacijenata (oko 9.000 tisuća), smanjenje rizika od nuspojava s misoprostolom jedva je doseglo statističku značajnost (p=0,049). Štoviše, primjena misoprostola bila je povezana s drugim nuspojavama ovisnim o dozi, posebno proljevom. Misoprostol u dozi od 400 mcg/dan bio je bolje podnošljiv nego u dozi od 800 mcg/dan, ali prema podacima fibrogastroskopije, uzrokovao je manji gastroprotektivni učinak.

Kao alternativa misoprostolu, razumno je koristiti antagoniste H2-receptora ₍ npr. famotidin) ili inhibitore protonske pumpe (npr. omeprazol). Obje skupine lijekova pokazale su učinkovitost u liječenju i prevenciji ulkusa izazvanih NSAID-ima u studijama korištenjem fibrogastroskopije. Međutim, pri uobičajenim terapijskim dozama, H2 antagonisti bili su manje učinkoviti od misoprostola, dok omeprazol nije bio inferioran u liječenju ulkusa izazvanih NSAID-ima, bio je bolje podnošljiv i imao je nižu stopu recidiva.

Meloksikam je selektivni COX-2 inhibitor. Sigurnost meloksikama in vivo i njegova učinkovitost kod pacijenata s osteoartritisom opisane su u brojnim publikacijama.

Glavni cilj multicentrične, prospektivne, dvostruko slijepe, randomizirane studije MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) bio je proučiti podnošljivost meloksikama (lijek Movalis, proizvođača Boehringer Ingelheim, registriran je i koristi se u Ukrajini) u velikim, relativno nerandomiziranim skupinama pacijenata te nadopuniti podatke dobivene u drugim studijama pod ograničenijim uvjetima (Hawkey C. i sur., 1998.). Kao lijek za usporedbu odabran je diklofenak, lijek s relativno niskom razinom toksičnosti za gastrointestinalni trakt. Na temelju rezultata studija M. Distel i sur. (1996.) i J. Hosie i sur. (1996.), preporučena je doza meloksikama od 7,5 mg/dan za primjenu u kratkom tijeku tijekom pogoršanja simptoma osteoartritisa. U studiju je uključeno 10 051 bolesnika s osteoartritisom, koji su podijeljeni u tri skupine ovisno o primljenom liječenju (meloksikam - 7,5 mg/dan, oblik doziranja diklofenaka s modificiranim oslobađanjem - 100 mg/dan ili placebo tijekom 28 dana). U skupini bolesnika koji su primali meloksikam zabilježeno je značajno manje nuspojava iz probavnog sustava nego u bolesnika liječenih diklofenakom (slika 99). Ozbiljne nuspojave (ulcerogeni učinak, perforacija ulkusa, gastrointestinalno krvarenje) uočene su kod 5 bolesnika u skupini s meloksikamom i kod 7 bolesnika u skupini s diklofenakom (p> 0,05). Endoskopski su komplikacije ulkusa pronađene kod 4 bolesnika koji su primali diklofenak, dok u skupini s meloksikamom nisu pronađene. U skupini s meloksikamom ukupno trajanje hospitalizacije zbog razvoja nuspojava bilo je 5 dana, dok je u skupini s diklofenakom bilo 121 dan. Među onima koji su zbog toga odbili liječenje, 254 pacijenta (5,48%) uzimalo je meloksikam, a 373 pacijenta (7,96%) diklofenak (p<0,001). Nuspojave iz gastrointestinalnog trakta bile su razlog odbijanja nastavka liječenja kod pacijenata u 3,02% slučajeva u skupini s meloksikamom i u 6,14% slučajeva u skupini s diklofenakom (p<0,001). Međutim, značajno veći broj pacijenata koji su primali meloksikam odbio je daljnje liječenje zbog njegove nedovoljne učinkovitosti (80 od 4635 u skupini s meloksikamom i 49 od 4688 u skupini s diklofenakom, p<0,01). U skupini pacijenata koji su uzimali diklofenak također je zabilježena izraženija pozitivna dinamika u VAS ljestvici boli nego u skupini s meloksikamom. Dakle, rezultati studije pokazuju da je profil podnošljivosti meloksikama značajno bolji u usporedbi s drugim NSAID-ima, uključujući diklofenak, što može biti posljedica selektivnosti COX-2, kao i drugih razloga (npr. doze).

