Genetski i metabolički aspekti patogeneze osteoartritisa

Uloga mehaničkih čimbenika u patogenezi osteoartritisa je neupitna, ali postoje uvjerljivi podaci da su neki oblici osteoartritisa naslijedjeni prema Mendelovim zakonima. Nasljedne osteoartropatije mogu se podijeliti na:

• primarna generalizirana osteoartroza (PGOA),
• kristalne povezane artropatije,
• preuranjeni osteoartritis zbog nasljedne osteohondrodisplase.

Godine 1803. W. Heberden opisao je "malo guste čvorove, veličine male graška" na stražnjoj površini distalnih zglobova međufalnih zglobova. Ova značajka, prema autoru, razlikuje osteoartritis od drugih zglobnih bolesti, uključujući giht. J. Hayagarth (1805) proširio je klinički opis Geberdenskih čvorova, ističući njihovu čestu povezanost s artroza drugih lokalizacija. Bouchard je dalje opisivao slične čvorove na dorzalnoj površini proksimalnih međupalangealnih zglobova ruku. Korištenjem pojma "Heberden i Bushard čvorovi", W. Osier je podijelio "hipertrofični artritis" i "deformirajući artritis" (1909). Godine 1953. RM Stecher i H. Hersh otkrili su distribuciju Heberdenskih čvorova među članovima obitelji i zaključili da su naslijedjeni na autosomno dominantan način. Nakon otkrića RM Stechera i H. Hersha, studije su otkrile povezanost Geberdenovih i Bushardovih čvorova s degenerativnim lezijama drugih zglobova. Na temelju Nada klinički pregled i HLA-tipizaciju, JS Lawrence (1977), JS Lawrence i suradnici (1983) ukazuju na prisutnost poligenička nasljedstva, a ne jednu manu gena.

Fenotipski spektar nasljednog osteoartritisa jako varira od blagih oblika koji se klinički manifestiraju tek nakon dostizanja kasne adulthood, do vrlo teških oblika koji se manifestiraju u djetinjstvu. Tradicionalno, svi ti oblici su klasificirani kao sekundarni osteoartritis. Sada je poznato da je za neke od ovih fenotipova je mutacija gena koji kodiraju zglobne hrskavice ECM makromolekule koje narušava integritet matriksa hrskavice i hondrocite proliferaciju i regulacija ekspresije gena. Te nasljedne bolesti predstavljaju određenu podskupinu osteoartritisa, što se razlikuje od sekundarnog osteoartritisa.

Razlike između nasljednog i sekundarnog osteoartritisa (prema Williams CJ i Jimenez SA, 1999)

	Nasljedni osteoartritis	Sekundarni osteoartritis
Etiologija	Mutacija gena izraženih u zglobnoj hrskavici	Razne nasljedne i stečene bolesti
Patogeneza	Oštećenje strukturnih ili funkcionalnih komponenti zglobne hrskavice	Sekundarne manifestacije bolesti, koje ne utječu samo na zglobne hrskavice
Liječenje	Moguća genska terapija za ispravak genske defekte	Liječenje temeljne bolesti

Chondrodysplasia / osteochondrodysplasia - skupina klinički heterogenih bolesti karakteriziranih rastom i razvojem anomalija zglobne hrskavice i ploče za rast. Neki HD / OXD dovode do ranog razvoja osteoartritisa, klinički karakteriziran teškim tečajem. Među njima se mogu razlikovati sljedeće bolesti:

• spondyloepiphysial dysplasia (SED),
• sindrom Stickler,
• Knysna displazija,
• višestruke epifizične displase (MED),
• metafizička chondrodysplasia (MHD),
• neke oto-spondilo-metaepifilijske displase (OSMED).

Nasljedna displazija karakterizirana ranim početkom osteoartritisa (prema Williams CJ i Jimenez SA, 1999)

Bolest	Mjesto	Vrsta nasljedstva	Mutirani gen	Vrsta mutacije
Rani OA s kasnom pojavom SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	OD	COL 2 A,	Zamjena baze, umetanja, brisanja
Sindrom Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	OD	COL2A1	Zamjena baze, umetanje
Sindrom Stickler (STL2)	6r21.3	OD	COLA	Umetanje, brisanje
Sticklerov sindrom	1r21	OD	COLA	Zamijenite bazu
Wagnerov sindrom	12q13.1-q13.2	OD	COUA,	Zamijenite bazu
OSMED	6r21.3	AP	COLA	Zamijenite bazu
Marshallov sindrom	1r21	OD	COLA	Umetnuti
Proljevne displikacije	12q13.1-q13.2	OD	COLA	Umetanje, brisanje
M3fl (EDMl)	19r13.1	OD	COMP	Zamijenite bazu
BIP (EDM 2)	1r32.2-rZZ	OD	COLA	Umetnuti
MHS šum (MCDS)	6q21-q22.3	OD	COLA	Zamjena baze, delecija
MXD Yansena (MCDJ)	Zr21.2 r21.3	OD	PTHR,	Zamijenite bazu

