Dijagnoza limfohistiocitoze

Najvažnije laboratorijske karakteristike limfohistiocitoze su: promjene u perifernoj krvnoj slici, neki biokemijski parametri i umjerena pleocitoza cerebrospinalne tekućine limfocitno-monocitne prirode. Najčešće se otkrivaju anemija i trombocitopenija. Anemija je obično normocitna, s neadekvatnom retikulocitozom, uzrokovana intramedularnim uništavanjem crvenih krvnih stanica i inhibitornim učinkom TNF-a. Trombocitopenija je dijagnostički značajniji element, koji nam omogućuje procjenu stupnja aktivnosti sindroma i aktivnosti liječenja. Broj leukocita može varirati, ali se najčešće otkriva leukopenija s razinom neutrofila manjom od 1 tisuću po μl; atipični limfociti s hiperbazofilnom citoplazmom često se otkrivaju u leukocitnoj formuli.

Citopenija periferne krvi obično nije povezana s hipocelularnošću ili displazijom koštane srži. Naprotiv, koštana srž je bogata staničnim elementima, isključujući kasne stadije bolesti. Prema G. Janki, 2/3 od 65 pacijenata ne pokazuje promjene u koštanoj srži ili specifične promjene bez poremećaja sazrijevanja i hipocelularnosti. Fenomen hemofagocitoze ne otkriva se kod svih pacijenata i često samo ponovljena istraživanja koštane srži i drugih zahvaćenih organa omogućuju otkrivanje hemofagocitnih stanica.

Promjene u biokemijskom sastavu krvi su raznolikije. Dominantni među njima su pokazatelji koji karakteriziraju poremećaje metabolizma lipida i funkcije jetre. Dakle, poremećaji metabolizma lipida, otkriveni u 90-100% pacijenata, naznačeni su hiperlipidemijom zbog povećanja razine triglicerida, povećanja udjela prelipoproteina vrlo niske gustoće tipa IV ili V i smanjenja lipoproteina visoke gustoće, što je vjerojatno povezano sa supresijom sinteze lipoproteinske lipaze u TMF-u, koja je potrebna za provedbu lipidne hidrolize triglicerida. Povećana razina triglicerida pouzdan je kriterij za aktivnost bolesti.

Učestalost hipertransaminazemije (5-10 puta veća od norme) i hiperbilirubinemije (do 20 puta veća od norme), koja se povećava s napredovanjem bolesti, otkriva se u 30-90% djece. Često su prisutne uobičajene promjene karakteristične za različite upalne procese, poput povišenih razina feritina, laktat dehidrogenaze (LDH), hiponatremije i hipoproteinemije/hipoalbuminemije.

Od parametara hemostaznog sustava, dijagnostički je značajno smanjenje razine fibrinogena, koje se otkriva u ranim fazama bolesti kod 74-83% djece. Hipofibrinogenemija je vjerojatno povezana s povećanom proizvodnjom aktivatora plazmogena od strane makrofaga. Istodobno, abnormalnosti u parametrima koagulograma koje omogućuju sumnju na DIC sindrom ili nedostatak faktora protrombinskog kompleksa obično se ne otkrivaju. Hemoragični sindrom kod hemofagocitne limfohistiocitoze uzrokovan je trombocitopenijom i hipofibrinogenemijom.

Imunološki poremećaji predstavljeni su smanjenjem aktivnosti stanične citotoksičnosti, prvenstveno zbog smanjenja aktivnosti NK stanica. Tijekom remisije njihova se funkcija može djelomično normalizirati, ali se u potpunosti obnavlja tek nakon BMT-a. U aktivnoj fazi bolesti u krvi se određuje povećan broj aktiviranih limfocita (CD25+HLA-DR+) i citokina (IFNy, TNF, topljivi receptori IL-2, 1L-J, C-6).

