Dijagnoza sindroma ektopične produkcije ACTH

Prisutnost sindroma ektopične produkcije ACTH-a može se posumnjati po brzom porastu mišićne slabosti i osebujnoj hiperpigmentaciji kod pacijenata. Sindrom se najčešće razvija između 50. i 60. godine života s jednakom učestalošću kod muškaraca i žena, dok Itsenko-Cushingova bolest počinje između 20. i 40. godine života, a kod žena 3 puta češće nego kod muškaraca. U većini slučajeva žene obolijevaju nakon poroda. Sindrom ektopične produkcije ACTH-a uzrokovan karcinomom koštanih stanica, naprotiv, češći je kod mladih muških pušača. Sindrom ektopičnog ACTH-a rijetko se opaža kod djece i starijih osoba.

Rijedak slučaj ektopičnog sindroma proizvodnje adrenokortikotropnog hormona uzrokovanog nefroblastomom opisan je kod 5-godišnje japanske djevojčice. Unutar 2 mjeseca dijete je razvilo Cushingoidnu pretilost, zaobljenost lica, tamnjenje kože i spolni razvoj primjeren dobi. Krvni tlak porastao je na 190/130 mm Hg, sadržaj kalija u plazmi bio je 3,9 mmol/l. U dnevnom urinu otkriven je značajan porast 17-OCS i 17-CS. Intravenska pijelografija pokazala je abnormalnu konfiguraciju lijevog bubrega, a selektivna bubrežna arteriografija otkrila je poremećenu cirkulaciju krvi u njegovom donjem dijelu. Tumor, nefroblastom, uklonjen je tijekom operacije, a metastaze nisu otkrivene. Tumor je sintetizirao "veliki" ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin i aktivnost sličnu oslobađanju kortikotropina. Nakon uklanjanja tumora bubrega, simptomi hiperkorticizma su se povukli, a funkcija nadbubrežne žlijezde vratila se u normalu.

Dijagnoza sindroma ektopične produkcije ACTH sastoji se od kliničkih manifestacija bolesti, određivanja funkcije hipotalamičko-adrenalnog sustava i lokalne dijagnostike ektopičnog tumora.

Kliničke značajke hiperkorticizma, tipične za ektopični tumor, su odsutnost pretilosti, izražena mišićna slabost, hiperpigmentacija kože, oticanje lica, udova, simptomi intoksikacije rakom. U slučajevima razvoja sindroma ektopične proizvodnje ACTH s tipičnim manifestacijama hiperkorticizma, bolest se razvija tijekom nekoliko mjeseci i teška je. Kod nekih pacijenata bolest se može razvijati sporo, kao u slučaju hipofiznog podrijetla. Ove varijante kliničkog tijeka sindroma ektopične sekrecije ACTH povezane su s vrstom sekrecije neoplazmi, budući da ektopični tumori mogu lučiti oblike ACTH s većom i manjom aktivnošću od ACTH.

Funkcija nadbubrežne žlijezde kod sindroma ektopične sekrecije adrenokortikotropnog hormona karakterizirana je značajnim povećanjem sadržaja 17-OCS i 17-KS u urinu, vrlo visokim razinama kortizola u plazmi i povećanim stopama lučenja kortizola i kortikosterona u usporedbi s drugim oblicima hiperkorticizma. Ako kod Itsenko-Cushingove bolesti stopa lučenja kortizola fluktuira oko 100 mg/dan, onda kod ektopičnih tumora iznosi 200-300 mg/dan.

Sadržaj ACTH u plazmi važan je pokazatelj za dijagnozu ektopičnog sindroma. Njegova razina obično se povećava od 100 do 1000 pg/ml i više. Gotovo 1/3 pacijenata sa sindromom ektopične sekrecije ACTH može imati isto povećanje razine ovog hormona kao kod Itsenko-Cushingove bolesti.

U dijagnostičkom smislu, kod sindroma ektopične produkcije ACTH-a, od važnosti je porast sadržaja kortikotropina iznad 200 pg/ml i rezultati selektivnog određivanja sadržaja adrenokortikotropnog hormona u raznim venama. Važnu ulogu u dijagnozi sindroma ektopične produkcije ACTH-a igra omjer koncentracije ACTH-a dobivene kateterizacijom donjeg temporalnog sinusa i istovremeno određene razine hormona u perifernoj veni. Ovaj pokazatelj kod ektopičnih tumora iznosi 1,5 i manje, dok kod Itsenko-Cushingove bolesti fluktuira od 2,2 do 16,7. Autori smatraju da je korištenje ACTH indikatora dobivenog u donjem temporalnom sinusu pouzdanije nego u jugularnoj veni.