* U zagradama su simboli mjesta; AD - autosomno dominantno; AR je autosomno recesivno.

Spondyloepiphysial displazija

Spondiloepifizialnye displazija (DMS) uključuju heterogenu skupinu bolesti s autosomno dominantno nasljeđivanja karakteriziranih abnormalnom razvoj kostura aksijalne i teških promjene u epitize dugih kostiju, često uzrokujući patuljast rast. Često klinički teško SED dogodi, u pratnji skraćivanje tijela i u manjoj mjeri udova.

U oblicima SED koji se manifestiraju u kasnijoj dobi, fenotip se često malo mijenja i ne može se pojaviti klinički do adolescencije, kada se razvije ozbiljan osteoartritis. Deformacija lumbalne kralježnice može se očitovati suženjem intervertebralnih diskova, platipondilijom i beznačajnom kyphoscoliosis. Također postoje anomalije epifiza u perifernim zglobovima i rane degenerativne promjene u njima. Najviše stalna značajka perifernih zglobova je uglavljivanje zglobne površine gležnja i zglobovima koljena, kao i uglavljivanje interkondilarni utor bedrene kosti. Često postoje anomalije glave i vrata femura s razvojem osteoartritisa zgloba kuka, što se očituje u adolescenciji.

S obzirom na činjenicu da je kolagen tipa II - glavna komponenta ECM hijaline hrskavice je sugerirao da je uzrok EDS je gen koji kodira COL1A,. Prvi opis genetsku vezu između fenotipa ranog osteoartritisa povezane s kasnim očituje SED i vrsti prokolagenske II gen COL ₂ A, odnosi se na 1989. I 1990. Godine je prvi izvijestio mutacija COL ₂ A, s rodbinom s početkom osteoartritisom povezanih s kasnim manifestira sed , odnosi se na zamjenu baze Arg519> Cys. Do danas je identificirano četiri obitelji s sličnim mutacijama. Članovi drugih obitelji s početkom OA i lako teče EDS otkrivena baza supstitucije Arg75> Cys, iako SED-fenotip kod članova ove obitelji nije sličan fenotipu obitelj uz zamjenu arginina u cisteina na poziciji 519. Predstavnici obitelji s EDS su također otkrili i druge mutacije COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) koji se koristi izraz „tip 11 kollagenopatii” za opisivanje nasljedne bolesti hrskavice primarni mutacija gena tipa II prokolagen COL1A.

Klasični oblik sindroma Stickler

Prvo ga je 1965. Opisala GB Stickler i koautori, koji su ga nazivali nasljednom artroftalmopatijom. GB syndler opisan sindromom karakterizira oštećenje organa vida i tešku degenerativnu bolest zglobova, koja se obično razvija u trećem ili četvrtom desetljeću života. To je autosomno dominantna bolest čija je prevalencija oko 1 na 10 tisuća novorođenčadi. Klinička slika bolesti uključuje miopiju, progresivnu gluhoću, rascjep nepce, donju donju čeljustnu hipoplaziju (Pierre-Robinova anomalija) i epifizičku hipoplaziju. U neonatalnom razdoblju na rendgenskim snimkama bolesnika s sindromom Stickler, postoje povećani epifizi, uglavnom proksimalna femoralna i distalna tibija. U procesu rasta razvija se displasia epifiza, koja se manifestira u nepravilnosti osificirajućih epifiza i naknadnih degenerativnih promjena.

Budući da se COL ₂ A izražava u zglobnoj hrskavici i staklenom tijelu očne jabučice, pojava sindroma Stickler povezana je s patologijom ovog gena. Ipak, istraživanje o nekoliko obitelji s plakat sindrom je pokazala da nije sve obitelji je bolest povezana s COL ₂ A. Ovaj oblik bolesti naziva tipa ja plakat sindrom (simbol STL1 locus).

