Dijagnostika sindroma ektopične proizvodnje ACTH

Prisutnost sindroma ektopične proizvodnje ACTH-a može se sumnjati u brzom rastu bolesnika s slabostima mišića i osobitom hiperpigmentacijom. Sindrom se često javlja između 50 i 60 godina života s jednakom učestalošću kod muškaraca i žena, dok je Itenko-Cushingova bolest počinje između 20 i 40 godina, au žena je 3 puta veća vjerojatnost nego kod muškaraca. Ona je u većini slučajeva bolesna od žena nakon porođaja. Sindrom ektopične proizvodnje AKTG, uzrokovan karcinomom jajnih stanica, naprotiv, uobičajen je kod mladih pušača. Nije često da je sindrom ektopične proizvodnje ACTH-a opažen kod djece i osoba u dobi odraslih.

Rijedak slučaj sindroma ektopične proizvodnje adrenokortikotropnog hormona, uzrokovanog nefroblastom, opisan je u japanskoj djevojci od 5 godina. U roku od 2 mjeseca dijete je razvilo cushingoidnu pretilost, zaobljenost lica, zamračivanje kože, seksualni razvoj bio je u skladu s dobi. Arterijski krvni tlak porastao je na 190/130 mm Hg. Sadržaj kalija u plazmi iznosio je 3,9 mmol / 1. Zabilježeno je značajno povećanje 17-ACS i 17-CS u dnevnoj mokraći. Intravenozna pielografija pokazala je kršenje konfiguracije lijevog bubrega, au selektivnoj renalnoj arteriografiji otkriven je kršenje cirkulacije donjeg dijela bubrega. Operacija je uklonila tumor - nefroblastom, nisu otkrivene metastaze. Tumor sintetizira "veliku" ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin i aktivnost sličnu otpuštanju kortikotropina. Nakon uklanjanja tumora bubrega, simptomi hiperkorticoze regresirali su, a funkcija nadbubrežne žlijezde normalizirala se.

Dijagnoza sindroma ektopične proizvodnje AKTH sastoji se od kliničkih manifestacija bolesti, određivanja funkcije hipotalamus-nadbubrežnog sustava i aktualne dijagnoze ektopičnog tumora.

Klinička obilježja Cushingov tipičan ektopične tumora odsutnost od pretilosti, izrečene slabost mišića, hiperpigmentacije kože, oticanje lica, ekstremiteta, simptomi trovanja raka. U slučajevima razvoja sindroma ektopične proizvodnje ACTH-a s tipičnim manifestacijama hiperkorticizma, bolest se razvija u roku od nekoliko mjeseci i ima ozbiljnu prirodu. U nekim pacijentima, bolest se može razviti polako, kao u hipofiznom podrijetlu. Ti oblici klinički tijek ektopične sekrecije ACTH sindroma povezanog s tumorima tipa sekrecije, kao što se može lučiti ektopične tumori ACTH oblik s većim i manjim od aktivnosti ACTH.

Nadbubrežne funkcije u sindroma ektopične izlučivanja hormona adrenocorticotropic karakteriziran značajan porast u urinu 17 i 17 ACS-KS, vrlo visoke razine kortizola u plazmi i povećane stope izlučivanja kortizola kortikosterona i u usporedbi s drugim oblicima hiperkortizolizma. Ako brzina lučenja kortizola bolest Cushingova oscilira oko 100 mg / dan, kada tumori ectopic je 200-300 mg / dan.

Sadržaj ACTH plazme važan je pokazatelj dijagnoze ektopičnog sindroma. Njena razina obično raste od 100 do 1000 pg / ml i više. Gotovo trećina pacijenata s sindromom izlučivanja ACTH može imati isti porast razine hormona kao u slučaju bolesti Itenko-Cushing.

U dijagnostičkom planu povećanje sadržaja kortikotropina iznad 200 pg / ml i rezultati selektivnog određivanja sadržaja adrenokortikotropnog hormona u različitim venskim stanicama važni su u sindromu proizvodnje ektopične ACTH. Važna uloga u dijagnozi sindroma ektopične proizvodnje ACTH je odnos koncentracije ACTH dobiven kateterizacijom donjeg vremenskog sinusa na istovremeno određenu razinu hormona u perifernoj veni. Ovaj pokazatelj za ektopične tumore je 1,5 i niži, dok je u slučaju Itenko-Cushingove bolesti varira od 2,2 do 16,7. Autori smatraju da je upotreba ACTH indeksa dobivenog u donjem vremenskom sinusu pouzdanija nego u jugularnoj veni.