Za lokalnu dijagnozu ektopičnih tumora koristi se retrogradna kateterizacija donje i gornje šuplje vene, a krv se uzima odvojeno iz desne i lijeve nadbubrežne žlijezde. Studije sadržaja ACTH u tim uzorcima omogućuju otkrivanje ektopičnog tumora.

Ektopični ACTH sindrom uzrokovan tumorom nadbubrežne medule otkriven je određivanjem sadržaja ACTH u venskoj krvi dobivenoj retrogradnom kateterizacijom donje šuplje vene. Pokazalo se da tumor luči ACTH i MSH. Razina ACTH u veni koja teče iz desne nadbubrežne žlijezde bila je viša nego iz lijeve. Postavljena je dijagnoza: tumor desne nadbubrežne žlijezde. Histološkim pregledom otkriven je paragangliom koji potječe iz nadbubrežne medule i hiperplazija kore nadbubrežne žlijezde. Lokalizacija ektopičnog ACTH lučenja sindroma u medijastinumu, štitnjači, gušterači i drugim organima moguća je određivanjem ACTH u krvi dobivenoj drenažom plućnog i spleničnog venskog sustava. Kod ektopičnih tumora praćenih hiperkorticizmom obično nema reakcije hipofizno-adrenalnog sustava na uvođenje deksametazona, metopirona i lizin vazopresina. To je zbog činjenice da tumor autonomno luči ACTH, što zauzvrat stimulira lučenje hormona kore nadbubrežne žlijezde i uzrokuje njezinu hiperplaziju. Hiperkortizolemija potiskuje lučenje ACTH-a hipofize. Stoga, nakon primjene egzogenih kortikosteroida (deksametazon) i ACTH stimulatora (metopiron i lizin vazopresin), lučenje adrenokortikotropnog hormona kod većine pacijenata sa sindromom ektopične produkcije ACTH-a nije aktivirano ili inhibirano. Međutim, zabilježen je niz slučajeva kada je kod pacijenata s ektopičnim tumorom bilo moguće smanjiti razinu ACTH-a u krvi i 17-OCS-a u urinu intravenskom i oralnom primjenom velikih doza deksametazona. Neki pacijenti reagiraju na primjenu metopirona. Pozitivna reakcija na deksametazon i metopiron primjećuje se kada ektopični tumor luči kortikoliberin. To se objašnjava s dva razloga: očuvanjem hipotalamičko-hipofiznog odnosa i sposobnošću primarnih tumorskih stanica da reagiraju na metopiron, tj. smanjenjem razine kortizola u plazmi.

Kod pacijenta s rakom debelog crijeva otkrivena je proizvodnja kortikoliberina, što je zauzvrat stimuliralo kortikotrope hipofize, što je dovelo do očuvanja sposobnosti hipofize da reagira na smanjenje razine kortizola uzrokovano primjenom metopirona. Autori također predlažu drugo objašnjenje za pozitivan odgovor pacijenata na ovaj lijek. Faktor oslobađanja kortikotropina koji proizvodi ektopični tumor stimulira lučenje ACTH-a u njemu, što uzrokuje hiperplaziju nadbubrežne žlijezde. Hiperkortizolemija potpuno potiskuje hipotalamičko-hipofiznu funkciju. Stoga se povećanje ACTH-a kao odgovor na metopiron ne događa na razini hipofize, već u tumoru (u ovom slučaju, kod raka debelog crijeva). Prikazana je hipotetska shema mogućih fizioloških odnosa kod ektopičnih tumora između hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežnog sustava i tumora koji proizvodi CRH-ACTH. U tim uvjetima, tumorski hormoni istovremeno stimuliraju funkciju hipofize i nadbubrežnih žlijezda u tijelu pacijenta. Dakle, na njihovu funkciju utječe dvostruka stimulacija - hipofiznog i tumorskog ACTH-a. Princip "povratne sprege" nije isključen između tumora i nadbubrežnih žlijezda. Teškoća u dijagnosticiranju sindroma ektopične proizvodnje ACTH-a također je posljedica činjenice da neke tumore karakterizira periodično lučenje kortikotropina i kortikosteroida. Mehanizam ovog fenomena još nije u potpunosti proučen, ali je povezan s neravnomjernim razvojem tumora ili s krvarenjem koje se javlja kod ektopičnih tumora. Zabilježeno je nekoliko slučajeva periodičnog lučenja hormona karcinoidnim stanicama pluća, timusa i feokromocitoma.