Meta-analiza rezultata 10 randomiziranih komparativnih studija o učinkovitosti i/ili podnošljivosti meloksikama u dozama od 7,5 mg/dan i 15 mg/dan te referentnih NSAID-a (piroksikam - 20 mg/dan, diklofenak - 100 mg/dan, naproksen - 750 mg/dan) pokazala je da prvi uzrokuje značajno manje nuspojava u usporedbi s referentnim NSAID-ima (relativni omjer - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Posebno je utvrđeno da su pacijenti koji su uzimali meloksikam imali manju vjerojatnost ulcerogenih učinaka, perforacije ulkusa i gastrointestinalnog krvarenja (OR=0,52, 95% CI 0,28-0,96), da će odbiti daljnje liječenje zbog razvoja nuspojava (OR=0,59, 95% CI 0,52-0,67), a također su se rjeđe žalili na dispepsiju (OR=0,73, 95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid je NSAID koji se kemijski razlikuje od ostalih predstavnika ove klase po odsutnosti kiselih svojstava. Nimesulid je predstavnik relativno nove skupine derivata sulfonanilida (Bennett A., 1996). Zanimljivo je da je nimesulid u početku okarakteriziran kao slab COX inhibitor, što je utvrđeno u raznim in vitro studijama. Pretpostavljalo se da je za nimesulid važniji "ne-prostaglandinski" mehanizam. Prema JR Vaneu i RM Boningu (1996), koeficijent selektivnosti nimesulida, određen in vitro korištenjem intaktnog staničnog sustava, iznosi 0,1.

Farmakokinetika lijeka povezana je ne samo s njegovom selektivnošću za COX-2, već i s osobitošću njegove kemijske strukture (za razliku od drugih NSAID-a, nimesulid ima slaba kisela svojstva) i poluživotom (nimesulid - 1,5-5 sati, piroksikam - oko 2 dana).

Blokiranje enzima fosfodiesteraze IV također uzrokuje druge pozitivne učinke nimesulida:

• inhibicija stvaranja slobodnih kisikovih radikala,
• blokiranje metaloproteinaza (stromelizin (proteoglikanaza) i kolagenaza)
• antihistaminski učinak.

Rezultati brojnih studija ukazuju na visoku učinkovitost i sigurnost nimesulida kod pacijenata s osteoartrozom. U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, P. Blardi i sur. (1991.) proučavali su učinkovitost nimesulida kod 40 pacijenata s "osteoartrozom različitih lokalizacija" i utvrdili prednost nimesulida u smanjenju jačine boli u zglobovima i jutarnje ukočenosti. U drugoj studiji sličnog dizajna, RL Dreiser i sur. (1991.) utvrdili su značajnu prednost nimesulida u usporedbi s placebom u liječenju 60 pacijenata s osteoartrozom koljenskih zglobova tijekom 2 tjedna prema VAS ljestvici boli i AFI Lekenu, dok učestalost nuspojava u skupini pacijenata koji su primali lijek nije premašila onu u skupini koja je primala placebo.

Tablica sažima rezultate kontroliranih studija koje uspoređuju učinkovitost i sigurnost nimesulida s referentnim NSAID-ima. Trajanje liječenja u tim studijama kretalo se od 3 tjedna do 6 mjeseci, nimesulid i usporedni lijekovi propisivani su u terapijskim dozama, s izuzetkom studije koju su proveli V. Fossaluzza i sur. (1989.), u kojoj je dnevna doza naproksena (500 mg) bila očito nedovoljna.

Celekoksib je prvi predstavnik skupine koksiba - specifičnih COX-2 inhibitora. Lijek ispunjava sve kriterije COX-2-specifičnog NSAID-a - inhibira COX-2 in vitro i in vivo, pokazuje protuupalno i analgetsko djelovanje kod ljudi, doza lijeka potrebna za suzbijanje sinteze PG u želucu i poremećaj agregacije trombocita in vivo višestruko je veća od terapijske doze. Da bi se inhibirala aktivnost COX-1, koncentracija celekoksiba trebala bi biti 375 puta veća od one potrebne za suzbijanje aktivnosti COX-2.

