Dijagnoza cistične fibroze

Trenutno se dijagnoza cistične fibroze temelji na sljedećim kriterijima koje je predložio di Sanl'Agnese.

• kronični bronhopulmonalni proces;
• karakteristični crijevni sindrom;
• povećan sadržaj elektrolita u znoju;
• obiteljska anamneza (braća i sestre s cističnom fibrozom).

Dovoljna je kombinacija bilo koja 2 znaka. Razvijeni su i predloženi za primjenu novi kriteriji za dijagnostiku cistične fibroze, uključujući 2 bloka:

• jedan od karakterističnih kliničkih simptoma, ili slučaj cistične fibroze u obitelji, ili pozitivan rezultat neonatalnog probira na imunoreaktivni tripsin;
• povišena koncentracija klorida u znoju (>60 mmol/L) ili 2 identificirane mutacije ili vrijednost razlike potencijala u nosu u rasponu od -40 do -90 mV.

Dijagnoza se smatra potvrđenom ako je ispunjen barem jedan kriterij iz svakog bloka.

Za dijagnosticiranje cistične fibroze koristi se niz metoda koje se razlikuju po informativnom sadržaju i intenzitetu rada. To uključuje određivanje koncentracije natrija i klora u znoju, koprološki pregled, DNK dijagnostiku, mjerenje nazalne potencijalne razlike, određivanje aktivnosti elastaze-1 u stolici.

Osnova za dijagnozu cistične fibroze, u pravilu, su tipične kliničke manifestacije bolesti u kombinaciji s visokim sadržajem natrijevog klorida u sekretu znojnih žlijezda.

Anamneza

Za dijagnozu cistične fibroze velika je važnost obiteljske anamneze, tijekom koje je potrebno razjasniti prisutnost:

• utvrđena dijagnoza ili simptomi cistične fibroze kod braće i sestara;
• slične kliničke manifestacije kod bliskih srodnika;
• smrti djece u prvoj godini života.

Fizikalni pregled

Temeljitim pregledom pacijenata može se otkriti ubrzano disanje, povećanje anteroposteriorne veličine prsnog koša i blago, ali uporno uvlačenje donjih interkostalnih mišića. Auskultacija može otkriti suhe i vlažne fine i velike mjehurićaste hropce. Često se patološke promjene ne mogu otkriti tijekom auskultacije pluća.

Laboratorijska istraživanja

Test znojenja

Test znoja je najspecifičniji dijagnostički test za cističnu fibrozu. Prema standardnoj metodi, uzorak znoja uzima se nakon prethodne iontoforeze s pilokarpinom na području kože koje se pregledava. Koncentracija natrijevog klorida u sekretu znojnih žlijezda normalno ne prelazi 40 mmol/l. Rezultat testa znoja smatra se pozitivnim ako koncentracija natrijevog klorida u uzorku prelazi 60 mmol/l. Test znoja treba ponoviti ako prvi test znoja:

• pozitivan;
• sumnjiv;
• negativne, ali kliničke manifestacije nam omogućuju da s visokim stupnjem vjerojatnosti pretpostavimo prisutnost cistične fibroze.

Za postavljanje konačne dijagnoze potrebno je dobiti pozitivne rezultate iz 2-3 testa znoja. Lažno negativni rezultati testa znoja najčešće su povezani sa:

• provođenje testa znojenja kod novorođenčadi;
• tehničke pogreške medicinskog osoblja tijekom testa - nepažnja pri prikupljanju i transportu znoja, čišćenju kože, vaganju i određivanju koncentracije elektrolita (najčešće se takve pogreške javljaju u laboratorijima koji rijetko provode analizu testa znoja);
• uzimanje uzoraka znoja od pacijenata s hipoproteinemičnim edemom ili hipoproteinemijom (kod pacijenata s cističnom fibrozom, test znoja postaje pozitivan nakon što se edem povukao);
• provođenje testa dok je pacijent liječen kloksacilinom.

Koprološki pregled

Insuficijencija egzokrine funkcije gušterače, izražena u izrazito niskoj aktivnosti ili potpunoj odsutnosti pankreasnih enzima (lipaze, amilaze i tripsina) u dvanaesniku, karakteristična je za apsolutnu većinu pacijenata s cističnom fibrozom. U ovom slučaju, tijekom jednostavnog koprološkog pregleda moguće je otkriti izraženu steatoreju (do otkrivanja kapljica neutralne masti u stolici).