Moguće je da cikličnost sekrecije uočena kod tumora s ektopičnom produkcijom ACTH utječe na rezultate testova s deksametazonom i metopironom. Stoga je interpretacija dobivenih podataka ponekad teška, na primjer, u slučaju paradoksalnog povećanja kortikosteroida kada se propisuje deksametazon.

Topikalna dijagnostika ektopičnih tumora je komplicirana. Uz selektivno određivanje ACTH-a, u tu svrhu koriste se različite rendgenske metode pregleda i kompjuterizirana tomografija. Pretraga treba započeti pregledom prsnog koša kao područja najčešće lokalizacije ektopičnih tumora. Tomografskim pregledom pluća određuje se glavna skupina tumora prsnog koša (pluća i bronhi). Često su žarišta karcinoma zobenih stanica ovog organa vrlo mala, loše i kasno dijagnosticirana, često nakon uklanjanja nadbubrežnih žlijezda, 3-4 godine nakon početka sindroma. Medijastinalni tumori (timomi, kemodektomi) obično su vidljivi na lateralnim rendgenskim snimkama ili se otkrivaju kompjuteriziranom tomografijom. Tumori štitnjače otkrivaju se skeniranjem s ¹³¹ 1 ili tehnecijem kao "hladna" područja. U polovici slučajeva tumora lokaliziranih u prsnom košu otkriva se karcinom pluća zobenih stanica, drugi najčešći su tumori timusa, zatim bronhalni karcinoid.

Dijagnoza i liječenje pacijenata s ektopičnim ACTH sindromom uzrokovanim tumorom gušterače su teški. Tumor je često slučajni nalaz. Simptomi bolesti imaju niz značajki. Tako je pacijent s Itsenko-Cushingovim sindromom i karcinoidom gušterače s višestrukim metastazama razvio izražene simptome hiperkorticizma tijekom nekoliko mjeseci, čija je jedna od manifestacija bila hipokalemijska alkaloza, hiperpigmentacija kože i progresivna mišićna slabost. Nagli pad sadržaja kalija u krvnom serumu može se objasniti visokom stopom lučenja kortizola (10 puta više nego kod zdravih osoba) i kortikosterona (4 puta više od normalne).

Diferencijalna dijagnostika sindroma ektopične produkcije ACTH. Kliničke manifestacije hiperkorticizma slične su kod različitih etiologija bolesti - Itsenko-Cushingova bolest, tumor nadbubrežne žlijezde - glukosterom i sindrom ektopične produkcije ACTH. Nakon 45 godina može se posumnjati na drugi izvor hiperkorticizma, a ne na Itsenko-Cushingovu bolest. Intenzivna pigmentacija i izražena hipokalemija gotovo uvijek odgovaraju sindromu ektopične produkcije ACTH, iako se kod 10% pacijenata hiperpigmentacija nalazi i kod Itsenko-Cushingove bolesti. Kod pacijenata s tumorom kore nadbubrežne žlijezde to se nikada ne javlja. Teška hipokalemija može se naći i kod Itsenko-Cushingove bolesti i kod glukosteroma kod teških pacijenata.

Diferencijalno-dijagnostički kriteriji za hiperkorticizam

Pokazatelji	Itsenko-Cushingova bolest	Kortikosterom	Sindrom ektopične produkcije ACTH
Kliničke manifestacije hiperkorticizma	Izraženo	Izraženo	Možda nije u potpunosti izraženo
Dob pacijenata	20-40 godina	20-50 godina	40-70 godina
Melazma	Slabo izraženo, rijetko	Odsutan	Intenzivno
Kalij u plazmi	Normalno ili nisko	Normalno ili nisko	Značajno smanjeno
ACTH u plazmi	Do 200 pg/ml	Nije definirano	100-1000 pg/ml
Plazmatski kortizol	Povećano za 2-3 puta	Povećano za 2-3 puta	Povećano za 3-5 puta
17-OCS u urinu	Povećano za 2-3 puta	Povećano za 2-3 puta	Povećano za 3-5 puta
Reakcija na deksametazon	Pozitivno ili negativno	Negativan	Pozitivno ili negativno
Reakcija na metopiron	Pozitivno ili negativno	Negativan	Pozitivno ili negativno

