Liječenje osteoartritisa: Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

Prvo poznato NSAID bilo je salicilna kiselina, prvi sintetizirana 1874; ubrzo je pronađeno da je učinkovita u reumatske groznice. Godine 1875. Prvi je put korišten natrijev salicilat u liječenju reumatske groznice. Sredinom osamdesetih godina XIX. Stoljeća. Natrijev salicilat se široko koristi kao lijek za liječenje groznice različitih izvora (malarija, tifusa), reumatske groznice, reumatoidnog artritisa i giht. Mladi kemičar Felix Hoffman, koji je radio u tvrtki Bayer u Njemačkoj, dodala je acetilnu skupinu salicilnoj kiselini kako bi poboljšala svoje organoleptička svojstva. Dakle, prije više od 100 godina, tvrtka «Bayer» prvo objavljena na farmaceutskom tržištu lijek Aspirin i na ovaj dan acetilsalicilnu kiselinu i dalje jedan od najprodavanijih lijekova u svijetu (više od 45 hilj. Tona godišnje).

Indometacin koji se pojavio na farmaceutskom tržištu 1963. Bio je produkt mnogih godina tražeći nova protuupalna sredstva. Ubrzo nakon indometacina, stvoreni su lijekovi kao što su ibuprofen, naproksen i drugi.

Nakon više od jednog stoljeća nakon sinteze acetilsalicilne kiseline i 40 godina od uvođenja indometacin grupe farmaceutskom tržištu NSAR i dalje predmet interesa i mnogo kontroverze, uglavnom u odnosu na radnje i nuspojave mehanizama.

Prva objava koja spominje negativan učinak acetilsalicilne kiseline na sluznicu probavnog trakta, pojavio u 1938. Na gastroskopija u bolesnika koji su uzimali aspirin su pronađeni na eroziju i kroničnim čirom na želucu .. Nešto kasnije, druge nuspojave ovog lijeka su opisani. Uspješna uporaba aspirina u bolesnika s artritisom doprinijeli prikupljanju sredstava, ne zaostaje za svojim nastupom, ali sigurniji, posebno u odnosu na probavni trakt. Lijekovi kao što su fenilbutazon, indometacin i fenamati razvijeni. Međutim, svi oni koji posjeduju istu acetilsalicilnu kiselinu, antipiretik, analgetik i protuupalno djelovanje, izazvao nuspojave koje su tipične za njega. Kada različite kemijske skupine lijekova imaju ista svojstva i karakterizirani od strane istog raspona nuspojava, očito je da je njegova aktivnost je povezana s jednim i istim biokemijski put.

Nekoliko desetljeća farmakolozi i biokemičari traže mehanizam za djelovanje NSAID-ova. Rješavanje problema nastao tijekom istraživanja prostaglandin - grupa biološki aktivnih spojeva koji se otpuštaju iz svih tkiva, osim eritrocita i formirana pod djelovanjem enzima ciklooksigenaze (COX), mobilizirati iz staničnih membrana arahidonske kiseline. JR Vane i kolege iz Royal College of kirurga su primijetili da je oslobađanje prostaglandina iz senzibiliziranih guinea pig stanica pluća se spriječiti acetilsalicilne kiseline. Pomoću supernatanta homogenatu stanica oštećenih pluća zamorca kao izvor COX, JR Vane suradnici (1971), nađeno je o dozi ovisnu inhibiciju stvaranja prostaglandina pod djelovanjem salicilne kiseline i acetilsalicilne kiseline i indometacina.

U daljnjim istraživanjima koja koriste razne NSAID, utvrđeno je da ne samo da inhibiraju COX, već i njihova aktivnost prema COX korelira s protuupalnom aktivnošću. Ugnjetavanje COX-a i, stoga, suzbijanje stvaranja prostaglandina počelo se smatrati jedinstvenim mehanizmom za djelovanje NSAID-ova.

Tako, analgetik i protuupalno djelovanje NSAID-a je posljedica inhibicije aktivnosti COX - ključni enzim u metabolizmu arahidonske kiseline. Prvi korak u upalne kaskade je oslobađanje višestruko nezasićenih masnih kiselina (uključujući arahidonske kiseline) povezane esterske veze sa glicerolom fosfolipidima staničnih membrana, djelovanjem fosfolipaze A ₂ ili C: slobodna arahidonska kiselina je supstrat za PHN sintetaze kompleks koji se sastoji od aktivnih centara i COX peroksidaza. COX pretvara arahidonske kiseline u NRG ₂, a koja je zauzvrat pretvara u PHN ₂ pod djelovanjem peroksidaza. Prema tome, NSAID inhibiraju pretvaranjem arahidonske kiseline u CBC ₂. Nadalje, arahidonska kiselina je supstrat za 5 i 12-lipooxigenases katalizirajući njegovo prevođenje u biološki aktivne leikotrieny i gidroksieikozatetraenoikovye kiseline. PG imaju pro-upalni svojstva, oni povećavaju propusnost stijenke krvnih žila i oslobađanje bradikinina.

Akumulacija PG korelira s intenzitetom upale i hiperalgezije. Poznato je da je svaka periferna bol povezana s povećanjem osjetljivosti specijaliziranih neurona - nociceptora, stvarajući signal koji se prepoznaje kao bol. Snažan induktor osjetljivosti boli je PG. U sebi, oni nisu moderatori boli, jedino mogu povećati osjetljivost apsorbera na različite podražaje. Čini se da staklenički plinovi prebacuju normalne ("tih") nociceptore u stanje u kojem ih se lako uzbuđuje bilo kojim čimbenikom.

Od posebnog je interesa otkriće dviju izoformi, COX-COX-1 i COX-2, koje imaju drugačiju ulogu u regulaciji PG sinteze. Na mogućnost postojanja dva oblika COX bili prvi progovorio nakon objave Masferrer JL i sur (1990) su rezultati studije utjecaja bakterijskih sinteze polisaharida stakleničkih plinova od strane ljudskih monocita in vitro. Autori su pokazali da dexametazon blokira povećanje sinteze PG pod djelovanjem polisaharida, ali nije utjecao na njenu bazalnu razinu. Pored toga, proizvodnja PG-a dexametazon depresivna pratila je sinteza novog COX. Dvije izoforme COX otkrivene su molekularnim biolozima koji su proučavali neoplastičnu transformaciju jajnih embrionalnih stanica. Otkrili su da se struktura inducibilnog oblika COX razlikuje od konstitutivnog oblika i kodirana je drugim genima.

Funkcionalna aktivnost COX-1 i COX-2

Funkcija	Sjaj 1	Sjaj 2
Homeostatic / Physiological	Citozaštite Aktivacija trombocita Funkcija bubrega Razlikovanje makrofaga	Reprodukcija Funkcija bubrega Remodeliranje koštanog tkiva Funkcija gušterače Vaskularni ton Obnavljanje tkiva
Patološki	Upala	Upala Bol Groznica Kršenje proliferacije

COX-1 je konstitutivni enzim koji je stalno prisutan u stanicama različitih organa i regulira sintezu PG, koji osigurava normalnu funkcionalnu aktivnost stanica. Razina aktivnosti COX-1 ostaje relativno konstantna, dok se ekspresija COX-2 povećava do 80 puta s upalom. Ipak, postoje dokazi da je COX-1 također mogu igrati ulogu u upale i COX-2 igra složeniju ulogu u regulaciji fizioloških i patoloških procesa u ljudskom tijelu. Posljednjih godina proučavana je uloga COX-2 u razvoju ne samo upale, već i drugih patofizioloških procesa, prvenstveno malignih transformacija stanica.

