Dijagnoza limfohistiocitoze

Od laboratorijskih karakteristika limfohistiocitoze, najvažnije su: promjene u obrascu periferne krvi, neki biokemijski parametri i umjerena pleocitoza limfocitno-monocitne tekućine. Najčešće se otkriva anemija i trombocitopenija. Anemija je obično normocitna, s neodgovarajućom retikulocitozom, zbog intramedularne destrukcije crvenih krvnih stanica i inhibicijskog djelovanja TNF-a. Trombocitopenija je više dijagnostički značajan element koji omogućuje procjenu stupnja aktivnosti sindroma i aktivnosti liječenja. Broj leukocita može biti različit, ali se češće javlja leukopenija s razinom neutrofila manju od 1 tisuću po μL Atipični limfociti s hiperbazofilnom citoplazmom često se nalaze u formuli leukocita.

Citopenija periferne krvi obično nije povezana s hipocelularnošću ili displazijom koštane srži. Nasuprot tome, koštana srž je bogata staničnim elementima, isključujući kasne faze bolesti. Prema G.Janki, 2/3 od 65 bolesnika ne pokazuje nikakve promjene u koštanoj srži ili postoje specifične promjene bez prekida sazrijevanja i hipocelularnosti. Fenomen hemofagocitoze nije otkriven kod svih bolesnika, a često samo ponovljena ispitivanja koštane srži i drugih zahvaćenih organa mogu otkriti hemofagocitne stanice.

Promjene u biokemijskom sastavu krvi su raznovrsnije. Među njima su dominantni pokazatelji koji karakteriziraju poremećaje metabolizma masti i funkcije jetre. Prema tome, metabolizam lipida otkriven u 90-100% bolesnika dokazan je hiperlipidemijom zbog povećanja razina triglicerida, povećanje udjela prelipoproteina vrlo niske gustoće IV ili V tipa i smanjenje lipoproteina visoke gustoće vjerojatno je posljedica supresije sinteze lipoproteinske lipaze potrebne za TMF provedbu lipidne hidrolize triglicerida. Povišene razine triglicerida pouzdana su mjera aktivnosti bolesti.

Učestalost hipertransaminazemije (5-10 puta viša od norme) i hiperbilirubinemija (do 20 normi), koja se povećava kako bolest napreduje, otkriva se u 30-90% djece. Često postoje takve uobičajene promjene koje su karakteristične za različite upalne procese, kao što su povišene razine feritina, laktat dehidrogenaze (LDH), hiponagremija i hipoproteinemija / hipoalbuminemija.

Od pokazatelja sustava hemostaze, dijagnostički je značajno smanjenje razine fibrinogena otkriveno u ranim stadijima bolesti u 74-83% djece. Vjerojatno je hipofibrinogenemija povezana s povećanom produkcijom aktivatora plaminogena pomoću makrofaga. U isto vrijeme, kršenja parametara koagulograma, koji dopuštaju sumnju na DIC, ili nedostatak faktora protrombinskog kompleksa, obično se ne otkrivaju. Hemoragijski sindrom hemofagocitne limfohistiocitoze uzrokovan je trombocitopenijom i hipofibrinogenemijom.

Imunološki poremećaji su predstavljeni smanjenjem aktivnosti stanične citotoksičnosti, prvenstveno zbog smanjenja aktivnosti NK stanica, a tijekom remisije njihova se funkcija može djelomično normalizirati, ali se u potpunosti obnavlja tek nakon TKM. U aktivnoj fazi bolesti određen je povećan broj aktiviranih limfocita (CD25 + HLA-DR +) i citokina (IFNy, TNF, topljivi receptori IL-2, 1L-J, C-6).

Patološke promjene

Morfološki supstrat limfohistiocitoze je difuzna limfohistiocitna infiltracija s hemofagocitozom, uglavnom u koštanoj srži, slezeni, limfnim čvorovima, CNS-u, jetri, timusu.

Histiociti nose markere zrelih običnih makrofaga i nemaju citološke znakove malignosti i povećane mitotske aktivnosti. Hemofagocitoza je glavni, ali nespecifičan, patološki morfološki simptom hemofagocitne limfohistiocitoze. Histopatološka procjena je teška u 30-50% bolesnika zbog odsutnosti hemofagocitoze u ranim stadijima bolesti ili njenog nestanka pod utjecajem terapije. Neki autori povezuju stupanj limfocistiocitne infiltracije i prisutnost hemofagocitoze s rastom pacijenta i trajanjem bolesti.

U pravilu, s obzirom na prisutnost citopenije i splenomegalije, koji su obvezni znakovi hemofagocitne limfohistiocitoze, koštana srž se ispituje pravovremeno. Tijekom početnog pregleda koštane srži, hemofagocitoza se nalazi samo u 30-50% bolesnika. Obvezno je provođenje biopsije trefina s negativnim rezultatima punkcije koštane srži, ali su i njegove dijagnostičke sposobnosti također ograničene. U "naprednim" stadijima bolesti, celularnost koštane srži je značajno smanjena, što se može pogrešno protumačiti u korist regenerativnih bolesti krvi ili uzeti kao nuspojava kemoterapije.

Hemofagocitoza se rijetko nalazi u limfnim čvorovima, osim u kasnijim stadijima bolesti. Dijagnostičke mogućnosti morfološkog istraživanja jetre su prilično ograničene: hemofagocitoza se rijetko otkriva, Kupferova stanična proliferacija je umjerena, ali ukupna histološka slika nalik kroničnom perzistentnom hepatitisu, s drugim manifestacijama bolesti, može postati važan dodatni kriterij za hemofagocitnu limfohistiocitozu. Hemofagocitna aktivnost je gotovo uvijek otkrivena u slezeni, ali zbog tehničkih poteškoća biopsija slezene se izvodi vrlo rijetko.

