Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) - Patogeneza

U zdravih osoba, gastroezofagealni refluks može se javiti uglavnom tijekom dana nakon obroka (postprandijalno), između obroka (interprandijalno) i mnogo rjeđe noću (u horizontalnom položaju), ali u tim slučajevima intraezofagealni pH pada na manje od 4,0 tijekom najviše 5% ukupnog vremena praćenja pH jednjaka.

Rezultati intraezofagealnog pH monitoringa tijekom dana kod zdravih dobrovoljaca pokazali su da nema više od 50 epizoda gastroezofagealnog refluksa s ukupnim trajanjem ne duljim od 1 sata. U normalnim uvjetima, pH u donjoj trećini jednjaka je 6,0. Tijekom gastroezofagealnog refluksa, pH se ili smanjuje na 4,0 - kada kiseli sadržaj želuca ulazi u jednjak, ili se povećava na 7,0 - kada duodenalni sadržaj pomiješan sa žuči i sokom gušterače ulazi u jednjak.

Normalno se aktiviraju sljedeći zaštitni mehanizmi kako bi se spriječilo oštećenje sluznice jednjaka:

1. Antirefluksna barijerna funkcija gastroezofagealnog spoja i donjeg ezofagealnog sfinktera.
2. Čišćenje (razrjeđivanje) jednjaka.
3. Otpornost sluznice jednjaka.
4. Pravovremeno uklanjanje želučanog sadržaja.
5. Kontrola funkcije stvaranja kiseline u želucu.

Poremećaji u koordinaciji prva tri mehanizma imaju najveću važnost u razvoju refluksne bolesti.

Najčešći razlozi smanjenja funkcije antirefluksne barijere su sljedeći:

1. Hernije ezofagealnog otvora dijafragme (više od 94% pacijenata s refluksnim ezofagitisom ima hijatalnu herniju).
2. Povećana učestalost spontanih opuštanja.
3. Smanjen tlak u donjem ezofagealnom sfinkteru.

Djelovanje antirefluksnog mehanizma osiguravaju sljedeći čimbenici:

• duljina trbušnog dijela jednjaka;
• Hisov kut (oštar kut gdje jednjak ulazi u želudac; normalno, njegove dimenzije se kreću od 20 do 90 stupnjeva, ovisno o konstituciji osobe);
• noge dijafragme;
• Gubarevljev nabor, koji tvori sluzna rozeta kardije.

Morozov-Savvinov ligament (frenikoezofagealni ligament) igra važnu ulogu u fiksiranju jednjaka u ezofagealnom otvoru dijafragme. On se opire uzlaznoj vuči srčanog dijela, omogućujući pokrete jednjaka tijekom gutanja, kašljanja i povraćanja. Peritoneum također doprinosi fiksaciji jednjaka: s desne strane, abdominalni dio jednjaka drže dva peritonealna lista koja tvore hepatogastrični ligament, a straga - gastropankreatični nabor peritoneuma. Periegastrično masno tkivo, plinski mjehurić želuca i lijevi režanj jetre također doprinose fiksaciji jednjaka. Atrofija mišićnih vlakana u području ezofagealnog otvora dijafragme, a prije svega Morozov-Savvinovog ligamenta, koja se javlja s godinama ili iz drugih razloga, dovodi do širenja ezofagealnog otvora dijafragme, stvaranja "hernijskog otvora", povećane pokretljivosti jednjaka i predisponira razvoj hernije ezofagealnog otvora dijafragme.

Hernija ezofagealnog otvora dijafragme (HED) je kronična recidivirajuća bolest povezana s pomicanjem abdominalnog jednjaka, kardije, gornjeg dijela želuca, a ponekad i crijevnih petlji kroz ezofagealni otvor dijafragme u prsnu šupljinu (stražnji medijastinum). Prvi opisi HED-a pripadaju francuskom kirurgu Pare Ambroiseu (1579.) i talijanskom anatomu G. Morgagniju (1769.). Učestalost otkrivanja HED-a varira od 3% do 33%, a kod starijih osoba i do 50%. Hernije ezofagealnog otvora dijafragme čine 98% svih dijafragmalnih hernija. Važno je napomenuti da kod 50% pacijenata ne uzrokuje nikakve kliničke manifestacije i stoga se ne dijagnosticira.