"Zlatnim standardom" za određivanje stupnja egzokrine insuficijencije gušterače kod cistične fibroze, neovisno o nadomjesnoj terapiji enzimima gušterače, smatra se određivanje koncentracije elastaze-1 u stolici. Normalno, sadržaj ovog enzima prelazi 500 μg/g uzorka. Specifičnost ove metode je 100%, osjetljivost za određivanje stupnja egzokrine insuficijencije gušterače kod pacijenata s cističnom fibrozom je 93%, a za dijagnosticiranje cistične fibroze - 87%. Smanjenje koncentracije elastaze-1 služi kao indikacija za imenovanje nadomjesne enzimske terapije kod pacijenata s cističnom fibrozom i može pomoći u odabiru doze enzima.

Instrumentalno istraživanje

Rendgenska snimka prsnog koša

Prilikom analize rendgenskih snimaka prsnog koša moguće je otkriti zbijenost bronhijalnih stijenki, kao i različite stupnjeve zbijenosti ili povećanu prozračnost plućnog tkiva. Osim toga, moguće je otkriti znakove atelektaze segmenata i režnjeva pluća, a oštećenje gornjeg desnog režnja jedan je od važnih kriterija za dijagnosticiranje cistične fibroze.

Proučavanje vanjske respiratorne funkcije

FVD je jedan od glavnih kriterija za težinu oštećenja dišnog sustava. Kod pacijenata s cističnom fibrozom koristi se i kao rani objektivni kriterij za procjenu učinkovitosti liječenja. Kod djece starije od 5-8 godina, FVD testiranje ima značajno veću dijagnostičku vrijednost. FVD testiranje nam omogućuje određivanje odgovora bronha na bronhodilatatore i identifikaciju pacijenata kod kojih bi primjena tih lijekova bila prikladna.

Djeca s cističnom fibrozom ponekad razvijaju bronhijalnu hiperreaktivnost. Kako kronični infektivni i upalni proces u bronhopulmonalnom sustavu napreduje, prisilni ekspiratorni volumen u 1 s, vitalni kapacitet pluća i prisilni vitalni kapacitet pluća se smanjuju. Uništavanje plućnog parenhima i porast restriktivnih poremećaja dovode do naglog smanjenja ovih pokazatelja u kasnim fazama bolesti.

Mjerenje razlike potencijala u nosu

Ovo je informativna metoda dodatne dijagnostike cistične fibroze kod djece starije od 6-7 godina i odraslih. Cilj joj je identificirati glavni defekt koji uzrokuje razvoj cistične fibroze. Bit metode je mjerenje razlike u bioelektričnom potencijalu nosne sluznice i kože podlaktice. Pokazatelji razlike potencijala kod zdravih osoba variraju od -5 do -40 mV, kod pacijenata s cističnom fibrozom - od -40 do -90 mV.

Genetska analiza

Provođenje genetskih testova za sve poznate mutacije (već je otkriveno više od 1000 mutacija koje uzrokuju cističnu fibrozu) nije praktično jer je svaki test preskup. Osim toga, isključivanjem 10 najčešćih mutacija u određenoj regiji, vjerojatnost cistične fibroze kod određenog pacijenta značajno se smanjuje.

Prenatalna dijagnoza

Vjerojatnost ponovnog rađanja djeteta s cističnom fibrozom je prilično visoka - 25%. DNK dijagnostika omogućuje otkrivanje ove bolesti već u intrauterinoj fazi. Odluku o nastavku ili prekidu trudnoće donosi obitelj, međutim, prije trudnoće, DNK dijagnostika treba se provesti za sve njezine članove (dijete s cističnom fibrozom, kao i oba roditelja) te se treba konzultirati s genetičarom. Sa svakom novom trudnoćom, obitelj treba kontaktirati prenatalni dijagnostički centar najkasnije do osmog tjedna trudnoće. Za dijagnosticiranje cistične fibroze kod fetusa može se provesti genetsko (u 8-12 tjedana trudnoće) ili biokemijsko (u 18-20 tjedana trudnoće) istraživanje. Negativni rezultati testa omogućuju u 96-100% slučajeva jamstvo rođenja zdravog djeteta.

Neonatalna dijagnostika

Neonatalno razdoblje kod pacijenata s cističnom fibrozom često prolazi asimptomatski (čak i ako se naknadno razvije u teškom obliku) ili je klinička slika toliko mutna da liječniku ne dopušta da posumnja na ovu bolest.

Sedamdesetih godina prošlog stoljeća znanstvenici su otkrili da je koncentracija imunoreaktivnog tripsina u krvnoj plazmi pacijenata s cističnom fibrozom povišena. Ovo otkriće omogućilo je razvoj i provedbu programa masovnog probira novorođenčadi na cističnu fibrozu.

U prvoj fazi probira određuje se koncentracija imunoreaktivnog tripsina u osušenoj kapi krvi novorođenčeta. Test, proveden tijekom prvog tjedna života ispitanika, vrlo je osjetljiv (85-90%), ali nespecifičan. Stoga se ponovljeni test, koji omogućuje isključivanje lažno pozitivnog rezultata prvog, provodi u 3.-4. tjednu života ispitanika. "Zlatni standard" doživotne dijagnostike cistične fibroze - test znoja - koristi se kao glavna faza neonatalnog probira u velikoj većini protokola.