Za topikalnu dijagnozu ektopičnog tumora koristi se retrogradna kateterizacija inferiorne i superiorne vena cave, a krv koja se uzima iz desnih i lijevih nadbubrežnih žlijezda povlači se odvojeno. Studije o sadržaju ACTH u tim uzorcima omogućuju otkrivanje ektopičnog tumora.

Sindrom ektopično ACTH uzrokovana tumora adrenalne medule, otkrivene putem određivanja ACTH u venskoj krvi dobivenih tijekom kateterizacije retrogradno u donju šuplju venu. Pokazano je da tumor izlučuje ACTH i MCG. U venu koja teče iz desne nadbubrežne žlijezde razina ACTH bila je veća od lijeve. Dijagnoza je napravljena: tumor desne nadbubrežne žlijezde. Histološki pregled otkrio paraganglioma podrijetlom iz srži nadbubrežne žlijezde i kore nadbubrežne žlijezde hiperplazije. Lociranje ektopijsku lučenja ACTH sindrom u medijastinuma, štitnjače, gušterače i drugih organa će biti dostupan u određivanju ACTH u krvi, dobiven pražnjenje pluća i slezene venski sustav. Ako ektopične tumori uključuju hiperkortizolizmom, obično ne promatraju odgovor hipofiza-nadbubrežna sustava na deksametazon i metapyron lizinvazopressina. To je zbog činjenice da je tumor samostalno izlučuje ACTH, što zauzvrat potiče izlučivanje hormona iz kore nadbubrežne žlijezde i uzrokuje da hiperplazije. Hiperkortisolemija inhibira izlučivanje ACTH hipofize. Stoga, nakon uvođenja egzogenih kortikosteroida (deksametazonom) i ACTH (stimulansa metopirona i lizin-vazopresina) lučenje hormona adrenocorticotropic u većine bolesnika sa sindromom ektopične proizvodnje ACTH nije aktiviran ili inhibirana. Međutim, da je broj slučajeva u kojima pacijenti s izvanmaternične tumora ACTH je uspio smanjiti razinu krvi i 17-OCS u mokraći nakon intravenske i oralne primjene visokih doza deksametazona. Neki bolesnici reagiraju na primjenu metopirona. Pozitivna reakcija na deksametazon i metopiron zabilježena je kada ektopični tumor izlučuje kortikarbonin. To je zbog dva razloga: očuvanje hipotalamus-hipofiza odnosa i mogućnost primarne stanice tumora reagiraju na metopiron, odnosno smanjenje razine kortizola u plazmi ...

U bolesnika s rakom debelog crijeva otkriven CRH proizvoda, što zauzvrat stimuliraju hipofiza kortikotrofy, a to je dovelo do očuvanja sposobnosti hipofize da odgovori na smanjenje razine kortizola uzrokovane imenovanja metopirona. Autori također predlažu drugo objašnjenje pozitivnog odgovora pacijenata na ovaj lijek. Kortikotropina faktor proizvedena izvanmaternične tumora, potiče izlučivanje ACTH u tome, što uzrokuje hiperplaziju nadbubrežne žlijezde. Hiperkortisolemija potpuno suprimira funkciju hipotalamus-hipofize. Dakle, povećanje u ACTH odgovor na metopiron ne javlja na razini hipofize, au tumora (u ovom slučaju, od raka debelog crijeva). Hipotetski shema je moguće fiziološki odnos na ektopične tumora hipotalamo-hipofiza-nadbubrežna sustava i tumora koji proizvodi CRH, ACTH. Pod tim uvjetima, tumora istovremeno hormoni stimuliraju hipofize nadbubrežne funkcije u bolesnika. Na taj način, na njihovu funkciju utječu dvostruka stimulacija - hipofiza ACTH i tumor. Načelo "povratne informacije" nije isključeno između tumora i nadbubrežnih žlijezda. Složenost postavljanja dijagnoze sindrom izvanmaternične proizvodnje ACTH je još u tome što u nekim tumorima promatranoj periodično izlučivanje kortikotropina i kortikosteroida. Mehanizam ovog fenomena još nije u potpunosti razumio, ali to je povezano s neujednačenog razvoja ili tumora krvarenje koje se odvijaju u ektopične tumora. Bilo je nekoliko slučajeva periodično izlučivanja hormona karcinoidnih stanicama pluća, timus i feokromocitom.