Unatoč činjenici da oba izoforma COX imaju istu molekularnu težinu (71 kD), samo 60% njihovih aminokiselina su homologne. Oni također imaju različite lokalizacije u ćeliji: COX-1 je uglavnom u citoplazmi ili endoplazmin retikulum, dok je COX-2 se nalazi u perinuclear i endoplazmin retikulum.

COX-2 uzrokuje sintezu PG, koja uzrokuje upalu, mitogenezu, proliferaciju stanica i uništavanje. Moćni induktori aktivnosti COX-2 su IL-1, TNF, epidermalni i faktori rasta trombocita, i drugi, tj. Oni biološki aktivni čimbenici koji igraju ulogu u razvoju upale.

Nedavno su se pojavili podaci o značajnoj ulozi COX-2 u razvoju hiperalgezije. Prema generaliziranim podacima, COG-2 mRNA može biti inducirana u leđnoj moždini nakon razvoja periferne upale. Prema Institutu za reumatologiju, nakon periferne upale u likvoru povećanja razine stakleničkih plinova vrlo osjetljive na inhibiciju COX-2. Nedavne studije pokazale su da je COX-2 prirodni (konstitutivni) enzim koji se eksprimira u kralježničnoj moždini. Dakle, COX-2 potiče sva područja prijenosa boli - lokalna, kralježnica i središnja.

Stoga su rezultati nedavnih studija "izbrisali" jasnu razliku između COX-1 i COX-2 kao konstitutivnih i inducibilnih, kao i fizioloških i patoloških enzima. Očito, oba izoforma u nekim tkivima mogu izazvati upalu, dok u drugima može održavati normalnu funkciju stanica.

Prema najnovijim podacima, može postojati još jedna izoforma - COX-3. Istraživanju učinaka inhibitora COX kod laboratorijskih miševa s eksperimentalnim upala pluća u roku od 48 sata nakon nadražujuće injekcije, izumitelji su otkrili da su selektivni inhibitori COX-2 i nisu selektivni inhibitori COX (npr indometacin) pokazuju protuupalno djelovanje u ranom upalne reakcije koje se poklapa s ekspresijom COX-2 proteina. Međutim, nakon 6 sati selektivni inhibitori COX-2 je zaustavljena radi, dok neselektivni i dalje učinak. U ovom trenutku, ekspresija COX-2 proteina nije bila promatrana. Najviše začuđuje je činjenica da nakon 48 sati kada se upalni proces je gotovo u potpunosti riješen, ekspresija COX-2 opet pojavio. Ovaj COX-2 protein ne induciraju sintezu upalnih PGE- ₂ nikakvim eksperimentom ex vivo na egzogeni arahidonske kiseline, niti in vivo. S druge strane, u vrijeme kada proizvodi promatrane in vivo anti-PG (CHR ₂ i CHR ₂ ) i prikazuje obitelji ciklopentenona (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Inhibicija COX novih izoformu selektivni i ne-selektivnih inhibitora COX-2 u rasponu između 24 i 48 h nakon primjene podražaja za posljedicu, da se ne riješi upale (kao što je kod neliječenih životinja) i nastaviti. Prema DA Willoughby et al (2000) opisuje fenomen treći izoforma COX - COX-3, koji se, za razliku od prva dva uzrokuje stvaranje upalnih prostanoida.

Pokazano je da NSAID-ovi inhibiraju aktivnost obaju izoformi COX, ali njihova protuupalna aktivnost povezana je s COX-2 depresijom.

Nakon proučavanja trodimenzionalnu strukturu COX-1 i COX-2, ispostavilo se da su izoforme razlikuju jedan od drugoga, uglavnom u strukturi zoni podloge za vezanje - arahidonska kiselina. Aktivno područje COX-2 veća od COX-1 i ima srednju unutarnji džep koji igra važnu ulogu, jer pružajući farmakološko sredstvo „rep”, komplementarni džep može primiti lijek, koji su veličine prevelika za jezgru COX-1, ali oblik odgovara COX-2 jezgri.

Većina poznatih NSAID inhibiraju prvenstveno COX-1 aktivnost, što objašnjava pojavu komplikacija poput gastritisa, funkcije bubrega, agregacije trombocita, encefalopatije, gepatotoksichnostidr.

NSAID inducirani može uzrokovati nuspojave gdje god proizveden NG, prije svega - u probavnom sustavu, bubrega, jetre i krvotvornog sustava. U starijih osoba, neke promjene (smanjivanje proizvodnje klorovodične kiseline u želucu motiliteta stijenke želuca i crijeva, te krvnog toka u njezine težine mukoznih stanica smanjuje bubrežne protok krvi, glomerularne filtracije, cjevasto funkcija, smanjenje u ukupnom volumenu vode u tijelu, snižavanje razine albumina u krvnoj plazmi, smanjenje minutnog volumena) doprinose opasnosti od nuspojava NSAID. Istovremeno davanje lijekova nekoliko grupa (osobito glukokortikoidi), prisutnost popratnih bolesti ( bolesti kardiovaskularnog sustava, bubrega, jetre, bronhijalna astma) također povećati rizik od toksičnosti NSAID.

Studije ukazuju na pojavu simptoma probavnog trakta u 30% onih koji uzimaju NSAR. Među starijih pacijenata koji uzimaju NSAR, učestalost hospitalizacije zbog razvoja peptičkog ulkusa je 4 puta veći od onoga u pojedinaca iste dobi koji ne uzeti NSAR. Prema artritis, reumatizam, i starenje medicinske informacije sustava (Aramis), y 733 1000 bolesnika s osteoartritisom uzimanje NSAR u roku od 1 godine, obilježen ozbiljnih komplikacija iz probavnog trakta. US kod pacijenata s reumatoidnim artritisom i osteoartritisom registrirati 16.5 tisuća. Smrti od NSAID, usporedivu smrtnosti AIDS i značajno viša od smrtnosti od Hodgkinov limfom, rak vrata maternice, multipli mijelom, i bronhijalne astme. Filed meta-analiza 16 kontroliranih studija utvrdili da je relativni rizik od pojave ozbiljnih štetnih događaja (oni koji dovode do hospitalizacije ili smrti) od strane probavnog trakta u bolesnika koji uzimaju NSAR, bio je u Z puta viša nego na ulici, ne uzimajući NSAR. Prema rezultatima ove meta-analize, čimbenici rizika teških nuspojava bili stariji od 60 godina, bolest probavnog sustava (gastritis, peptički ulkus) u povijesti, liječenja kortikosteroidima; Najveći rizik od nuspojava iz probavnog sustava zabilježen je u prva tri mjeseca liječenja.