Spektar kliničkih manifestacija sindroma Stickler varira široko, danas je identificirano nekoliko fenotipova. Među njima je Wagnerov sindrom, koji se odlikuje prevladavanjem poraza očne jabučice; OA u Wagnerovom sindromu zapravo se ne razvija, iako je mutacija gena COL ₂ A (supstitucija Gly67> Asp baze) otkrivena kod pacijenata . Ostaje nejasno zašto takva mutacija COL kompromitira samo funkciju staklastog tijela i ne utječe na hrskavicu hijalina.

Drugi oblik sindroma Stickler je takozvana nizozemska varijanta; karakteriziraju sve klasične manifestacije sindroma, osim oštećenja organa vida. HG Brunner et al (1994) su pokazali da Dutch plakat sindrom povezan s fenotip mutacija gena COL, A ₂ : dominantan mutacija je delecija 54 parova baza slijedi deleciju eksona M.Sirko-Osadsa i ostali, (1998) izvijestili drugu obitelj opisana povezana s prethodnih autora, sa sličnim fenotipom i gen mutacija COL, te ₂ (brisanje 27 parova baza), koji podupire podataka HG Brunner et al (1994). Ova opcija se zove tipa II plakat sindrom (simbol STL1 lokus).

Nedavno je treći locus sindroma Stickler pronađen u članovima obitelji s staklastim i retinalnim patologijama, koje se fenotipski značajno razlikuju od promjena koje su zapažene u "klasičnoj" verziji sindroma. Predstavnici ove obitelji pronašli su mutaciju gena COL2A | (supstitucija baza Gly97> Val). Naravno, da bi se potvrdili nalazi AJ Richards i koautori, potrebni su novi opisi slučajeva takvog fenotipa i genotipa sindroma Stickler.

Dugo je pitanje bilo pitanje nosološke povezanosti Marshallovog sindroma i klasične verzije sindroma Stickler. Sada je Marshallov sindrom klasificiran kao zaseban fenotip uglavnom zbog izraženijih deformacija kostiju lica, iako je oštećenje perifernih zglobova slično onom tipa I sindroma. U Marshallovom sindromu, osteoartritis zglobova koljena i lumbosakralna kralježnica počinje nakon 30 godina. Uzrok sindroma je mutacija kolagena IX gena tipa COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Ovaj fenotip je opisano u nizozemskom obitelji, članovi kojih degenerativne promjene u zglobovima, nalik osteoartritis pojavljuje u adolescenciji i uglavnom utječe, kuka, koljena, laktove i ramena zglobova; također naći prepoznatljive crte lica, povećana lumbalna lordoze, povećana interfalangealnim zglobova, gubitak sluha, međutim, nije otkrio nikakve anomalije organa vida (Vikkula M. I sur., 1995). Istraživači su našli mutaciju gena koji kodira ₂ kolagena tipa II COL lanac ,, A ₂.

Proljevne displikacije

Karakterizira ga skraćivanje prtljažnika i ekstremiteta, ravnanje lica i leđa nosa, eksophthalmosa i teške anomalije zglobova. U bolesnika s Kninovim sindromom, zglobovi, obično veliki od rođenja, i dalje se povećavaju u djetinjstvu i ranoj adolescenciji. Često također mogu otkriti kratkovidnost, gubitak sluha, nepce, rupčić, klatno; većina pacijenata razvija rane teške degenerativne promjene, posebno izražene u zglobovima koljena i kuka. Na roentgenogramima kralježnice detektira ravnanje i znatno produljenje kralješaka, platipondiliju. Duge cjevaste kosti su deformirane kao bućica, usporava se luženje epifiza. U zglobovima ruku, epifize su spljoštene i zglobovi su suženi. Artikularna hrskavica je mekana, njegova elastičnost je smanjena; histološki, u njemu se nalaze velike ciste (simptom "švicarskog sira"). Uzrok Knystovog sindroma je mutacija procollagen II gena tipa COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Više epipihijalnih displasija (MED)

Heterogena skupina bolesti karakteriziranih abnormalnom razvoj ploče rasta dugih kostiju, kao rano (manifestira u djetinjstvu) teškog osteoartritisa koji utječe na oba aksijalna i perifernih zglobova (obično koljena, kukova i ramena zglobovi ruku). Klinički DER manifestira bol i ukočenost u zglobovima, promjene u hodu. Pacijenti s DER također pokazuju minimalne promjene kralježnice (različitog stupnja izravnavanja tijela kralješaka), ponekad okosnicu netaknut. Također je karakterističan nizak rast pacijenata, iako se dwarfizam rijetko razvija. Orgulacija vida ne utječe. DER uključuje nekoliko varijanti, na primjer fenotip Ferbanks i Ribbing.