S prilično svijetlim i čestim neurološkim simptomima, njegova morfološka osnova obično je predstavljena limfocistiocitnom infiltracijom meninge i moždane tvari. Sam po sebi je lišen bilo kakvih posebnih znakova. Hemofagocitoza nije uvijek izražena, u teškim slučajevima, višestruke žarišta nekroze moždane tvari se nalaze bez izražene vaskularne okluzije.

U drugim organima se rijetko otkriva slika hemofagocitoze.

[1], [2], [3], [4]

Dijagnostika

Kao što je gore prikazano, izuzetno je teško objektivizirati navodnu dijagnozu hemofagocitne limfohistiocitoze. Teškoća dijagnoze povezana je s nedostatkom specifičnih kliničkih i laboratorijskih simptoma. Postavljanje dijagnoze zahtijeva temeljitu, sveobuhvatnu procjenu svih anamnestičkih, kliničkih, laboratorijskih i morfoloških podataka.

S obzirom na nepostojanje patognomoničnih znakova bolesti, Međunarodno društvo za proučavanje histiocitičnih bolesti predložilo je sljedeće dijagnostičke kriterije (1991.).

Dijagnostički kriteriji za hemofagocitnu limfohistiocitozu, 1991.

Klinički kriteriji:

1. Vrućica preko 7 dana iznad> 38,5 stupnjeva.
2. Splenomegalija 3 i više, vidi se s ruba obalnog luka.

Laboratorijski kriteriji:

1. 1. Citopenija periferne krvi s lezijom najmanje 2 klice u odsustvu hipocelularnosti ili mijelodisplastičnih promjena u koštanoj srži: (hemoglobin manji od 90 g / l, trombociti manji od 100 x 10 ⁹ / l, neutrofili manji od 1,0 x 10 ⁹ / l),
2. 2. Hipertriglebiriemija i / ili hipofibrinogenija (trigliceridemija> 2,0 mmol / l; fibrinogen <1,5 g / l).

Histopatološki kriteriji:

1. Hemofagocitoza u koštanoj srži, slezeni ili limfnim čvorovima.
2. Nema znakova maligniteta.

Napomena: Dijagnoza familijarne hemofagocitne limfohistiocitoze ustanovljena je samo u obiteljskoj povijesti ili srodnim brakovima.

Komentari: prisutnost pleocitoze mononuklearnog karaktera u cerebrospinalnoj tekućini, histološka slika u jetri prema vrsti kroničnog perzistentnog hepatitisa i smanjena aktivnost prirodnih ubojica mogu se koristiti kao dodatni kriteriji. Ostali klinički i laboratorijski znakovi, koji zajedno s ostatkom simptoma može ukazivati na dijagnozu hemophagocytic lymphohistiocytosis sljedeće: neurološkim simptomima tipa meningoencefalitis, limfadenopatijom, žutice, osip, povišena jetrenih enzima, giperferritinemiya, hipoproteinemija, hiponatrijemijom. Ako se ne otkriju manifestacije hemofagocitoze, potrebno je nastaviti potragu za morfološkom potvrdom. Akumulirano iskustvo pokazuje da, ako punkcija koštane srži i / ili trepanobioliza nisu dijagnostički, potrebno je izvršiti punktirnu biopsiju drugog organa (slezena ili limfni čvor), a ponovljena ispitivanja koštane srži su opravdana za potvrdu dijagnoze.

Prema ovim dijagnostičkim kriterijima, potrebno je imati 5 kriterija za postavljanje dijagnoze primarne hemofagocitne limfohistiocitoze: vrućica, citopenija (u 2 od 3 linije), splenomegalija, hipertrigliceridemija i / ili hipofibrinogenemija i hemofagocitoza. Da bi se potvrdio obiteljski oblik bolesti, potrebna je pozitivna obiteljska povijest ili srodni brak.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Diferencijalna dijagnostika

Raspon bolesti diferenciranih s hemofagocitnom limfohistiocitozom je prilično velik. To su virusne infekcije, bakterijske infekcije, lišmanijaza; bolesti krvi - hemolitička i aplastična anemija, mijelodisplastični sindrom, kombinirana imunodeficijencija. Hemofagocitna limfohistiocitoza također se može pojaviti pod krinkom teških oštećenja središnjeg živčanog sustava.

Prilikom diferencijalne dijagnoze s histiocitozom drugih pasusa, najveću pozornost zaslužuje histiocitoza iz Langerhansovih stanica, koja se javlja s višestrukim lezijama. I kod hemofagocitne limfohistiocitoze iu multisistemskoj varijanti hemofagocitne limfohistiocitoze, bolesna su dojenčad i djeca rane dobi, ali kod hemofagocitne limfohistiocitoze, uvijek nema obiteljske povijesti. Od kliničkih razlika, najkarakterističnije su koštane lezije kod hemofagocitne limfohistiocitoze, koje se nikada ne javljaju kod hemofagocitne limfohistiocitoze i karakterističnog osipa (slično seboreji), što se također ne događa kod limfohistiocitoze. Oštećenje središnjeg živčanog sustava, koje se nalazi u 80% slučajeva kod hemofagocitne limfohistiocitoze, izuzetno je rijetko kod hemofagocitne limfohistiocitoze. Jedna od najznačajnijih razlika u PGLG i GCR je morfološka i imunohistokemijska svojstva. Kod infiltracije hemofagocitne limfohistiocitoze dolazi do monoklonske proliferacije CL, nema smjese limfocita i histiocita, kao i znakova limfoidne atrofije i hemofagocitoze. Stanice sadrže CDla antigen, S-100 protein, Bnrbek granule.

[14], [15],