Nepovoljni učinci NSAID-a

Nuspojave iz funkcionalnog poremećaja probavnog trakta uključuju, ezofagitis, strikture jednjaka, gastritis, erozije sluznice, ulceracije, perforacija, gastrointestinalnog krvarenja i smrt. Osim poznatih učinaka NSAID na sluznicu želuca i čir na dvanaestercu, postoje brojni dokazi razvoja nuspojava na sluznici i tanka i debelom crijevu. Opisanim NSAID inducirani enteropatija, uz formiranje strikture u malom debelog crijeva, čira, perforacija, villus atrofije sluznice. SE Gabriel i sur. (1991) opisuju umanjenu permeabilnost zidne stijenke u bolesnika koji uzimaju NSAID.

Prema endoskopske studija, NSAR može uzrokovati eroziju i krvarenje u submukozne sloj u bilo kojem dijelu probavnog trakta, ali je najčešće u želucu i odjel antruma prepiloricheskom. U većini slučajeva erozivne i ulcerativne komplikacije terapije NSAID-om su asimptomatske.

Nedavno je u nizu studija utvrđeno da samo inhibicija COX-1 ne može objasniti mehanizam stvaranja čireva izazvanih NSAID-om. Važne izravni štetni učinci NSAR na želučane sluznice stanica s oštećenjem mitohondrija i smanjene oksidativne fosforilacije, što pak krši procese energije u stanici. Moguće je da formiranje ulkusa zahtijeva prisutnost dva čimbenika - ugnjetavanje COX-1 i poremećaj oksidativne fosforilacije. Stoga, vjerojatno, flurbiprofen i nabumeton - lijekovi koji ne krše oksidativnu fosforilaciju, bolje se toleriraju u usporedbi s drugim neselektivnim NSAID.

Uz nastavak korištenja NSAID-ova, razvoj nuspojava ovisi o doziranju i trajanju terapije. Prijam NSAID-a za 3 mjeseca uzrokuje nuspojave na dijelu probavnog trakta u 1-2% bolesnika, tijekom godine - u 2-5%.

Trenutno se raspravlja o mogućoj ulozi Helicobacter pylori u razvoju NSAID-induciranih nuspojava iz probavnog sustava. Poznato je da 95% bolesnika s peptički ulkus dvanaesnika zaražena bakterijom Helicobacter pylori, dok je u većini slučajeva, NSAID-inducirane nuspojave razvijati u sluznici želuca, gdje je infekcija 60-80%. Osim toga, oštećenja sluznice probavnog trakta mehanizma Helicobacter pylori se ne odnosi na sintezu PG. Ipak, postoje dokazi da NSAR imaju ulogu u recidiva ulkusa, tako da pacijenti s peptički ulkus povijesti su u opasnosti od nuspojava s NSAID terapiji. Trenutno se ne zna da li je smanjen iskorjenjivanje Helicobacter / ry / Ori rizik od nuspojava u probavnom sustavu u bolesnika koji su primali NSAR.

NSAID može uzrokovati nuspojave u bubrezima, uključujući akutno zatajenje bubrega / prerenal azotemijom, bubrega vazokonstrikcije, alergijski intersticijski nefritis, nefrotski sindrom, hyperkalemic / giporeninemichesky gipoaldosteronizm natrij i zadržavanje vode, te otpornost na liječenje, diuretika hiponatrijemije. Međutim, epidemiološki podaci studije ukazuju na nizak rizik za bubrežne disfunkcije pomoću djelovanja NSAR.

Čimbenici rizika za razvoj nuspojava iz bubrega u bolesnika koji uzimaju NSAID.

• Prisutnost patologije bubrega
• Dijabetes melitus
• Arterijska hipertenzija
• Kongestivno zatajenje srca
• Ciroza jetre
• Smanjenje volumena cirkulirajuće krvi (diuretici, znojenje)

Nefrotoksičnost NSAID-a ostvaruje se dvama mehanizmima - ugnjetavanjem sinteze PG i idiosinkrazijom na NSAID. U uvjetima normalne perfuzije, bubrezi ne proizvode GHG, pa nema nuspojava pri uporabi NSAID-a. Smanjena bubrežna perfuziju (s CKD i CHF, dehidracija, bolesti jetre, u starijih osoba), uz proizvodnju PGE ₂ i PP ₂. Ovi PG uzrokuju lokalnu vazodilataciju za održavanje normalnog glomerularnog protoka krvi i također potiču diurezu, natriurezu i otpuštanje renina. Ako pacijent ima NSAID, je smanjen protok krvi kroz bubrege i glomerularne filtracije povećanu sekreciju antidiuretskog hormona javlja klorida i vode s retencijom natrija, inhibiraju oslobađanje renina. Postoji stanje giporeninemičnog hypoalldosteronizma, moguće razvoja akutnog zatajenja bubrega. Inhibicija COX NSAID može uzrokovati hiperkalijemija, osobito kod bolesnika s popratnim bolestima, posebno dijabetesa, kao i niveliranje efekata i diuretik antihipertenzivne terapije.

Alergijski intersticijski nefritis je manifestacija idiosinkrazije na NSAID je u pratnji groznica, osip i eozinofilija javlja nakon 1-2 tjedna nakon nachalaterapii NSAR i prolazi obrnuti razvoj na njihov otkaz. Druge manifestacije idiosinkrazije na NSAR su lipoidnu nephrosis i papilarni nekroze.

Unatoč činjenici da je hepatotoksičnost rijetka manifestacija NSAID netolerancije, incidencija ove nuspojave varira s upotrebom različitih lijekova ove skupine. Tako, oštećenje jetre kada prima acetilsalicilnu kiselinu ovisi o dozi lijeka i bolesti - na sistemski eritematozni lupus i juvenilni reumatoidni artritis hepatotoksičnost razvija češće nego u drugim bolestima. Hepatopathy uzrokovane uzimanje aspirina, često asimptomatska, rijetko dovodi do razvoja kroničnog zatajenja jetre i vrlo rijetko - smrt.

[1], [2], [3], [4]

Vrste NSAID-induciranih oštećenja jetre

Hepatotsellyulyarnыy	Kolestatska	Mješovit
Acetilsalicilna kiselina Diklofenak Ibuprofen	Benaksoprofen Naʙumeton	Sulindak Piroksikam Naproksen

Osim toga, bilo je i podataka o oštećenju jetre s nimesulidom.