Postoje kongenitalne kile, čiji je nastanak povezan s neravnomjernim razvojem mišića i otvora dijafragme, nepotpunim spuštanjem želuca u trbušnu šupljinu, obliteracijom zračno-crijevnih džepova, slabošću vezivnog tkiva u ezofagealnom i aortnom otvoru dijafragme. Većina GERB-a u odraslih je stečena i nastaje kao rezultat kombiniranog djelovanja različitih čimbenika, od kojih glavnu ulogu imaju slabost struktura vezivnog tkiva i atrofija mišićnih vlakana koja tvore ezofagealni otvor dijafragme, povećani intraabdominalni tlak i uzlazna trakcija jednjaka kod diskinezije probavnog trakta i bolesti jednjaka.

Prema H. Bellmannu i suradnicima (1972.), GERB je čest simptom generalizirane slabosti vezivnog tkiva (manja kolagenoza). Pretpostavlja se da je patogeneza posljedica nedovoljne apsorpcije askorbinske kiseline i poremećene sinteze kolagena. Opažanja koja ukazuju na česte kombinacije GERB-a s hernijama drugih lokalizacija: ingvinalne, umbilikalne, linea alba, proširenih vena donjih ekstremiteta, divertikuloza gastrointestinalnog trakta, potvrđuju ovu hipotezu.

Povećani intraabdominalni tlak opaža se kod izražene nadutosti, uporne konstipacije, trudnoće, posebno ponovljenog, nekontroliranog povraćanja, jakog i upornog kašlja (poznato je da 50% pacijenata s kroničnim opstruktivnim bronhitisom s dugom anamnezom bolesti ima GERB), ascitesa, u prisutnosti velikih tumora u trbušnoj šupljini i teške pretilosti. Hernije se često formiraju nakon teškog fizičkog napora, posebno kod neobučenih osoba. Ovaj mehanizam razvoja hernije opaža se kod mladih ljudi. Neki autori također pridaju važnost ozljedama, operacijama abdomena, posebno resekciji želuca, u patogenezi nastanka hernije.

Funkcionalni poremećaji (diskinezija) jednjaka često se javljaju kod želučanog i dvanaesničkog ulkusa, kroničnog kolecistitisa, kroničnog pankreatitisa i drugih bolesti probavnog sustava. Kod hipermotorne diskinezije jednjaka, njegove longitudinalne kontrakcije uzrokuju povlačenje jednjaka prema gore i doprinose razvoju GERB-a. Poznate su Kastenova trijada (GERB, kronični kolecistitis, duodenalni ulkus) i Saintova trijada (GERB, kronični kolecistitis, divertikuloza debelog crijeva). AL Grebenev je otkrio kronični kolecistitis i kolelitijazu među pacijentima s GERB-om u 12% slučajeva, a duodenalni ulkus - u 23%.

Ne postoji jedinstvena klasifikacija GERB-a. Prema klasifikaciji koja se temelji na anatomskim značajkama GERB-a, razlikuje se klizna (aksijalna) hernija, koju karakterizira činjenica da trbušni dio jednjaka, kardija i fundalni dio želuca mogu slobodno prodrijeti u prsnu šupljinu kroz prošireni ezofagealni otvor dijafragme i vratiti se natrag u trbušnu šupljinu. Također i paraezofagealna, kod koje terminalni dio jednjaka i kardija ostaju ispod dijafragme, a dio fundualnog dijela želuca prodire u prsnu šupljinu i nalazi se uz torakalni dio jednjaka. Kod miješane varijante GERB-a opaža se kombinacija aksijalnih i paraezofagealnih hernija.

Na temelju radioloških nalaza, ovisno o veličini prolapsa (eventracije) želuca u prsnu šupljinu, IL Tager i AA Lipko (1965.) razlikuju tri stupnja GERB-a.

Kod GERB-a I. stupnja, abdominalni jednjak se nalazi u prsnoj šupljini iznad dijafragme, kardija se nalazi u razini dijafragme, a želudac je podignut ispod dijafragme. Prekomjerni pomak abdominalnog segmenta smatra se početnom hernijom (vertikalni pomak normalno ne prelazi 3-4 cm). Kod GERB-a II. stupnja, vestibul i kardija leže ispod dijafragme, a nabori želučane sluznice vidljivi su u dijafragmalnom otvoru. Kod GERB-a III. stupnja, dio želuca (tijelo, antrum) pada u prsnu šupljinu zajedno s abdominalnim segmentom jednjaka i kardijom.