Jedna od prvih velikih komparativnih studija o učinkovitosti celekoksiba (Celebrex, lijek koji zajednički promoviraju Pfizen i Pharmacia Corp., registriran je u Ukrajini) bila je studija L. Simona i suradnika (1999.) u kojoj je 1149 pacijenata s osteoartritisom podijeljeno u nekoliko skupina: celekoksib u dozi od 100, 200 i 400 mg dva puta dnevno (240, 235 i 218 pacijenata), naproksen u dozi od 500 mg dva puta dnevno (225 pacijenata) i placebo (213 pacijenata). Učinkovitost oba lijeka bila je značajno veća od placeba. Incidencija ulkusa gastrointestinalne sluznice otkrivenih endoskopijom u skupini s placebom bila je 4%, što se nije razlikovalo od one kod pacijenata koji su primali celekoksib (u dozi od 100 mg dva puta dnevno - 6%; u dozi od 200 mg dva puta dnevno - 4%; u dozi od 400 mg dva puta dnevno - 6%; p> 0,05 u svim slučajevima). Incidencija gastrointestinalnih lezija u bolesnika koji su primali naproksen bila je značajno veća - 26% (p < 0,001 u usporedbi s placebom i svim dozama celekoksiba).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) je multicentrična (386 centara), kontrolirana, dvostruko slijepa, randomizirana studija podnošljivosti celekoksiba u 8059 bolesnika s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom. Ispitivani lijek propisan je u dozi od 400 mg 2 ili 4 puta dnevno, tj. u dozi 2 ili 4 puta većoj od one koju je odobrila FDA za bolesnike s reumatoidnim artritisom i osteoartritisom, dok su usporedni lijekovi propisani u terapijskim dozama: ibuprofen u dozi od 800 mg 3 puta dnevno i diklofenak u dozi od 75 mg 2 puta dnevno. Osim toga, za prevenciju akutnih kardiovaskularnih događaja dopuštena je acetilsalicilna kiselina u dozi ispod 325 mg/dan. Rezultati studije pokazuju da je učestalost nuspojava iz gornjeg gastrointestinalnog trakta pri primjeni celekoksiba u dozi 2-4 puta većoj od maksimalne terapijske doze tijekom 6 mjeseci niža nego pri uzimanju usporednih lijekova (ibuprofen i diklofenak) u standardnim terapijskim dozama. U bolesnika koji su uzimali NSAID-ove, simptomatski ulkusi gornjeg gastrointestinalnog trakta i njihove komplikacije (perforacija, stenoza, krvarenje) uočeni su značajno češće nego kada su liječeni celekoksibom - u skupini s celekoksibom učestalost ovih nuspojava bila je 2,08%, u skupini s usporednim lijekom - 3,54% (p = 0,02). Detaljnija statistička analiza nije otkrila pouzdane razlike u učestalosti komplikacija želučanog i dvanaesnika između ispitivanih skupina (0,76 odnosno 1,45%, p = 0,09). Prema autorima, to je bilo zbog unosa acetilsalicilne kiseline kod nekih bolesnika (>20%) - među ovom kategorijom bolesnika učestalost komplikacija peptičkog ulkusa u skupini s celekoksibom i usporednom lijeku bila je 2,01 odnosno 2,12% (p = 0,92), učestalost simptomatskih ulkusa i njihovih komplikacija bila je 4,7 odnosno 6% (p = 0,49). Istodobno, kod pacijenata koji nisu uzimali acetilsalicilnu kiselinu utvrđena je statistički značajna razlika u učestalosti komplikacija peptičkog ulkusa između skupine koja je primala Celebrex (0,44%) i NSAID (1,27%, p = 0,04), kao i učestalost simptomatskih ulkusa i njihovih komplikacija (1,4 odnosno 2,91%, p = 0,02). Međutim, učestalost nuspojava iz kardiovaskularnog sustava u skupini koja je primala celekoksib i NSAID bila je ista bez obzira na unos acetilsalicilne kiseline. Dakle, prema studiji CLASS, celekoksib u dozama iznad terapijske doze karakterizira niža učestalost simptomatskih ulkusa gornjeg gastrointestinalnog sustava u usporedbi s NSAID-ima u standardnim dozama. Istodobna terapija niskim dozama aspirina rezultirala je pogoršanjem podnošljivosti celekoksiba u pacijenata s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom.

S obzirom na to da celekoksib ne inhibira trombocitnu COX-1 i stoga, za razliku od neselektivnih NSAID-a, ne utječe na agregaciju trombocita, u posljednje vrijeme se široko raspravlja o mogućem povećanju učestalosti kardiovaskularnih događaja zbog hiperkoagulacije (infarkt miokarda, moždani udar), prethodno opisanih kod pacijenata koji su uzimali drugi specifični COX-2 inhibitor, rofekoksib. Međutim, analiza baze podataka koja uključuje više od 13 000 pacijenata liječenih celekoksibom i rezultati CLASS studije kod pacijenata s OA i RA nisu otkrili povećanje učestalosti ovih komplikacija.