Većina pacijenata koji su uzimali lijekove ove klase, odnose se na skupinu starijih osoba u potrebi za stalnim prevenciju akutnih kardiovaskularnih događaja. Na temelju analize 181,441 povijesti WA Ray i suradnici (2002) su zaključili da je usprkos kombinirana blokira COX-1 i COX-2, neselektivni NSAR ne pokazuje zaštitno djelovanje na srce (za razliku niska doza aspirina), tako da oni se mogu propisati zajedno s acetilsalicilnom kiselinom. Tako, ibuprofen blokira inhibitorni učinak niske doze acetilsalicilne kiseline na otpuštanje tromboksana i agregacije trombocita, te sporo-djelujući diklofenaka je odgođeno i stoga slični učinci pomiješa s bolje acetilsalicilna kiselina. U isto vrijeme, to je utvrdio da koksibe i acetaminofen ne natječu s acetilsalicilnom kiselinom pri niskim dozama protiv deagregiranja funkciju. Međutim, acetilsalicilna kiselina može razgraditi NSAID podnošljivost, kao što je pokazano u studiji klase. Tako, kada se biraju NSAID prijemnu pacijenta acetilsalicilne kiseline u niskim dozama, potrebno je uzeti u obzir prirodu njihovih interakcija.

NSAID koji uzrokuju nuspojave na dijelu jetre

Vrlo rijetko	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproksen
	Oksaprozi
	Piroksikam
Rijetko	Diklofenak
	Fenilbutazon
	Sulindak

U posljednjih nekoliko godina, ona je postala hitno u interakciji NSAR i antihipertenziva, kao što je korištenje nesteroidnih protuupalnih lijekova u bolesnika s arterijskom hipertenzijom. Poznato je da se u vezi s suzbijanje COX-1 potrebna za održavanje mnogih fizioloških funkcija, uključujući bubrežnog krvotoka, NSAID mogu neutralizaciju učinka mnogih antihipertenziva, posebno s ACE inhibitorima i beta-adrenergični blokatori. Nadalje, učinak specifičnih inhibitora COX-2 u kardiovaskularnom sustavu slabo razumije. U nasumičnom komparativne studije, upotreba celekoksiba (200 mg / dan), i rofekoksib (25 mg / dan) u više od 800 pacijenata s osteoartritisom primanje antihipertenzivne terapije za esencijalne hipertenzije, A. Welton et al (2001) su utvrdili da se sistolički krvni tlak porastao na 17% bolesnika liječenih rofekoksib i celekoksib uzimanje 11%, i dijastoličkog krvnog tlaka od 2,3 - 1,5% i, redom. Nakon 6 tjedana liječenja u bolesnika liječenih rofekoksiba, sistolički krvni tlak porastao za prosječno 2,5 mm Hg. Čl. U odnosu na početno stanje, a u skupini pacijenata koji su uzimali i celekoksib smanjena od 0,5 mm Hg. Čl. Autori su došli do zaključka o kompatibilnosti coxibs i antihipertenziva, ali celekoksib podnošljivost je bila bolja - manje razvijena edem sindrom i destabilizacije krvnog tlaka. Gotovo polovica bolesnika u obje skupine lijekova za sniženje krvnog tlaka pripravljene diuretici broj, ACE inhibitori, antagonisti kalcija, beta blokatori-adrenoceptora u monoterapiji, preostale su u svakoj skupini (48,5 i 44,9%, odnosno - celekoksib i rofekoksib), a kombinirana terapija više od jedne trećine (37,9%) i 37.1 u svakoj skupini - acetilsalicilne kiseline u niskim dozama. Tako, rezultati ovog istraživanja pokazuju podnošljivost specifične COX-2 inhibitore rofekoksib i celekoksib s različitim antihipertenziva, ili njihove kombinacije, kao i kombinacije s acetilsalicilnom kiselinom, u nazočnosti rizika od tromboze.

Osim posredovanog PG, NSAID također imaju druge učinke koji nisu povezani s PG i COX. Među njima - izravni utjecaj na različite procese u stanicama i staničnim membranama. Stoga, NSAID-ovi inhibiraju aktivaciju i kemotaksiju neutrofilnih granulocita, smanjujući proizvodnju slobodnih kisikovih radikala u njima. Kao lipofilne supstance, NSAID su ugrađeni u lipidnom dvosloju staničnih membrana, i time sprečavaju interakciju između proteina, inhibiraju prijenos signala. Neki NSAID in vitro inhibiraju ulazak fagocita u zonu upale.

Uz inhibiciju sinteze PG, postoji dokaz drugih mehanizama analgetičkog djelovanja NSAID. Oni uključuju: središnji opioidnopodobnoe antinociceptivno djelovanje: blokadu NMDA petseptorov (povećana sinteza kinureninovoy kiselina), mijenja konformaciju i podjedinice G-proteina, inhibicija aferentnih signala boli (neurokinine, glutaminska kiselina), povišenom razinom 5-hidroksitriptamin. Postojanje PG-nezavisni mehanizam za indirektni dokaz o podacima disocijacije između protuupalna (COX-ovisne) i analgetika (nociceptivnog) učinaka NSAID.

Razvrstavanje NSAID-a

Brojni NSAID utječu na sintezu proteoglikana hondrocitima in vitro. JT Dinger i M. Parker (1997) predložili su klasifikaciju NSAID-ova na temelju njihovog učinka in vitro na sintezi komponenata matriks hrskavice u osteoartritisu:

inhibiciju:

• indometacin,
• naproksen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

neutralan:

• piroksikam
• naʙumeton,

stimulirajuće:

• tenidap,
• aceklofenak.

Međutim, ekstrapolacija rezultata takvih istraživanja ljudskom tijelu upitna je. GJ Carrol i suradnici (1992) izvedena je mjesečno zajedničku aspiracije tekućine iz koljena u 20 pacijenata s osteoartritisom koji uzimaju piroksikam, i pokazao neznatan pad koncentracije keratan sulfat. Unatoč činjenici da dobiveni rezultati mogu ukazivati na smanjenje katabolizma proteoglikana, kao što ističu autori, moguća su i druga tumačenja.

Salicilati inhibiraju aktivnost fosfolipaze C u makrofagima. Neki NSAID in vitro inhibiraju proizvodnju reumatoidnog faktora, inhibiraju adheziju neutrofila u endotelne stanice i smanjuje ekspresiju L-selektina, čime se inhibira migraciju granulocita u upala području.

Još jedna važna bez stakleničkih plinova biološki učinak NSAR je učinak na dušičnog metabolizam oksida. Tako, NSAID inhibiraju NF-kV ovisan transkripciju, što dovodi do začepljenja inducibilne NO-sintetaze. Posljednji inducirane proupalnih citokina, proizvodi velike količine NO, što dovodi do povećane znakova upale -, hiperemiju, povećanje vaskularne permeabilnosti, itd acetilsalicilne kiseline u terapeutskim dozama inhibira ekspresiju inducirajuće NO-sintetaze i zatim proizvodnju NO.

Dakle, ovisno o prirodi blokiranja COX, NSAID se dijeli na selektivne i neselektivne COX inhibitore. Selektivni inhibitori COX-2 imaju manji spektar nuspojava i bolju podnošljivost. Relativna selektivnost NSAID za svakog izomera je određena kao odnos COX-2 / COX-1 i 1C izračunava se iz indikatora ₅₀ lijeka za oba oblika koji izražava koncentraciju lijeka koja inhibira sintezu PG 50%. Koeficijent selektivnosti ispod 1 pokazuje relativnu selektivnost na COX-2, dok je koeficijent iznad 1 relativna selektivnost na COX-1.