Prema kliničkim klasifikacijama GERB-a (V.Kh. Vasilenko i AL Grebenev, 1978., BV Petrovsky i NN Kanshin, 1962.), razlikuju se fiksne i nefiksirane kile. Prema NN Kanshinu, fiksacija kile u medijastinumu nije uzrokovana adhezivnim procesom, već negativnim intratorakalnim tlakom. Fiksacija i veličina GERB-a su obrnuto proporcionalne - što je kila manja, to je veća njezina pokretljivost i sklonost rastu, i obrnuto, što je kila veća, to je češće fiksirana i stabilne veličine. Kile se dijele ovisno o organima uključenim u hernijalnu vrećicu (ezofagealni, srčani, fundalni, antralni, subtotalni i ukupni želučani, crijevni, omentalni), razlikuje se kongenitalni kratki jednjak (torakalni želudac). Osim toga, postoji klasifikacija kila ovisno o komplikacijama koje nastaju kao posljedica prisutnosti kile, od kojih je prva refluksni ezofagitis. Začarani krug nastaje kada GERB dovodi do refluksnog ezofagitisa, a potonji doprinosi povećanju kile, zbog mehanizma trakcije, kao i skraćivanju jednjaka kao posljedice ožiljnog upalnog procesa.

Glavnu ulogu u mehanizmu zatvaranja kardije ima donji ezofagealni sfinkter (LES). LES je zadebljanje glatkog mišića smješteno na spoju jednjaka i srčanog dijela želuca, dugo 3-4 cm, sa specifičnom autonomnom motoričkom aktivnošću, vlastitom inervacijom i opskrbom krvlju. Ove značajke omogućuju nam da razlikujemo donji ezofagealni sfinkter kao zasebnu morfofunkcionalnu formaciju. Opuštanje donjeg ezofagealnog sfinktera stimulira vagusni živac putem preganglijskih kolinergičkih vlakana i postganglijskih nekolinergičkih i neadrenergičkih živčanih vlakana. Simpatički impulsi povećavaju tonus donjeg ezofagealnog sfinktera. Osim toga, na miogena svojstva glatkih mišića donjeg ezofagealnog sfinktera utječu različiti humoralni čimbenici: gastrin, motilin, histamin, bombesin, vazopresin, prostaglandin F2a _,alfa -adrenergički agonisti, beta-adrenergički blokatori - povećavaju tonus donjeg ezofagealnog sfinktera, a sekretin, glukagon, kolecistokinin, neurotenzin, gastrični inhibitorni polipeptid, progesteron, prostaglandin, alfa-adrenergički blokatori, beta-adrenergički agonisti, dopamin - smanjuju tonus donjeg ezofagealnog sfinktera. U mirovanju su mišićna vlakna jednjaka u stanju toničke konstrikcije, stoga je u uvjetima mirovanja kod zdrave osobe jednjak zatvoren, dok se u donjem ezofagealnom sfinkteru stvara tlak od 10 do 30 mm Hg (ovisno o fazi disanja). Minimalni tlak donjeg ezofagealnog sfinktera određuje se nakon jela, a maksimalni noću. Tijekom gutanja, tonus mišića donjeg ezofagealnog sfinktera se smanjuje i nakon prolaska hrane u želudac, lumen donjeg dijela jednjaka se zatvara. Kod GERB-a postoji hipotenzija ili čak atonija donjeg ezofagealnog sfinktera, tlak u donjem ezofagealnom sfinkteru rijetko doseže 10 mm Hg.

Patofiziološki mehanizmi spontane (ili prolazne) relaksacije donjeg ezofagealnog sfinktera još nisu u potpunosti razjašnjeni. Može biti posljedica poremećaja kolinergičkog učinka ili povećanja inhibitornog učinka dušikovog oksida. Normalno, relaksacija donjeg ezofagealnog sfinktera traje 5-30 sekundi. Većina pacijenata s GERB-om doživljava ponovljene epizode spontane relaksacije donjeg ezofagealnog sfinktera koje se ne mogu adekvatno kontrolirati. Prolazne relaksacije donjeg ezofagealnog sfinktera mogu biti odgovor na nepotpuno gutanje, nadutost, pa se epizode refluksa često javljaju nakon obroka.

Relaksacije donjeg ezofagealnog sfinktera mogu biti povezane s gutanjem, što se opaža u 5-10% epizoda refluksa, čiji je uzrok poremećena peristaltika jednjaka. Treba napomenuti da moderni prokinetici nisu dovoljno učinkoviti u smanjenju broja epizoda relaksacije donjeg ezofagealnog sfinktera. U budućnosti je još uvijek potrebno dešifrirati mehanizme regulacije funkcije donjeg ezofagealnog sfinktera i uvesti nove prokinetičke lijekove u kliničku praksu.