Patomorfološke promjene

Morfološki supstrat limfohistiocitoze je difuzna limfohistiocitna infiltracija s hemofagocitozom, uglavnom u koštanoj srži, slezeni, limfnim čvorovima, središnjem živčanom sustavu, jetri i timusu.

Histiociti nose markere zrelih običnih makrofaga i nemaju citološke znakove maligniteta ili povećane mitotičke aktivnosti. Hemofagocitoza je glavni, ali nespecifični patomorfološki znak hemofagocitne limfohistiocitoze. Histopatološka procjena je otežana kod 30-50% pacijenata zbog odsutnosti hemofagocitoze u ranim fazama bolesti ili njezinog nestanka pod utjecajem terapije. Neki autori povezuju stupanj limfohistiocitne infiltracije i prisutnost hemofagocitoze s dobi pacijenta i trajanjem bolesti.

U pravilu, s obzirom na prisutnost citopenije i splenomegalije, koje su obvezni znakovi hemofagocitne limfohistiocitoze, koštana srž se pravovremeno pregledava. Tijekom početnog pregleda koštane srži, hemofagocitoza se otkriva samo u 30-50% pacijenata. Trepanobiopsija je obavezna u slučaju negativnih rezultata punkcije koštane srži, ali su i njezine dijagnostičke mogućnosti ograničene. U "napredovalim" stadijima bolesti, celularnost koštane srži je primjetno smanjena, što se može pogrešno protumačiti u korist regenerativnih bolesti krvi ili uzeti kao nuspojava kemoterapije.

Hemofagocitoza se također rijetko otkriva u limfnim čvorovima, s izuzetkom kasnih stadija bolesti. Dijagnostičke mogućnosti morfološkog pregleda jetre prilično su ograničene: hemofagocitoza se rijetko otkriva, proliferacija Kupfferovih stanica je umjerena, ali opća histološka slika, koja podsjeća na kronični perzistentni hepatitis, u prisutnosti drugih manifestacija bolesti, može postati važan dodatni kriterij za hemofagocitnu limfohistiocitozu. Hemofagocitna aktivnost gotovo se uvijek otkriva u slezeni, ali zbog tehničkih poteškoća biopsija slezene provodi se izuzetno rijetko.

S prilično živopisnim i čestim neurološkim simptomima, njegovu morfološku osnovu obično predstavlja limfohistiocitna infiltracija moždanih ovojnica i moždane tvari. Sama po sebi, lišena je ikakvih specifičnih znakova. Hemofagocitoza nije uvijek izražena; u posebno teškim slučajevima otkrivaju se višestruka žarišta nekroze moždane tvari bez izražene vaskularne okluzije.

U drugim organima, slika hemofagocitoze se rijetko otkriva.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Dijagnostika

Kao što je gore prikazano, izuzetno je teško objektivizirati pretpostavljenu dijagnozu hemofagocitne limfohistiocitoze. Teškoća dijagnoze povezana je s nedostatkom specifičnih kliničkih i laboratorijskih simptoma. Postavljanje dijagnoze zahtijeva pažljivu i sveobuhvatnu procjenu svih anamnestičkih, kliničkih, laboratorijskih i morfoloških podataka.

S obzirom na nedostatak patognomonskih znakova bolesti, Međunarodno društvo za proučavanje histiocitnih bolesti predložilo je sljedeće dijagnostičke kriterije (1991.).

Dijagnostički kriteriji za hemofagocitnu limfohistiocitozu, 1991.

Klinički kriteriji:

1. Vrućica dulje od 7 dana > 38,5 stupnjeva.
2. Splenomegalija 3 ili više cm ispod obalnog ruba.

Laboratorijski kriteriji:

1. 1. Citopenija periferne krvi s oštećenjem najmanje 2 klice u odsutnosti hipocelularnosti ili mijelodisplastičnih promjena u koštanoj srži: (hemoglobin manji od 90 g/l, trombociti manji od 100 x 10 ⁹ /l, neutrofili manji od 1,0 x 10 ⁹ /l).
2. 2. Hipertrigleciridemija i/ili hipofibrinogenemija (trigleciridemija > 2,0 mmol/l; fibrinogen < 1,5 g/l).