Razvrstavanje NSAID-ova ovisi o njihovoj sposobnosti selektivnog blokiranja aktivnosti COX-1 ili COX-2

Selektivni inhibitori COX-1	Inhibitori COX-1 i COX-2	Selektivni inhibitori COX-2	Visoko selektivni inhibitori COX-2
Acetil-salicilna kiselina u malim dozama	Većina NSAID-a	Mcloksikam Naʙumeton Etodolak Nimesulid	Celekoksib Rofekoksiʙ Flosulid

Da bi se odredila COX-selektivnost NSAID-ova, koriste se različiti eksperimentalni modeli. Treba napomenuti da je izravna usporedba studije NSAR selektivnost dobiti u različitim laboratorijima nije moguće, jer 1C pokazateljima ₅₀, a omjer COX-2 / COX-1 je vrlo raznolika, čak i kada koristite istu metodologiju. Varijabilnost može ovisiti o tipu stanica koje se koriste kao model, kao što je dobivanje enzima, za vrijeme inkubacije s NSAID metodu izazivanja COX-2 sadržaj proteina u mediju kulture i dr. Tako, na primjer, nabumeton pokazuje COX-2-selektivnih svojstava u modelu rabeći mišja enzima mikrosomalne membrane, ali COX-2 selektivnost nije dovoljno to pokazati na ljudsko enzima u modelima stanica ili mikrosomalnih membrane ili stanice u ljudskoj krvi ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

Stoga, kako bi se ispravnije procijenila selektivnost NSAID-a, nužno je da se rezultati potvrde na nekoliko modela. Najznačajnije su bile studije koje su koristile ljudske krvne stanice. Iako apsolutna vrijednost može varirati, redoslijed COX-2 / COX-1 odnosa općenito je isti kada se spojevi ispituju na nekoliko načina.

Neselektivni inhibitori COX ne izgubili značaj zbog visoke protuupalno djelovanje, izraziti analgetski učinak, ali njihova upotreba je povezana s većom vjerojatnošću nuspojava.

Postoji nekoliko desetaka NSAID, slično kemijskim, farmakološkim svojstvima i mehanizmu djelovanja.

Do danas, nema jasnih dokaza o superiornosti jednog NSAR-a nad drugim u učinkovitosti. Čak i ako se prema multicentričnom istraživanju otkrije prednosti lijeka u ovoj skupini, to se često ne potvrđuje u rutinskoj kliničkoj praksi. Međutim, realno je procijeniti i usporediti podnošljivost NSAID-a. Sigurnost je glavna značajka kojom se lijekovi ove skupine razlikuju.

LINK studija u multisredišnjoj studiji su pokazali da dugotrajna primjena indometacina u 2-puta povećava gubitak zglobne hrskavice u usporedbi s placebom. Hepatotoksičnost se češće primjećuje kod liječenja diklofenaka. Aseptični meningitis je rijetka ali teška strana reakcija na uzimanje ibuprofena i sulindaka. Cistitis je komplikacija koja se opaža s tiaprofenskom kiselinom; Alveolitis može biti induciran naproksenom, indometacin uzrokuje pospanost. Promjene u krvnoj formuli, kao i razni osip na koži mogu se povremeno pojaviti kada se uzimaju svi NSAID. Filed N. Bateman (1994), među neselektivnim NSAR su sigurne ibuprofen i diklofenak, i najotrovnija - piroksikam i azapropazone. Međutim, D. Henry i koautori (1996) utvrdili su da se tolerancija ibuprofena u visokim dozama nije razlikovala od onoga od naproksen i indometacina. U isto vrijeme, učinkovitost i sigurnost od derivata propionske kiseline formira osnovu za oslobađanje OTC pripravcima ovih lijekova (ibuprofen, ketoprofen i naproksen), koje se naširoko koriste za ublažavanje boli različitih uzroka.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Klasifikacija NSAID-a kemijskom strukturom

I. Derivati kiselina
Arilkarboksilne kiseline
A. Derivati salicilne kiseline (salicilati)	B. Derivati antranilne kiseline (fenamati)
Acetilsalicilna kiselina	Flufenamična kiselina
Diflunisal	Mepenamična kiselina
Trisalicilat	MEKLOFENAMIČNA KISELINA
Benorilat	Niflučna kiselina
Natrijev salicilat	Toksična kiselina
Arilalkanske kiseline
A. Derivati arilektične kiseline	B. Derivati heteroaril octene kiseline
Diklofenak	Tolmetm
Fenklofenak	Zomepirak
Alklofenak	Kloperak
Fentiazak	Ketorolaka
B. Derivati indola / indoleoctene kiseline	D. Derivati arilpropionske kiseline
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofcn
Etodolak	Ketoprofen
Acemetacin	Naproksen
	Fcnoprofcn
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Acid tiaprofenic
	Pirprofen
Enolik kiseline
A. Pirazolonski derivati pirazolidindiona)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Piroksikam
Oxford Watch	Sudoksicam
Azapropazon	Mcloksikam
Feprazon	Feprazon
II. Ne-kiseli derivati
Flurprokvazon	Prokvazon
Flumizol	Tiaramid
Tinoridin	Bufeksamak
Kolhitsin	Epirizol
Naʙumeton	Nimesulid
III. Kombinirani pripravci
Diklofenak + misoprostol
Fenilbutazon + dexametazon i drugi.

Zbog ozbiljne nuspojave probavnog sustava uzrokovanih NSAR ovisi o dozi lijeka, prepisati COX-neselektivnih NSAIDs pacijenta s osteoartritisom za ublažavanje boli trebala bi biti niska, tj. E. „analgetika” doza, koja se može povećati na „anti-upalni ", Ako se prvi pokazao neučinkovitom. Bolesnici u kojih postoji rizik od COX-neselektivnim NSAR, čak iu malim dozama treba davati u kombinaciji s gastroprotectives.

U 6 mjeseci placebom kontrolirana klinička studija sluznice (mizoprostol čir Komplikacije rezultati Procjena sigurnosti) dodavanje sintetskih analoga GHG mizoprostol (800 ug / dan) do NSAID rezultiralo manju incidenciju ozbiljnih nuspojava iz probavnog sustava u 40% u usporedbi s placebom. U isto vrijeme, unatoč velikom broju bolesnika pregledao (oko 9000 tisuća.), Smanjenje sa mizoprostol rizika od nuspojava gotovo dosegla statističku značajnost (p = 0.049). Štoviše, upotreba misoprostola povezana je s drugim nuspojavama povezanim s dozom, osobito s proljevom. Mizoprostol u dozi od 400 mg / dan tolerira bolje od 800 mcg / dan, a po fibrogastroskopii izaziva manje Gastroprotektivni učinak.