Uzroci koji dovode do povećane učestalosti epizoda spontane relaksacije (opuštanja) donjeg ezofagealnog sfinktera:

• poremećaj peristaltike jednjaka (ezofagealna diskinezija), što dovodi do zaglađivanja ezofagogastričnog kuta, smanjenja pritiska na donji dio jednjaka u prsima. To je često olakšano neurotičnim stanjem pacijenta ili bolestima poput sistemske skleroderme, dijafragmalne hernije;
• brzo, naglo i obilno jedenje, tijekom kojeg se guta velika količina zraka, što dovodi do povećanja intragastričnog tlaka, opuštanja donjeg ezofagealnog sfinktera (prevladavanja njegovog otpora) i refluksa želučanog sadržaja u jednjak;
• Veterizam;
• peptički ulkus (osobito s lokalizacijom ulkusa u dvanaesniku), s gastroezofagealnim refluksom uočenim u 1/2 pacijenata;
• duodenostaza bilo koje etiologije;
• pretjerana konzumacija masnog mesa, vatrostalnih masti (svinjska mast), proizvoda od brašna (tjestenina, vermicelli, peciva, kruh), ljutih začina, pržene hrane (ove vrste hrane doprinose produljenom zadržavanju hrane u želucu i povećanom intraabdominalnom tlaku).

Navedeni čimbenici uzrokuju refluks želučanog ili duodenalnog refluksata koji sadrži agresivne čimbenike - klorovodičnu kiselinu, pepsin, žučne kiseline, što uzrokuje oštećenje sluznice jednjaka. Takvo oštećenje razvija se s dovoljno dugim kontaktom refluksata (više od 1 sata dnevno) sa sluznicom jednjaka, kao i s nedovoljnim funkcioniranjem zaštitnih mehanizama.

Drugi faktor u patogenezi GERB-a je smanjenje klirensa jednjaka, koje se sastoji od kemijskog - smanjenja sadržaja hidrokarbonata u slini i smanjenja proizvodnje sline kao takve, te volumetrijskog - inhibicije sekundarne peristaltike i smanjenja tonusa stijenke torakalnog jednjaka.

Jednjak se kontinuirano čisti gutanjem sline, jedenjem i pijenjem, sekretima žlijezda submukoze jednjaka i gravitacijom. Kod GERB-a dolazi do dugog kontakta (izloženosti) agresivnih čimbenika želučanog sadržaja sa sluznicom jednjaka, smanjenja aktivnosti ezofagealnog čišćenja i povećanja njegovog vremena (normalno je u prosjeku 400 sekundi, kod gastroezofagealne refluksne bolesti 600-800 sekundi, tj. gotovo je dvostruko dulje). To se događa kao posljedica ezofagealne dismotilnosti (ezofagealna diskinezija, sistemska skleroderma i druge bolesti) i disfunkcije slinovnica (količina i sastav sline kod zdravih osoba regulirani su ezofagosalivarnim refleksom, koji je oštećen kod starijih osoba i kod ezofagitisa). Nedovoljno slinjenje moguće je kod organskih i funkcionalnih bolesti središnjeg živčanog sustava, endokrinih bolesti (dijabetes melitus, toksična gušavost, hipotireoza), skleroderme, Sjögrenovog sindroma, bolesti slinovnica, tijekom radioterapije tumora u području glave i vrata te tijekom liječenja antikolinergicima.

Otpornost sluznice jednjaka određena je obrambenim sustavom koji se sastoji od tri glavna dijela:

• preepitelna zaštita (žlijezde slinovnice, žlijezde submukoze jednjaka), uključujući mucin, proteine koji nisu mucini, bikarbonate, prostaglandin E2 _, epidermalni faktor rasta;
• epitelna zaštita - normalna regeneracija sluznice jednjaka, koja se može podijeliti na strukturnu (stanične membrane, međustanični spojni kompleksi) i funkcionalnu (epitelni transport Na ⁺ /H ⁺, Na ⁺ -ovisan transport CI-/HCO3; unutarstanični i izvanstanični puferski sustavi; proliferacija i diferencijacija stanica);
• postepitelna zaštita (normalan protok krvi i normalna kiselinsko-bazna ravnoteža tkiva).

Na temelju navedenog može se ustvrditi da se GERB javlja kada postoji neravnoteža između agresivnih čimbenika želučanog sadržaja i zaštitnih čimbenika s jasnom prevlasti agresivnih čimbenika.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]