Moguće je da cikličnost lučenja promatrana kod tumora s ektopičnim ACTH produkcijom utječe na rezultate ispitivanja deksametazonom i methopironom. Stoga je interpretacija dobivenih podataka ponekad teško, primjerice, s paradoksalnim povećanjem kortikosteroida u imenovanju deksametazona.

Temeljna dijagnoza ektopičnih tumora je složena. Uz selektivno određivanje ACTH-a, za tu svrhu koriste se razne metode istraživanja i računalna tomografija. Pretraživanja bi trebala započeti s istraživanjem prsnog koša kao područjem najčešće lokalizacije ektopičnih tumora. Za određivanje glavne skupine tumora prsa (pluća i bronha), koristi se tomografski pregled pluća. Često žarišta raka jajnika ovog organa su vrlo male, slabo i kasno dijagnoze, često nakon uklanjanja nadbubrežne žlijezde, 3-4 godine nakon nastupa sindroma. Mediastinalni tumori (timomi, kemodektomi) obično se vide na bočnim rendgenskim snimkama ili su otkriveni računalom tomografijom. Tumori štitnjače otkriveni su pri skeniranju s ¹³¹ 1 ili tehnijem kao "hladnim" područjima. U polovici slučajeva tumora lokaliziranih u prsima otkrio se rak raka pluća zobi, drugo mjesto u učestalosti tumora timusa, zatim bronhijskog karcinoida.

Dijagnoza i liječenje pacijenata sa sindromom ektopične ACTH uzrokuje tumor gušterače kompleksa. Često tumor je slučajni nalaz. Simptomi bolesti imaju brojne karakteristike. Dakle, u bolesnika sa sindromom Cushingov karcinoidnog i gušterače rak s više metastaza u nekoliko mjeseci razvijenim Cushingov simptomi izraženi, čiji je jedan manifestacije bio hypokalemic alkaloza, hiperpigmentacije kože, progresivna slabost mišića. Oštar pad u sadržaju kalij u serumu može se pripisati velike brzine izlučivanja kortizola (10 puta veće nego u zdravim) i (kortikosterona u 4 puta iznad normalne).

Diferencijalna dijagnoza sindroma ektopične proizvodnje ACTH. Kliničke manifestacije hiperkorticizma slične su različitoj etiologiji bolesti - Izenko-Cushingova bolest, tumor nadbubrežne žlijezde - glukozom i ektopični AKTG sindrom. Nakon 45 godina možete sumnjati u drugi izvor hiperkorticizma, a ne bolest Itenko-Cushing. Intenzivna pigmentacija i teškog sindroma hipokalijemija gotovo uvijek odgovaraju izvanmaternične proizvodnje ACTH, iako 10% pacijenata s hiperpigmentacije javlja i Cushingova bolest. U bolesnika s tumorom nadbubrežnog korteksa nikad se ne javlja. Izražena hipokalemija može se pojaviti kako u slučaju Izenko-Cushingove bolesti, tako i kod glukosteroma u teškim bolesnicima.

Diferencijalni dijagnostički kriteriji za hiperkortis

Pokazatelji	Bolest Itenko-Cushinga	Corticosteroma	Sindrom ektopične proizvodnje ACTH
Kliničke manifestacije hiperkortisa	Izražen	Izražen	Ne može se izraziti u potpunosti
Dob pacijenata	20-40 godina	20-50 godina	40-70 godina
Melasma	Malo izraženo, rijetko	Ne	Intenzivan
Kalij u plazmi	Normalno ili smanjeno	Normalno ili smanjeno	Značajno smanjena
ACTH u plazmi	Do 200 pg / ml	Nije određeno	100-1000 pg / ml
Kortizol u plazmi	Povećana za 2-3 puta	Povećana za 2-3 puta	Povećana 3-5 puta
17-OC u mokraći	Povećana za 2-3 puta	Povećana za 2-3 puta	Povećana 3-5 puta
Dexametazon reakcija	Pozitivan ili negativan	Negativan	Pozitivan ili negativan
Reakcija metoponu	Pozitivan ili negativan	Negativan	Pozitivan ili negativan

Točniji dijagnostički kriterij je određivanje ACTH u plazmi. Uz Isenko-Cushingovu bolest, razina hormona često je povišena u poslijepodnevnim satima i noću i, u pravilu, ne povećava se iznad 200 pg / ml. U bolesnika s tumorima adrenalnog korteksa, ACTH se ne otkriva ili ostaje unutar normalnih granica. S sindromom ektopične proizvodnje, ACTH indeksi adrenokortikotropnog hormonskog sadržaja u većini pacijenata su iznad 200 pg / ml. U Cushing-ova bolest značajno povišenje ACTH detektiran u vratnu venu i vremenski sinusa, dok ektopičnih tumora detekciju visoke koncentracije ACTH u venu ovisi o mjestu tumora.