Točniji dijagnostički kriterij je određivanje ACTH u plazmi. Kod Itsenko-Cushingove bolesti razina hormona često je povišena poslijepodne i noću i, u pravilu, ne raste iznad 200 pg/ml. Kod pacijenata s tumorima kore nadbubrežne žlijezde, ACTH se ili ne detektira ili ostaje unutar normalnih granica. Kod sindroma ektopične produkcije ACTH, razina adrenokortikotropnog hormona kod većine pacijenata je iznad 200 pg/ml. Kod Itsenko-Cushingove bolesti značajno povećanje ACTH detektira se u jugularnoj veni i temporalnom sinusu, dok kod ektopičnih tumora detekcija visoke koncentracije ACTH u veni ovisi o lokaciji tumora.

Sadržaj kortizola u plazmi i urinu te 17-OCS u urinu podjednako je povišen kod Itsenko-Cushingove bolesti i glukosteroma te značajno raste kod pacijenata s ektopičnim sindromom produkcije ACTH. Testovi s deksametazonom i metopironom od velike su važnosti za diferencijalnu dijagnozu.

U većine pacijenata s Itsenko-Cushingovom bolešću, kada se propisuje 2 mg deksametazona 4 puta dnevno tijekom 2 dana, razina 17-OCS u dnevnom urinu smanjuje se za više od 50%, ali takav odgovor se ne opaža kod 10% pacijenata. Kod glukosteroma nema smanjenja sadržaja 17-OCS nakon uvođenja deksametazona. U pacijenata sa sindromom ektopične produkcije ACTH, reakcija na deksametazon, kao i kod tumora kore nadbubrežne žlijezde, je negativna, ali kod nekih može biti pozitivna. Reakcija na metopiron u većine pacijenata s Itsenko-Cushingovom bolešću je pozitivna, ali kod 13% pacijenata može biti negativna. U glukosteromima - uvijek negativna, u ektopičnim tumorima, u pravilu, negativna, ali kod nekih pacijenata može biti pozitivna.

Uzrok hiperkorticizma nije lako pronaći u svim slučajevima. Na primjer, vrlo je teško razlikovati karcinom hipofize od ektopičnog ACTH sindroma. JD Fachinie i sur. promatrali su pacijenta s malignim tumorom hipofize, ali s kliničkim i laboratorijskim podacima kao kod ektopičnog ACTH sindroma. Kod muškarca srednje dobi, na pozadini gubitka težine, povišenog krvnog tlaka, generalizirane melazme, hipokalemijske alkaloze, hiperglikemije, utvrđen je značajan porast slobodnog kortizola u urinu i ACTH u plazmi. Razina kortizola u plazmi i 17-OCS u urinu paradoksalno se povećala uvođenjem deksametazona, a normalno se promijenila propisivanjem metopirona. Sadržaj ACTH u jugularnoj i perifernoj veni bio je isti. Pneumoencefalografija i karotidna angiografija otkrile su tumor sella turcica sa supraselarnim rastom. Histološkim pregledom uklonjenog tumora otkriven je degranulirani bazofilni adenom hipofize s citološkom slikom karcinoma. Dakle, u ovom slučaju, Itsenko-Cushingovu bolest uzrokovao je maligni tumor hipofize.

Simptomi su bili isti kao kod sindroma ektopične produkcije ACTH. Podaci pneumoencefalografije omogućili su postavljanje ispravne dijagnoze.

Nije manje teško razlikovati glukosterom od sindroma ektopične produkcije ACTH. DE Schteingart i suradnici opisali su 41-godišnjeg pacijenta s kliničkim značajkama Itsenko-Cushingovog sindroma. Uzrok hiperkortizolemije bio je tumor nadbubrežne medule koji luči ACTH. Detekcija hiperplastičnih nadbubrežnih žlijezda i određivanje sadržaja ACTH u venama koje teku iz nadbubrežnih žlijezda omogućili su određivanje tumora nadbubrežne medule.

Diferencijalna dijagnoza između Itsenko-Cushingove bolesti, glukosteroma i ektopičnog tumora ponekad je izuzetno teška. Kod nekih pacijenata može se postaviti godinama nakon adrenalektomije. Za sve oblike hiperkorticizma potrebna je što ranija dijagnoza, budući da hiperkortizolemija predstavlja veliku prijetnju organizmu. Ektopični tumor karakterizira maligni tijek i metastaze. Kasna dijagnoza ektopičnog ACTH sindroma ograničava liječenje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]