MED-ovi su naslijeđeni u autosomno dominantnom tipu s različitim stupnjevima penetracije. Od zaštitni znak DER anomalija epifize ploče rasta, to je sugerirao da je uzrok tih gena je neispravan displazija Encoding makromolekula hrskavice ploča rasta. Pokazalo se da su najmanje tri lokusa povezane s DER fenotipom. Istraživanje E.J. Weaver i suradnici (1993), JT Hecht i suradnici (1992) isključeni iz „krivaca” der gena kolagena vrste II i VI, jezgre proteina proteoglikana i spojke hrskavice proteina. JT Hecht i suradnici (1993), R. Oehelmann et al (1994) su utvrdili povezanost između DER i klinički blizu tome sindrom psevdoahondroplazii i pericentromeričke regije kromosomu 19. Naknadne studije identificirale su mutaciju gena koji kodira hrskavicu oligomernog matričnog proteina (OMPC) u tri bolesnika s EDR (lokus simbol EDM1). Budući da su sve tri mutacije došlo u regiji gena koji kodira OMPH domene veže kalcij vjerojatno je funkcija veže kalcij ovog proteina je neophodan za normalan razvoj ploču rasta hrskavice.

MD Briggs et al (1994) izvijestio je obitelj Nizozemskoj DER-fenotip koji je povezan s dijela kromosoma 1, naznačen time što sadrži jedan od gena tipa kolagena IX COL1A1 (EDM mjesto simbol ₂ ). Važno je napomenuti da promatrana mutacija bio prvi dokaz uloge tipa kolagena IX je lokaliziran na površini kolagenskih vlakana II, u održavanju cjelovitosti hijaline hrskavice. Case M. I suradnici (1995) pokazali su da je fenotip Fairbanks genetički koji nije povezan s lokus EDM ,, ni locus EDM ₂, koja je potvrdila heterogenost DER.

Metafizička hondrodysplasia (MHD)

Heterogena (opisano je više od 150 vrsta) skupinu naslijeđenih poremećaja hijaline hrskavice, koji se klinički manifestira se rano osteoartritis. MCH karakteriziraju promjene u metafizalnim kostima. Klinički se očituje niski rast, kratke noge, zakrivljenost potkoljenice, „patka” hod. Također u bolesnika s MHD pokazuje znakove uključivanja drugih sustava (npr imunoloških i probavnih). Promatrano neorganiziranost ploče rasta hrskavice koja histološki vidljivi klasteri proliferiraju i hipertrofične hondrocita, okružen zgusnutog pregradama i neorganizirani matrice, a penetracija nekaltsifitsirovannogo hrskavice u subhondralne kosti.

Sindromi Jansen, Schmid i McCusick su najpoznatiji MHD. Oni su slični u svojstvima skeletnih anomalija, ali se razlikuju po težini (Jansenov sindrom - McKusickov sindrom - Schmidov sindrom). Najčešći je Schmidov sindrom (simbol MCDS lokusa), koji je naslijedio autosomno dominantan tip. Radiološki sindrom očituje coxa Vara skraćivanje i zakrivljenost cjevastih kostiju, deformacija kupa metafize (izraženo više proksimalno od distalnog femura). Najizraženije promjene uočene su u pločama rasta dugih cjevastih kostiju.

U bolesnika s Schmidovim sindromom opisano je najmanje 17 različitih mutacija tipa X kolagena. Tip kolagena X izražava se u hipertrofiranim hondrocitima rasterskih ploča i eventualno sudjeluje u procesima luženja. Dakle, mutacija vrste X koji kodira kolagen COb2A1 gena je najvjerojatniji uzrok Schmidovog sindroma.