Histopatološki kriteriji:

1. Hemofagocitoza u koštanoj srži, slezeni ili limfnim čvorovima.
2. Nema znakova maligniteta.

Napomena: Dijagnoza obiteljske hemofagocitne limfohistiocitoze postavlja se samo u prisutnosti obiteljske anamneze ili u srodnim brakovima.

Komentari: prisutnost mononuklearne pleocitoze u cerebrospinalnoj tekućini, histološka slika u jetri kroničnog perzistentnog hepatitisa i smanjena aktivnost prirodnih ubojica mogu se koristiti kao dodatni kriteriji. Ostali klinički i laboratorijski znakovi, koji u kombinaciji s drugim simptomima mogu ukazivati u korist dijagnoze hemofagocitne limfohistiocitoze, su sljedeći: neurološki simptomi meningoencefalitisnog tipa, limfadenopatija, žutica, osip, povišeni jetreni enzimi, hiperferitinemija, hipoproteinemija, hiponatremija. Ako se ne pronađu manifestacije hemofagocitoze, potrebno je nastaviti potragu za morfološkom potvrdom. Akumulirano iskustvo pokazuje da ako punkcijska i/ili trepanacijska biopsija koštane srži nisu dijagnostičke, potrebno je izvesti punkcijsku biopsiju drugog organa (slezene ili limfnog čvora), a ponovljena istraživanja koštane srži su opravdana za potvrdu dijagnoze.

Prema ovim dijagnostičkim kriterijima, za dijagnozu primarne hemofagocitne limfohistiocitoze potrebno je 5 kriterija: vrućica, citopenija (u 2 od 3 retka), splenomegalija, hipertrigliceridemija i/ili hipofibrinogenemija te hemofagocitoza. Za potvrdu obiteljskog oblika bolesti potrebna je pozitivna obiteljska anamneza ili krvno srodstvo.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diferencijalna dijagnostika

Raspon bolesti koje se razlikuju od hemofagocitne limfohistiocitoze je prilično velik. To su virusne infekcije, bakterijske infekcije, lišmanijaza; bolesti krvi - hemolitička i aplastična anemija, mijelodisplastični sindrom, kombinirane imunodeficijencije. Hemofagocitna limfohistiocitoza može se pojaviti i pod krinkom teških lezija središnjeg živčanog sustava.

U diferencijalnoj dijagnozi s histiocitozom i drugim tipovima, najviše pozornosti treba posvetiti varijanti Langerhansove stanične histiocitoze, koja se javlja kod multisistemskih lezija. I hemofagocitna limfohistiocitoza i multisistemska varijanta hemofagocitne limfohistiocitoze zahvaćaju dojenčad i malu djecu, ali uvijek nema obiteljske anamneze s hemofagocitnom limfohistiocitozom. Od kliničkih razlika, najkarakterističnije su koštane lezije kod hemofagocitne limfohistiocitoze, koje se nikada ne nalaze kod hemofagocitne limfohistiocitoze, te karakterističan osip (poput seboreje), koji se također ne javlja kod limfohistiocitoze. Oštećenje CNS-a, koje se javlja u 80% slučajeva kod hemofagocitne limfohistiocitoze, izuzetno je rijetko kod hemofagocitne limfohistiocitoze. Jedna od najpouzdanijih razlika između PHHLH i LCH su morfološke i imunohistokemijske karakteristike. U infiltratu kod hemofagocitne limfohistiocitoze postoji monoklonska proliferacija CL, nema primjese limfocita i histiocita, kao ni znakova limfoidne atrofije i hemofagocitoze. Stanice sadrže CDla antigen, S-100 protein, Brenbekove granule.

[ 14 ], [ 15 ]