Kao alternativa, preporučljivo je koristiti antagonisti mizoprostol H ₂ -receptor (na primjer, famotidin), blokatora ili inhibitora protonske pumpe (npr omeprazol). Obje skupine lijekova su pokazale učinkovitost u liječenju i profilaksi NSAR-indutsirovannyhyazv u studijama fibrogastroskopii. Međutim, u uobičajene terapijske doze H ₂ antagonisti su manje učinkoviti nego mizoprostol, omeprazola, dok nije bilo lošiji učinak u liječenju čireva induciranih NSAID-om, odlikuju bolju podnošljivost i karakterizirana je nižim postotkom relapsa.

Meloksikam je selektivni inhibitor COX-2. Sigurnost meloksikama in vivo i njegova djelotvornost u bolesnika s osteoartritisom zabilježeni su u brojnim publikacijama.

Glavni zadatak centara, budući, dvostruko slijepo, randomizirano istraživanje mcloksikam Masovna Međunarodna studija Procjena sigurnosti (MELISSA) bio je ispitati podnošljivost meloksikam (u Ukrajini je registriran i korišten lijek Movalis proizvodnje tvrtke «Boehringer Ingelheim») u velikim relativno nerandomizirane skupinama bolesnika sa i dopuna podataka dobivenih u literaturi više ograničenim uvjetima (Hawkey C. Et al., 1998). Što je izabran referentni preparat diklofenak - pripravak s relativno niskom razinom toksičnosti u probavnom traktu. Prema istraživanjima Distel M. Et al (1996) i J. Hosie et al (1996), doza meloksikama je 7.5 mg / dan je preporučljivo je koristiti kratki tečaj tijekom pogoršanja simptoma osteoartritisa. U istraživanju je sudjelovalo 10,051 pacijenata s osteoartritisom, koji su podijeljeni u tri skupine ovisno o tretmanu dobio (meloksikam - 7,5 mg / dan, oblik doziranja diklofenaka s modificiranim otpuštanjem aktivne tvari - 100 mg / dan ili placebo tijekom 28 dana) , U skupini koja je primila meloksikam, izvijestila je značajno manje nuspojava probavnog sustava nego u pacijenata tretiranih s diklofenakom (Sl. 99). Meloksikama grupa na 5, a u skupini diklofenaka u 7 bolesnika imalo ozbiljne nuspojave (ulcerogeno akcija čira perforaciju, krvarenje u gastrointestinalnom sustavu) (p <0,05). Endoskopski kod bolesnika liječenih 4 diklofenak, čir komplikacije su otkrivena, a oni koji se ne prepoznaje u meloksikama skupini. U skupini mcloxicama ukupnom trajanju od hospitalizacije zbog nuspojava je 5 dana, dok je u skupini diklofenaka - 121 dana. Među odbije liječenje u vezi s 254 pacijenata (5.48%) je meloksikam i 373 pacijenata (7,96%) - diklofenak (p <0.001). Nuspojave iz probavnog trakta su uzrok neuspjeha pacijenata za nastavak liječenja u 3,02% slučajeva u skupini meloksikam i 6.14% od diklofenak skupini (p <0,001). Međutim, značajno veći broj bolesnika liječenih meloksikam, nisu daljnje liječenje zbog nedovoljne efikasnosti (80 iz 4635 u skupini 49 meloksikama i diklofenaka u 4688 skupini, p <0,01). U skupini bolesnika koji su uzimali diklofenak, također istaknuo značajno poboljšanje na bol VAS nego u mcloxicama grupi. Tako, rezultati pokazuju da meloksikam znatno bolji profil podnošljivosti u usporedbi s drugim, uključujući NSAID diklofenak, koji mogu biti uzrokovane COX-2 selektivnosti, kao i druge faktore (na primjer, doza).

Meta-analiza 10 randomiziranih komparativne studije o djelotvornosti i / ili podnošljivosti meloksikama u dozama od 7,5 mg / dnevno i 15 mg / dan, a referentni NSAID (piroksikam - 20 mg / dan, diklofenak - 100 mg / d, naproksen - 750 mg / dan) pokazalo se da prvi uzrokuje znatno manje nuspojava u usporedbi s referentnim NSAID (relativni omjer - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Posebice u bolesnika koji meloksikam, rijetko spomenuti ulcerogeno djelovanje, čira perforacija i krvarenje u gastrointestinalnom sustavu (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), rijetko odbili daljnju obradu u vezi s razvojem nuspojave (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67), a rjeđe žalili dispepsije (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid je NSAID koji se kemijski razlikuje od ostalih članova ove klase bez kiselih svojstava. Nimesulid je predstavnik relativno nove skupine derivata sulfonanilida (Bennett A., 1996). Zanimljivo je da je u početku nimesulid karakteriziran kao slab COX inhibitor, koji je pronađen u različitim in vitro studijama. Pretpostavljeno je da je za nimesulid važniji mehanizam "ne-staglandina". Prema JR Vane i RM Boning (1996), selektivnost nimesulida, određena in vitro upotrebom sustava intaktnih stanica, iznosi 0.1.

Farmakokinetika ne samo zbog njegove selektivnosti za COX-2, ali sa značajka svojoj kemijskoj strukturi (za razliku od ostalih NSAR, nimesulid ima slabe kisela svojstva) i vrijeme poluraspada vrijeme (Y nimesulid - 1,5-5 sati na piroksikam - oko 2 dana).

Blokiranje enzima fosfodiesteraze IV također uzrokuje i druge pozitivne učinke nimesulida:

• ugnjetavanje proizvodnje slobodnih radikala kisika,
• blokiranje metaloproteaza (stromelizin (proteoglikanaza) i kolagenaza)
• antihistaminski učinak.

Rezultati brojnih studija pokazuju visoku učinkovitost i sigurnost nimesulida u bolesnika s osteoartritisom. U dvostruko slijepoj studiji kontrolirsnoj placebom P. Blardi et al (1991) proučavali efikasnost nimesulid u 40 bolesnika s „osteoartritis različiti položaji” nimesulid i našli prednost smanjenju ozbiljnosti boli u zglobovima i jutarnje ukočenosti. U drugoj studiji s sličan dizajn RL Dreiser et al (1991) uočili su značajno prednost nimesulid u usporedbi s placebom u liječenju 60 pacijenata s osteoartritisom koljena kroz 2 tjedna prema VAS boli i API Lequesne, učestalost nuspojava u bolesnika skupini , koji je primio lijek, nije prekoračio onaj u placebo skupini.

U tablici. Sažeti su rezultati kontroliranih studija koji uspoređuju učinkovitost i sigurnost nimesulida s referentnim NSAID-om. Trajanje liječenja u ovim istraživanjima u rasponu od 3 tjedna do 6 mjeseci, nimesulid i referentni lijekovi daju u terapeutskim dozama, osim studija provedena V. Fossaluzza et al (1989), pri čemu je dnevna doza naproksen (500 mg) je bio jasno nedovoljni.

Celekoksib - prvi predstavnik skupina koksibe - specifični inhibitori COX-2. Lijek ispunjava sve kriterije od COX-2 specifične NSAID - inhibira COX-2 in vitro i in vivo, pokazuje protuupalni i analgetski učinak kod ljudi, doza potrebna da se inhibira sintezu PG u želucu i smanjenja agregacije trombocita in vivo, mnogo puta veća terapeutski. Za inhibiciju COX-1 treba celekoksiba koncentracija 375 puta veća od one za suzbijanje COX-2.