Nažalost, unatoč značajnom napretku u liječenju i dijagnostici cistične fibroze, kada se klinička slika bolesti razvije u prvoj godini života, samo trećina svih pacijenata dobije pravovremenu dijagnozu.

Protokol probira za cističnu fibrozu uključuje četiri koraka, od kojih su samo prva tri obavezna:

• prvo određivanje koncentracije imunoreaktivnog tripsina;
• ponovljeno određivanje koncentracije imunoreaktivnog tripsina;
• provođenje testa znojenja;
• DNK dijagnostika.

Dva sustava koja mjere električnu vodljivost znoja uspješno se koriste za provođenje testa znoja. Sustav za prikupljanje i analizu znoja Macrodact u kombinaciji s analizatorom znoja Sweat-Chek tvrtke Vescor (SAD) omogućuje provođenje testa znoja izvan laboratorija; vrijeme prikupljanja znoja je 30 minuta; uspješno se koristi kod djece od prvih mjeseci života. Uređaj Nanodact razvio je Vescor posebno za pregled novorođenčadi. Zbog minimalne količine tekućine znoja potrebne za test, samo 3-6 µl, ovaj uređaj je neophodan pri pregledu novorođenčadi kao dijelu masovnog probira.

Ako je rezultat testa znoja pozitivan (manje od 40 mmol/l klasičnom Gibson-Cook metodom i/ili 60 mmol/l pri korištenju analizatora znoja), dijete se promatra u mjestu prebivališta tijekom prve godine života s dijagnozom neonatalne hipertripsinogenemije kako bi se isključili slučajevi nedovoljne dijagnoze. Ako su rezultati testa znoja granični (40-60 mmol/l Gibson-Cook metodom i 60-80 mmol/l pri korištenju analizatora znoja), test znoja treba ponoviti 2-3 puta. Osim toga, za potvrdu dijagnoze u takvim slučajevima preporučljivo je provesti DNK dijagnostiku. Ako je rezultat testa znoja pozitivan, kao i ako se otkriju mutacije u genu regulatora transmembranske vodljivosti cistične fibroze (s graničnim rezultatom testa znoja), djetetu se dijagnosticira cistična fibroza. U sumnjivim slučajevima treba koristiti dodatne metode pregleda (analiza stolice na pankreasnu elastazu-1, mikroskopski koprološki pregled, CT ili rendgenska snimka prsnog koša, kultura brisa grla).

Za pravilno praćenje stanja pacijenata s cističnom fibrozom, uključujući i one bez simptoma bolesti, potrebno je redovito promatranje od strane stručnjaka Centra za cističnu fibrozu. Novorođenčad mlađa od 3 mjeseca treba pregledavati svaka 2 tjedna, dok dijete ne navrši 6 mjeseci - jednom mjesečno, do kraja dojenačke dobi - jednom svaka 2 mjeseca, u starijoj dobi - tromjesečno. Redoviti pregledi omogućuju dinamičku procjenu porasta težine i praćenje stope fizičkog razvoja, uz potrebnu učestalost laboratorijskih pretraga:

• koprološki - najmanje jednom mjesečno tijekom prve godine djetetova života;
• određivanje koncentracije pankreasne elastaze-1 u stolici - jednom svakih 6 mjeseci s početno normalnim rezultatima;
• mikroskopski pregled razmaza iz orofarinksa - jednom svaka 3 mjeseca;
• klinički test krvi - jednom svaka 3 mjeseca.

Ako se u plućima razvije kronični infektivni i upalni proces, potreban je dublji pregled (rendgenska snimka ili CT prsnog koša, lipidogram stolice, biokemijski test krvi, proteinogram itd.).

Diferencijalna dijagnoza cistične fibroze

Cistična fibroza mora se razlikovati od drugih bolesti kod kojih test znoja može biti pozitivan:

• pseudohipoaldosteronizam;
• kongenitalna disfunkcija nadbubrežne kore;
• insuficijencija nadbubrežne žlijezde;
• hipotireoza;
• hipoparatireoidizam;
• nefrogeni dijabetes insipidus;
• Mauriacov sindrom;
• kaheksija;
• nervozna anoreksija;
• glikogenoza tipa II;
• nedostatak glukoza-6-fosfataze;
• atopijski dermatitis;
• ektodermalna displazija;
• AIDS;
• Downov sindrom;
• Klinefelterov sindrom;
• obiteljski kolestatski sindrom;
• fukozidoza;
• mukopolisaharidoza;
• kronični pankreatitis;
• hipogamaglobulinemija;
• celijakija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]