Cilj još jedne dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, randomizirane studije bio je usporediti učinkovitost i podnošljivost celekoksiba 200 mg/dan i diklofenaka 150 mg/dan u 600 pacijenata s osteoartritisom koljena. Dinamika primarnih kriterija učinkovitosti (VAS i WOMAC) tijekom 6 tjedana terapije celekoksibom i diklofenakom bila je izraženija nego u placebo skupini. Istovremeno, nije pronađena statistički značajna razlika u učinkovitosti između onih koji su primali Celebrex i diklofenak. Nuspojave su uočene u 51% pacijenata (u placebo skupini - u 50%, u skupini celekoksiba - u 50%, a u skupini diklofenaka - u 54% slučajeva).

Pojava perifernog edema, nadutosti i mialgije češće je uočena u skupinama s celekoksibom i diklofenakom nego u skupini s placebom: Ostale nuspojave bile su jednako česte kod pacijenata koji su uzimali celekoksib i placebo. Kod pacijenata koji su uzimali diklofenak, nuspojave iz probavnog sustava zabilježene su češće nego u skupinama s celekoksibom i placebom (25, 19 i 18%), uključujući dispepsiju, proljev, bol u trbuhu, mučninu i zatvor. Osim toga, u skupini s diklofenakom uočen je statistički značajan porast razine jetrenih transaminaza, kreatinina u serumu i smanjenje koncentracije hemoglobina u usporedbi s placebom. Takve pojave nisu otkrivene u skupini s celekoksibom. Može se zaključiti da je učinkovitost celekoksiba u dozi od 200 mg/dan u smanjenju simptoma osteoartritisa koljena ekvivalentna onoj diklofenaka u dozi od 150 mg/dan, ali celekoksib je superiorniji od potonjeg u pogledu sigurnosti i podnošljivosti.

Rezultati nedavnih studija koji ukazuju na sudjelovanje COX-2 u normalnom razvoju bubrega tijekom embriogeneze i održavanju ravnoteže elektrolita zahtijevaju dublje proučavanje nefroloških i kardiovaskularnih nuspojava celekoksiba. Osim toga, dobiveni su podaci o smanjenju hipotenzivnog učinka inhibitora enzima koji pretvara angiotenzin (ACE) drugim specifičnim inhibitorom COX-2, rofekoksibom, te ovisnim o dozi porastom arterijskog tlaka i razvoju perifernog edema. Stoga su od posebnog interesa podaci A. Wheltona i suradnika (2000.), koji su analizirali rezultate 50 kliničkih ispitivanja u koja je bilo uključeno više od 13 000 pacijenata, od kojih je oko 5000 uzimalo celekoksib najmanje 2 godine.

Najčešće nuspojave bile su periferni edem (u 2,1%), arterijska hipertenzija (u 0,8%), ali njihov razvoj nije ovisio o dozi i trajanju liječenja. Općenito, učestalost perifernog edema u bolesnika koji su primali celekoksib nije se razlikovala od one u onih koji su primali placebo i bila je niža nego kod uzimanja neselektivnih NSAID-a. Razvoj edema nije doveo do povećanja tjelesne težine ili porasta krvnog tlaka ni u skupini kao cjelini ni kod bolesnika s faktorima rizika za ovu komplikaciju, na primjer, kod osoba koje su primale diuretičku terapiju. Nisu zabilježene negativne interakcije lijekova između celekoksiba i blokatora beta-adrenergičkih receptora, blokatora kalcijevih kanala, ACE inhibitora i diuretika. Svi ovi podaci pružaju uvjerljive dokaze da celekoksib ne samo da ima povoljan gastrointestinalni sigurnosni profil, već ga dobro podnose i bolesnici s visokim rizikom od oštećenja bubrega i kardiovaskularnih bolesti uzrokovanih NSAID-ima. Dakle, razvoj nefroloških i kardiovaskularnih nuspojava nije specifično svojstvo COX-2 inhibitora i vjerojatno je povezan s idiosinkrazijom na rofekoksib ili njegove metabolite.

Preliminarna analiza pokazala je farmakoekonomske prednosti celekoksiba u usporedbi s neselektivnim NSAID-ima kod pacijenata s rizikom od razvoja teških gastrointestinalnih komplikacija izazvanih NSAID-ima, uzimajući u obzir troškove njihove prevencije (primjena misoprostola ili omeprazola). Na primjer, kod pacijenata s RA bez rizika od razvoja NSAID gastropatije, incidencija tih komplikacija iznosi 0,4%. Ako pretpostavimo da celekoksib smanjuje incidenciju ove komplikacije za 50%, tada će se prevencija jedne komplikacije uočiti samo kod 1 od svakih 500 pacijenata. Istodobno, kod starijih pacijenata s 5% rizika od komplikacija izazvanih NSAID-ima, liječenje celekoksibom može spriječiti njihov razvoj kod čak 1 od 40 pacijenata. To je poslužilo kao osnova za uključivanje COX-2 inhibitora (a prvenstveno celekoksiba) u standard terapije OA u SAD-u (ACR, 2000).