Jedan od prvih velikih komparativnih studija o učinkovitosti celekoksib (Ukrajina registrirani lijek Celebrex, koji zajednički promovira od strane tvrtke «Pfizen» i «Pharmacia Corp.») je studija provedena od strane L. Simon et al (1999), u kojoj je 1149 bolesnika s osteoartritisom bili raspoređena u više skupina: celekoksiba pri 100, 200 i 400 mg 2 puta dnevno (240.235 i 218 pacijenata, respektivno), naproksen 500 mg 2 puta dnevno (225 bolesnika) i placebo (213 bolesnika). Učinkovitost oba lijeka bila je znatno veća od placeba. Učestalost detektira endoskopije čireva sluznicu membrane probavnog trakta iz placebo skupine je 4%, to nije bio različit od onog u bolesnika koji su primali celekoksiba (100 mg, 2 puta dnevno - 6%; 200 mg 2 puta dnevno, - 4% , u dozi od 400 mg dva puta dnevno - 6%, p> 0,05 u svim slučajevima). Učestalost lezija probavnog trakta u bolesnika liječenih naproksen bio je značajno veći - 26% (p <0,001 u odnosu na placebo i sve doze celekoksiba).

CLASS ( celekoksiba dugoročnih artritis sigurnosti Study) - multisredišnjoj (386 mjestima) kontroliranoj, dvostruko-slijepoj, slučajnoj proučavanje podnošljivosti celekoksiba 8059 pacijenata sa osteoartritisom i reumatoidnim artritisom. Ispitivani lijek je primijenjen u dozi od 400 mg 2 ili 4 puta na dan, odnosno, u dozi koja se na 2 ili 4 puta veća od dopuštene FDA za bolesnika s reumatoidnim artritisom i osteoartritis, a referentni lijekovi daju u terapeutskim dozama: .. Ibuprofena doza od 800 mg tri puta dnevno i diklofenak u dozi od 75 mg 2 puta na dan. Nadalje, za prevenciju akutnih kardiovaskularnih događaja ostavljena acetilsalicilne kiseline u dozi ispod 325 mg / dan. Rezultati ukazuju da je učestalost nuspojava iz gornjeg gastrointestinalnog trakta pomoću celekoksib u dozi 2-4 puta veća od maksimalne terapijske, 6 mjeseci manje nego kad usporedbu lijekovi (ibuprofen i diklofenak) u standardne terapeutske doze. Pacijenti koji uzimaju NSAR su znatno češće nego celekoksib u liječenju, promatrati razvoj simptomatske ulkusa gornjeg gastrointestinalnog trakta i njezinih komplikacija (perforacija, stenoza, krvarenje) - u celekoksib skupine učestalosti ovih nuspojava je bila 2,08%, u skupini od lijekova za usporedbu - 3,54% (p = 0,02). Detaljnije Statistička analiza je pokazala da nema značajnih razlika u učestalosti komplikacija želuca i dvanaesnika između ispitivanih skupina (0,76 i 1,45%, p = 0,09). Prema autorima, to je bio povezan s dijelom prijema bolesnika (> 20%) i acetilsalicilna kiselina - među ovih bolesnika incidencija stanovnika komplikacija peptičkog ulkusa u ciklooksigenaze skupinama i uspoređivač lijekovi su redom 2,01 i 2,12% (p = 0,92) , učestalost simptomatskih čireva i njihovih komplikacija - 4,7 i 6% (p = 0,49). U isto vrijeme kod pacijenata ne izvodi aspirin detektirana je statistički značajne razlike između učestalosti komplikacija pepticheskihyazv celekoksiba skupine (0,44%) i NSAID (1,27%, p = 0,04), i učestalost i simptomatskom ulkusa njihove komplikacije (1,4 i 2,91%, p = 0,02). Međutim, učestalost nuspojava kardiovaskularnog sustava i NSAID ciklooksigenaze skupine bila je ista bez obzira na acetilsalicilnu kiselinu. Tako je, prema CLASS studije na celekoksiba pri dozama većim od jednog terapijskog, naznačen manju incidenciju simptomatske čira gornjeg gastrointestinalnog trakta u usporedbi sa standardnim NSAID u dozama. Popratna terapija acetilsalicilne kiseline u niskim dozama dovelo je do pogoršanja celekoksiba podnošljivosti u bolesnika s reumatoidnim artritisom i osteoartritisom.

S obzirom da celekoksib ne inhibira trombocita COX-1 i stoga, za razliku od neselektivnih NSAR nikakav učinak na agregaciju trombocita, nedavno opsežno raspravlja moguće povećanje učestalosti kardiovaskularnih događaja, zbog hypercoagulation (infarktmiokarda, moždani udar), prethodno opisano u bolesnika koji uzimaju drugi specifični inhibitor COX-2-rofekoksiba. Međutim, kada je analiza baze podataka, koji uključuje više od 13 000 bolesnika liječenih celekoksib, a rezultati KLASA studije u bolesnika s OA i RA otkrila nikakav porast učestalosti komplikacija.

Svrha druge dvostruko slijepom, placebo-kontrolirana, randomizirana studija bila je usporedba učinkovitosti i podnošljivost celekoksiba u dozi od 200 mg / dan i diklofenak s dozom od 150 mg / dan u 600 bolesnika s OA koljena. Dinamika primarnoj učinkovitosti (VAS i WOMAC) za vrijeme terapije s celekoksib i diklofenak za 6 tjedana bio je izraženiji nego u placebo grupi. Istodobno, nije bilo statistički značajne razlike u djelotvornosti između onih koji su primali celebrex i diklofenak. U 51% bolesnika s opaženih štetnih učinaka (placebo skupina - 50%, u skupini celekoksiba - 50% u skupini diklofenaka - u 54% slučajeva).

Pojava periferni edem, nadutosti i bolova u mišićima bili su češći u skupini celekoksib i diklofenak nego u placebo grupi: Ostale nuspojave pojavile su se s jednakom učestalošću u bolesnika liječenih celekoksib i placebo. Kod bolesnika liječenih samo s diklofenakom, češće nego u skupini celekoksib i placebo zabilježen nuspojave probavnog sustava (25, 19 i 18%, redom), među kojima - dispepsija, proljev, bol u trbuhu, mučninu, i zatvor. Osim toga, u skupini diklofenak, statistički značajan porast jetrenih enzima, kreatinina u serumu i smanjene koncentracije hemoglobina u usporedbi s placebom. U skupini celekoksiba nisu identificirani takvi fenomeni. Može se zaključiti da je učinkovitost celekoksib 200 mg / dan u smanjenju simptoma osteoartritisa zgloba koljena je ekvivalentna onoj diklofenakom u dozi od 150 mg / dan, a potonji je bolja za sigurnost i podnošljivost celekoksib.