U djece s sindroma pokazuju Jansen hiperkalcemije i povišene razine fosfata u urinu, smanjena razina paratiroidnog hormona (PG) i PG-vezanog peptida. S anomalijom potonjeg, vjerojatno, pojava sindroma Jansena. 1994. Godine AS Karaplis i koautori objavili su rezultate izvorne studije. Nakon što je gen koji kodira PG-vezani peptid u matičnim stanicama mišjih embrija uništi, miševi koji su manjkavi za taj alel umiru odmah nakon rođenja. Imali su anomalije u razvoju subhondralne kosti, kršenja rasta hrskavice i smanjenja proliferacije hondrocita. Godine 1995. E. Schipani i koautori prijavili su heterozigotnu mutaciju PG-vezanog peptidnog receptorskog gena kod pacijenta s Jansenovim sindromom. Mutacija se sastojala u zamjeni baze Gys223> Arg, što je dovelo do akumulacije cAMP; to znači da histidin aminokiselina na položaju 223 igra ključnu ulogu u prijenosu signala. Kasnije E. Schipani i koautori (1996) izvijestili su o još tri bolesnika s Jansenovim sindromom, od kojih su dvojica imali sličnu mutaciju, a treći je imao zamjenu TruA10> Pro .

Primarni generalizirani osteoartritis 

Najčešći oblik nasljedne primarnog generalizirane osteoartritis je osteoartritis (Afrika Mining partnerstvo), koji je prvi put opisan kao zasebna nosologija JH Kellgren R. Moore i 1952. Kliničkom primarni generalizirani osteoartritis karakterističan izgled Bouchard čvorova i heberden, poliartikularnog lezije. Primarna generalizirana osteoartritis karakterizira ranog početka osteoartritisa i brzo očitovanje njegova napredovanja. Radiološki primarni generalizirani osteoartritis ne razlikuje od ne-nasljednih osteoartritisa. Unatoč činjenici da se još uvijek raspravlja pitanje o etiopatogenezi primarni generalizirani osteoartritisa, studije su pokazale značajnu ulogu genetske predispozicije u nastanku i napredovanju primarni generalizirani osteoartritisa.

Dakle, JH Kellgren i sur (1963) su utvrdili Busharai heberden čvorova u 36% muških rođaka, a 49% žena rođaka, a brojke su redom 17 i 26% u općoj populaciji. Kod osoba s primarnom generaliziranom osteoartroza češće se otkriva HLA A1B8 haplotip i MZ izoforma a1-antitripsina. U klasičnom studiji blizanaca TD Spector i suradnika (1996), provodi se X-ray koljena i zglobova ruku u 130 jedan i 120 dizygotic odvojena ženki za prisutnost promjena karakterističnih osteoartritisa. Utvrđeno je da je podudarnosti radiografski dokaz osteoartritisa svih mjesta je 2 puta viša u jednojajčane blizance u usporedbi s dizygotic i genetski faktori doprinose u rasponu od 40 do 70%. Istraživanje provedeno nodularni osteoartritis GD Wright et al (1997) su pokazali rani početak bolesti, težini i visoku korelaciju između negativnih dob nastupa bolesti u dobi bolesnika i njihovih roditelja začeća.

Među kristalno pridruženim artropatima, taloženje kristala mokraćne kiseline i kristala koji sadrže kalcij u šupljini spoja ima obiteljsku predispoziciju.

Nasljedna artropatija povezana s kristalom (prema Williams, C.J. I Jimenez SA, 1999)

Bolest	Mjesto	Vrsta nasljedstva	Mutirani gen	Vrsta mutacije
Giht (HPRT) *	Xq27	Povezan s X kromosomom	HPRT1	Zamjena baze, delecija
Giht (PRPS)	Xq22-P24	Povezan s X kromosomom	PRPS1	Zamijenite bazu
Primarna artropatija pirofosfata (CCAL1)	5r15.1-r15.2	OD	?	?
Pirofosfatna artropatija povezana s ranim pojavljivanjem od 0A (CCAL2)	8q	OD	?	?

* U zagradama su simboli mjesta; AD je autosomno dominantan.

Godine 1958. D. Zintann S. Sitaj prezentirao je kliničke opise patologije, koje su nazvale "chondrocalcinosis" u 27 bolesnika. Većina pacijenata pripada pet obitelji, što ukazuje na nasljednu komponentu u etiopatogenezi bolesti. Kasnije, D. McCarty i JL Hollander (1961) izvijestili su o dva pacijenta koji su sumnjali na giht s taloženjem nestandardnih kristala u zglobnoj šupljini. Röntgensko ispitivanje otkrilo je abnormalnu kalcifikaciju hrskavice hijalina mnogih zglobova.