Cilj našeg istraživanja bio je optimizirati kvalitetu liječenja na temelju uključivanja COX-2 inhibitora celekoksiba u kompleks liječenja osteoartritisa te proučiti njegov utjecaj na kvalitetu života pacijenata.

Pregledano je petnaest pacijenata s osteoartritisom (OA) u dobi od 49 do 65 godina; prosječno trajanje bolesti bilo je 5,0 ± 2,3 godine. Prisutnost oštećenja koljenskog zgloba bila je obvezni kriterij uključivanja. Rendgenski nalaz stadija II dijagnosticiran je kod 10 pacijenata s OA, a stadija III kod 5 pacijenata. Razdoblje ispiranja za NSAID-e bilo je najmanje 7 dana prije početka studije. Pacijenti s OA primali su celekoksib u dozi od 200 mg/dan tijekom 3 mjeseca.

Kako bi se utvrdila učinkovitost terapije kod pacijenata s osteoartrozom, procijenjeni su Lequesneov indeks, bol prema VAS-u te uspjeh liječenja prema pacijentu i liječniku. Svim pacijentima s osteoartrozom proveden je ultrazvučni pregled koljenskih zglobova prije i nakon terapije pomoću SONOLINE Omnia (Siemens) uređaja s linearnim senzorom 7,5L70 (frekvencija 7,5 MHz) u "orto" načinu rada u uzdužnoj i transverzalnoj ravnini. Tijekom ultrazvuka provedena je slojevita procjena stanja zglobne čahure i njezine sinovijalne membrane, kao i sinovijalne tekućine, hijalinske hrskavice, koštanih epifiza i periartikularnih tkiva.

Kvaliteta života procijenjena je pomoću upitnika SF-36.

Kod pacijenata s osteoartritisom, na pozadini terapije celekoksibom, jačina boli prema VAS-u smanjila se za 54%, a prema Lequesneovom indeksu za 51%. Pacijenti su ocijenili učinkovitost liječenja celekoksibom kao vrlo dobru i dobru (9 odnosno 6 osoba).

Prema analizi SF-36 skala, utjecaj bolesti na emocionalno stanje, fizičke funkcije i mentalno zdravlje pacijenata izražen je neznatno. Zabilježen je veliki broj pozitivnih odgovora na liječenje.

Podnošljivost liječenja ocijenjena je kao dobra i vrlo dobra i od strane liječnika i od strane pacijenata. Mučnina je uočena kod 1 pacijenta, bol u epigastričnoj regiji i desnom hipohondriju kod 2 pacijenta, a vidna oštrina smanjena je kod 1 pacijenta (tijekom pregleda oftalmologa nisu uočene objektivne promjene).

Sve nuspojave su nestale same od sebe i nisu zahtijevale prekid uzimanja ili smanjenje doze lijeka.

U 85% bolesnika s osteoartritisom, predloženi režim liječenja omogućio je potpuno ublažavanje boli, a prethodno zabilježeni sinovitis (prema kliničkom pregledu i ultrazvuku) nije otkriven ni kod jednog bolesnika.

Pod utjecajem kompleksne terapije, pacijenti su značajno poboljšali većinu pokazatelja kvalitete života, posebno svakodnevnu aktivnost i emocionalno stanje.

Još jedan predstavnik skupine koksiba je rofekoksib. Niz kliničkih studija utvrdio je učinkovitost rofekoksiba u bolesnika s osteoartritisom (u dozi od 12,5 mg/dan i 25 mg/dan), reumatoidnim artritisom (25 mg/dan) i sindromom boli u donjem dijelu leđa (25 mg/dan). Prema dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj, randomiziranoj komparativnoj studiji celekoksiba u dozi od 200 mg/dan (63 bolesnika s osteoartritisom koljena) i rofekoksiba u dozi od 25 mg/dan (59 bolesnika s osteoartritisom koljena), nakon 6 tjedana liječenja nisu pronađene statistički značajne razlike u pozitivnoj dinamici glavnih kriterija učinkovitosti s celekoksibom i rofekoksibom (p> 0,55), dok su promjene u pokazateljima bile značajno veće nego u skupini s placebom (p<0,05). Ukupna incidencija nuspojava bila je slična u skupinama s celekoksibom i rofekoksibom, ali prva je imala značajno manje gastrointestinalnih nuspojava, što ukazuje na to da je celekoksib bio bolje podnošljiv od rofekoksiba u ispitivanim dozama.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]