Sadržaj kortizol u plazmi i u urinu i 17 jednako ACS urinom povećan Cushing-ova bolest i glyukosteromah i značajno povećana kod pacijenata s ektopičnom ACTH proizvoda sindrom. Od velike važnosti za diferencijalnu dijagnozu su testovi s deksametazonom i methopironom.

Većina bolesnika s bolešću Cushingov imenovanje na 2 mg deksametazona 4 puta dnevno za 2 dana, smanjenje razine 17-ACS u svakodnevnom urinu više od 50%, ali 10% bolesnika iz takvog odgovora nije primijetio. Kod glukosteroma, ne dolazi do smanjenja sadržaja 17-ACS nakon primjene deksametazona. U bolesnika s sindromom ektopične proizvodnje ACTH reakcija na deksametazon, kao u adrenokortikalnim tumorima, je negativan, ali u nekima može biti pozitivan. Reakcija na metopiron u većini bolesnika s Isenko-Cushingovom bolesti je pozitivna, ali u 13% pacijenata moguće je imati negativnu reakciju. Kod glukosteroma - uvijek negativno, s ektopičnim tumorima, obično negativno, ali kod nekih pacijenata postoji i pozitivna.

U svim slučajevima hiperkorticizma nije lako pronaći uzrok koji ga uzrokuje. Na primjer, vrlo je teško staviti diferencijalnu dijagnozu između karcinoma žlijezde hipofize i sindroma ektopične proizvodnje ACTH. JD Fachinie i sur. Promatrali pacijenta s malignim tumorom žlijezde hipofize, ali s kliničkim i laboratorijskim podacima, kao u sindromu proizvodnje ektopične AKTH. U sredovječnih muškaraca na pozadini mršavljenja primijetio povećanje krvnog tlaka, opće melasma, hypokalemic alkalosis, hiperglikemije, značajan porast u izlučivanju slobodnih kortizola i ACTH u plazmi. Razina kortizola u plazmi i 17-ACS u urinu paradoksalno je povećana davanjem deksametazona i normalno se mijenjala imenovanjem methopirona. Sadržaj ACTH-a u jugularnoj i perifernoj veni bio je isti. Na pneumokondefalografiji i karotidnoj angiografiji otkriven je tumor turske sedle s supraselarnim rastom. Na histološkom pregledu uklonjenog tumora pronađen je degranulirani bazofilni adenomi hipofize s citološkom slikom karcinoma. Dakle, u ovom slučaju, bolest Itenko-Cushing uzrokovala je maligni tumor hipofize.

Simptomi su bili isti kao u sindromu proizvodnje ektopične AKTH. Podaci pneumenofalografije omogućili su ispravno dijagnosticiranje.

Jednako je teško razlikovati glukozu iz sindroma ektopične proizvodnje AKTH. DE Schteingart i sur. Opisao je pacijenta u dobi od 41 godine s klinikom sindroma Isenko-Cushing. Uzrok hiperkortisolemije bio je tumor nadbubrežne moždine koja izlučuje ACTH. Detekcija hiperplastičnih nadbubrežnih žlijezda i određivanje ACTH-a u venama koje su prolazile iz adrenalina omogućile su određivanje tumora nadbubrežne moždine.

Diferencijalna dijagnoza između Ithenko- Cushingove bolesti, glukorterom i ektopičnog tumora ponekad je vrlo teško. U nekim pacijentima može se isporučiti godinama nakon adrenalektomije. Za sve oblike hiperkorticizma potrebno je najranije dijagnoze jer je hiperkortisolemija velika prijetnja tijelu. Ektopični tumor karakterizira maligni tečaj i metastaza. Kasna dijagnoza sindroma ektopičnih proizvoda ACTH ograničava provođenje terapijskih mjera.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]