Radiološki pirofosfat bolesti dihidrat kristal taloženje kalcija pirofosfata artropatija ili podsjeća sporadična OA, međutim, ona često utječe na zglobovima, nisu tipične za konvencionalne oblike osteoartrozaa (npr metakarpofalangealni, navicular greda, čašica-femoralna Division koljena). Kada pirofosfat artropatija često formiraju subhondralna koštane ciste. Iako je u većini slučajeva hondrokalcinoze dogoditi prije manifestacije sekundarnog osteoartritisa, bolest kod nekih pojedinaca može početi kao idiopatska osteoartritisa, koji je u pratnji poremećaja metabolizma (hemokromatoza, hiperparatireoidizam, gipomagnezemiya i dr.).

Najvjerojatnije, strukturne promjene zglobne hrskavice ECM inducira taloženje kristala kalcij dihidrata pirofosfata. AO Bjelle (1972, 1981) nalazi u srednjem dijelu zglobne hrskavice matrice obitelji iz Švedske sa smanjenjem pirofosfata u artropatija sadržaja kolagena i fragmentacije kolagenih vlakana. Budući da ove stranice ne sadrže kristale, autori predložili da opisana matrica anomalija može pogodovati razvoju njihovog taloženja i degenerativne promjene u zglobovima. Na temelju proučavanja sporadičnih slučajeva pirofosfat artropatija K. Ishikawa i sur (1989), I. Masuda i sur (1991) su zaključili da je uzrok hondrokalcinoze je mutacija gena koji kodiraju proteine ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) pronašli su heterozigotne mutaciju COL ₂ A, (zamjena baze Argl5> Cis) članovi velike porodice s kliničkom fenotipa teškog ranog osteoartritisa s ankilozirovaniya, kasnim nastupom spondiloepifizialnoy displazije i hondrokalcinoze hijaline i vlaknasti hrskavice. Međutim, ispostavilo se da su članovi ove obitelji hondrokalcinoze nosio sekundarne prirode u odnosu na OA.

Također je sugerirao da se stvaranje kristala promovira anorganskim komponentama ECM-a. Na primjer, hondrokalcinoze gipomagnezemiya uzrokuje razvoj inhibirajući enzim pirofosfatazu, što zauzvrat smanjuje otapanje kristala. U sinovijalnoj tekućini pacijenata s artropatijom pirofosfata, pronađen je povećani sadržaj anorganskih fosfata. Ova i druga zapažanja omogućili da ukazuju na to da u bolesnika s pirofosfat artropatija javlja lokalno kršenje pirofosfat metabolizam. Opisana enzima nukleozid trifosfat-pirofosfogidrolaza koji mogu sudjelovati u stvaranju pirofosfata kristala u području njihovih depozita u videorekordera. U sporadičnim slučajevima, pirofosfat artropatija uočena je povećana sadržaj enzima, ali karakteristični oblici za takve abnormalnosti bolesti nisu zabilježene (Ryan LM i sur., 1986). Međutim, kada se fibroblasti i kultivirani lymphoblasts pacijenata s obiteljskom pirofosfata artropatija otkrivenih povišene razine anorganskog fosfata, koji je također podupire hipotezu o ulozi lokalnog metabolizma poremećaja pirofosfata u patogenezi bolesti.

U posljednjih nekoliko godina, pokušaji su za određivanje gena, „kriv” za nanošenje porodična slučajeve pirofosfat artropatija. Dakle, analiza genetskog materijala dobivenog od članova velike obitelji s pirofosfat artropatija (Maine, USA), u kojoj hondrokalcinoze razvila sekundarna teške brzo progresivni osteoartritis nedisplasticheskomu, isključila vezu s bolesti locus COL ₂. Međutim, autori ove studije otkrili povezanost između promatranog fenotipa pirofosfat artropatija i lokusa, koji se nalazi na dugom kraku kromosoma 8 (locus simbol SSAL). AG Hughes i sur (1995) su utvrdili povezanost fenotipu primarnog hondrokalcinoze u obitelji iz Velike Britanije i locus CCAL1 ,, koji je lokaliziran na kratkom kraku kromosoma 5 u 5r15 regije. Podnio CJ Williams et al (1996), CCAL1 položaj na članove obitelji s Argentina s pirofosfat artropatija više lokalizirane proksimalno u odnosu na prethodno slučaju - u 5r15.1 regiji. Sličan genotip pronađen je u članovima obitelji iz Francuske.

Prema tome, podaci opisani studije pokazuju da obiteljska oblik pirofosfata artropatija predstavlja klinički i genetski heterogena bolest uzrokovana mutacijama može služiti najmanje tri različita gena.