Rezultati nedavne studije ukazuju na uključenost COX-2 u normalnom razvoju bubrega tijekom embriogeneze i održavanje ravnoteže elektrolita, zahtijevaju više in-dubina istraživanja za nefrologiju i kardiovaskularnih nuspojava celekoksib. Nadalje, smanjenje ostalih podataka specifične COX-2 inhibitor rofccoxiba antihipertenzivnog učinka angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) i dozi ovisno povećanje krvnog tlaka i razvoju periferni edem. Stoga je osobito velik interes su podaci A. Whelton i suradnici (2000), koji su analizirali rezultate 50 kliničkih ispitivanja koja uključuju više od 13.000 pacijenata, od kojih je oko 5.000 primili celekoksib ne manje od 2 godine.

Najčešće nuspojave bile su periferni edem (2,1%), arterijska hipertenzija (0,8%), ali njihov razvoj nije ovisio o dozi i trajanju liječenja. Općenito, učestalost perifernog edema kod bolesnika koji su primali celekoksib nije se razlikovala od onih kod pacijenata koji su primali placebo i niži nego kod neselektivnih NSAID-a. Razvoj edema nije dovelo do povećanja tjelesne težine ili povećanje krvnog tlaka u cijeloj grupi, te u bolesnika s faktorima rizika za komplikacije u bolesnika, primjerice u bolesnika liječenih diureticima terapije. Nije bilo negativnih interakcija lijekova celekoksiba s beta-adrenergičkim blokatora, blokatora kalcijevih kanala, ACE inhibitora i diuretika. Svi ovi podaci jasno ukazuju da celekoksib ne samo da ima povoljan sigurnosni profil u odnosu na probavni trakt, ali dobro podnosi bolesnika s visokim rizikom od bubrežnog oštećenja izazvana NSAID-i bolesti kardiovaskularnog sustava. Prema tome, razvoj bubrežne i kardiovaskularnih nuspojava nije specifična klasa znači svojstvo inhibitora COX-2 i, vjerojatno zbog idiosinkrazija na rofekoksib ili njegovih metabolita.

Preliminarna analiza pokazala farmakoekonomskih prednosti celekoksib u usporedbi s neselektivnim NSAR u bolesnika rizika u razvoju ozbiljne komplikacije izazvana NSAID-u probavnom traktu temelje na prevenciji njihove cijene (korištenje mizoprostola ili omeprazol). Na primjer, u bolesnika s RA bez rizika od razvoja NSAID-gastropatije, učestalost ovih komplikacija je 0,4%. Pretpostavljajući da celekoksib smanjuje učestalost ove komplikacije za 50%, jedna će komplikacija biti spriječena u samo 1 od svakih 500 bolesnika. Istodobno, u starijih bolesnika s 5% rizika NSAID-induciranih komplikacija, liječenje celekoksibom može spriječiti njihov razvoj u 1 od 40 bolesnika. To je osnova za uključivanje COX-2 inhibitori (i uglavnom celekoksib) u OA terapiji u SAD standardu (ACR, 2000).

Cilj našeg istraživanja bio je optimizirati kvalitetu liječenja na temelju uključivanja u kompleks liječenja lijeka celekoksiba OA-COX-2 inhibitora i proučiti njegov učinak na kvalitetu života pacijenata.

Ispitano je 15 bolesnika s OA u dobi od 49 do 65 godina, prosječno trajanje bolesti bilo je 5,0 + 2,3 godine. Obvezni kriterij za uključivanje u studiju bio je prisutnost zglobova koljena. U 10 bolesnika s OA, dijagnosticirana je II radiografska faza, u 5 pacijenata - III. Vrijeme pranja NSAID-a bilo je najmanje 7 dana prije početka studije. Bolesnici s OA primili su celekoksib u dozi od 200 mg na dan tijekom 3 mjeseca.

Da bi se odredila učinkovitost terapije u bolesnika s osteoartritisom su ocijenjeni Lequesne indeks, boli vas, uspjeh liječenja prema pacijentu i liječniku. Svi pacijenti s osteoartritisom prije i nakon trajanja terapije izvodi ultrazvuk zglobova koljena na uređaju SONOLINE Omnibus (Siemens) senzorska linija 7,5L70 (frekvencija 7.5 MHz) «orto» načinu rada uzdužnih i poprečnih ravnina. Tijekom ultrazvuka izvodi slojevitu procjenu zglobne čahure i njegove sinovijalne membrane i sinovijalne tekućine hijaline hrskavice, epifize kosti i oštećenja vezana tkiva.

Kvaliteta života ocijenjena je pomoću upitnika SF-36.

U bolesnika s OA na pozadini terapije celekoksibom, ozbiljnost boli od VAS-a smanjila se za 54%, a Lekenov indeks za 51%. Pacijenti su ocijenili učinkovitost tretmana celekoksibom kao vrlo dobrom i dobrom (9 i 6 osoba).

Prema analizi skale SF-36, učinak bolesti na emocionalno stanje, fizičke funkcije i mentalno zdravlje pacijenata nije vrlo značajan. Zabilježen je velik broj pozitivnih odgovora na liječenje.

Podnošljivost liječenja ocjenjuje se dobrim i vrlo dobrim od strane liječnika i pacijenata. U 1 bolesnika imalo mučninu na 2 - bol u epigastričan i desnom gornjem kvadrantu, na 1 - smanjena oštrina vida (kada se promatra iz oftalmologa objektivnih promjena se ne objavi).

Sve nuspojave su nestale sami i nisu zahtijevale otkazivanje ili smanjenje doze lijeka.

U 85% bolesnika s osteoartritisom predložene sheme u potpunosti omogućeno da se zaustavi bol terapija i sinovitis ranije navedeno (prema klinički pregled, ultrazvuk) nije otkrivena u bilo kojem od pacijenata.

Pod utjecajem složene terapije, većina pokazatelja kvalitete života i posebno dnevne aktivnosti i emocionalnog stanja znatno je poboljšana u bolesnika.

Drugi predstavnik grupe coksib je rofekoksib. Učinkovitost rofekoksib kod pacijenata s osteoartritisom (u dozi od 12,5 mg / dan do 25 mg / dan), reumatoidni artritis (25 mg / dan) i sindrom boli u donjem dijelu leđa (25 mg / dan) je instaliran niz kliničkih studija. Prema dvostruko slijepe placebom kontrolirane randomizirane usporednu studiju prijavljuje celekoksiba od 200 mg / dan (63 pacijenata s osteoartritisom koljena) i rofekoksib 25 mg / dan (59 pacijenata s osteoartritisom koljena), nakon 6 tjedana liječenja nije bilo statistički značajne razlike u pozitivne dinamike ključni kriterij učinka u bolesnika koji su primali su celecoxib i rofecoxib pronađen (p> 0,55), a promjene u indeksa bila je značajno veća nego u placebo skupini (p <0,05). Ukupan broj štetnih događaja u skupinama celekoksib i rofekoksib bio isti, ali u prvih kamoli obilježili nuspojave iz probavnog trakta, što znači bolju podnošljivost u odnosu na celekoksib rofecoxib u ispitivanim dozama.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]